CZ2000120A3

CZ2000120A3 - Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahuj

Info

Publication number: CZ2000120A3
Application number: CZ2000120A
Authority: CZ
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Léčiva obsahujícíjako aktivní složku deriváty pyrazinu vzorce I, kde substituenty mají specifický význam, jejich stereoizomery,jejich soli, nové deriváty vzorce I a způsob jejich přípravy. Použití při léčbě aprevenci diabetů ajeho komplikací.

Description

Deriváty pyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce.I:

stereoizomer nebo sůl této sloučeniny s anorganickou něho organickou kyselinou, nových sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, kde buď R je atom dusíku, R_x je skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N(CH(CH₂OH)₂)₂, skupina -CO-N-(CH₂OH)₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH)₂)₂, skupina -CO.-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N-(CH₂(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH₂-N(CH(CH₂OH)₂)₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a. druhý je stejný jako Ri a R₂ je atom vodíku, nebo R je skupina CH, Ri a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N-(CH (ČH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH)₂, kde rí je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina ,-NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N- (CH₂- (CHOH)_y-CH₂OH)₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a R₂ ' a R₃ jsou atom • ·

vodíku, nebo R je skupina CH, R₃ a R₃ jsou stejné a jsou to skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N(CH(CH₂OH) ₂) 2, skupina -CO-N(CH₂OH)₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N(CH₂OH)₂, skupina ₇CH₂-N-(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂7

N-(CH₂-CH (CH₂OHj 2) 2 a R₂ a R₄ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R₂ a R§ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N-(CH(CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina CO-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR5-COR₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH(CH₂OH)₂)₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a R_x a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina, Rg je skupina -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C(CH₃) (CH₂OH)₂, skupina CH₂-CH <CH₂OH) ₂ nebo skupina -CH (CH₂OH) - (CHOH) _X-CH₂OH, kde x je rovno 1, 2,3 nebo 4, alk je alkylová skupina.

V definicích uvedených výše a níže obsahuje alkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku a je přímá nebo rozvětvená.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující asymetrické, atomy uhlíku se vyskytují ve stereizomerních formách. Tyto stereoizomerní formy tvoří součást podle předkládaného vynálezu.

Výhodná léčiva jsou taková, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I vybranou z následujících sloučenin:

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, φφφφφ · φ ’ φ φφ ·· φ φ · · φφφ · · · φ • · φ · φ. φφφ φ ς · ···· Φ Φ φ φ φ φ

ΦΦΦ Φ Φ φ ΦΦΦΦ β ΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦΦ φφ φφ

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl-Ν'-methyl-Ν'(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-Ν'(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,.Ν' ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl) pyrazin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,.5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N'-(1,3 dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N1,3 dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N, Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N- (2,3,4-.trihydroxy-1-butyl) -N' -methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,N'-b'is(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4• trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N¹-bis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-pyrazin-2,6dikarboxamid,,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,

N,N¹-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid, ····· · · · · · · · • · · · · · · ·· · · • * · . · · · » · »

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N, IJ' -bis (2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-Ν' -(2-hydroxyethyl) pyridin-2 ,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-2 , 6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl )pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N,N¹-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikárboxamid, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N¹-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dikarboxamid, .

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν¹,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-.(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, • · φ · φ φφ φ · φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3dihydroxy- 2 -propyl) pyridin- 3,5 -dikarboxamid,

Ν,Ν, Ν'., Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,

Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3 ,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N¹-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, .Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3,4 -trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-Ν'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

		• · 0 · · ·· · • 0	9« 9 • · 9 0 00 0	·· 09 9 9 9 9 0 0 0 9
«	7	0 0· 0 · 0 0 0	0 0 0 0 0 ···	9 9 0 · 09 99

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylJpyridin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyl]-Ν'-methylN'-[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dikarboxamid,

N,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, • «

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,N' -bis (2-hydroxyethyl ).pyra z i n-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyrazin-2 , 5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyrazin-2 , 6-dimethanamin,

Ν,Ν,N',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν, Ν, N' , N' - tetrakis (2 - hydroxyethyl) pyrazin-2,.6-dimethanamin, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-l-propyl)-N¹-methyl-N' - (2,3 dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν¹,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,

Ν, Ν, Ν' , N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,

N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin_T2,5-dimethanamin,

• φ • · · « φ φ φ φ φ φ · « φφφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-Ν' -(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν, N '.-bis (1,3,4-trihydroxy-2-butyl) pyrazin-2,5-dimethanamin, Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4- trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-bis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν' -methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-methylN.'- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,N',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N,N'-bis[l,l-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6dimethanamin, • •44 ·· · 44 44 • 4 4 4 · 4« 4 • · 4 4 4 4 4 4 4

444 4 4 44 44 4

4 4 4 4 4 44 4

444 44 94 444 44 44 ¹⁰

N-methyl-Ν-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl] -N'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5^rdimethanamin,

N-methyl-Ν- [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N¹-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N,N' -bis (2-hydroxyethyl) pyridin-2,6-dimethanamin,.

Ν,N' -bis (2-hydroxyethyl.) pyridin-3,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyet hyl )pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N¹-methyl-N¹-(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N¹-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν,N',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,Ν' ,N·' -tetrakis (2,3-dihydroxy-1-propyl) pyridin-3,5dimethanamin,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

9999 ·* 9 99 99

9 9*99 · 9 < ·

9 999 9999

999 9 9 99 99 9

9999 9 9 9999

..... .........

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-Ν' -(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethánamin,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)rN'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,

N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,N'-bis(2,3,4 -trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N' -bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N¹-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N- (2,3,4-trihydroxy-1-butyl) -N.' -methyl-N' - (2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4 -trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(l,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin, • φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ · · • · φ φ * • · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ · φφ φ

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' - [2- (hydroxymethyl) -3-hydroxy-1-propyl] pyridin-2., 6dimethanamin,

N-methyl-N- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

N,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)pyridin-2,5-:

dimethanamin, '

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1;1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dimethanamin,

4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4444 4444

4 44 4 4 444

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 „ _Λ 444444 4 4 4 4 ··· ·· ♦··' ··· ·· ··

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dimethanamin,

2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyražin,

2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-l-propyioxymethyl]pyrazin,

2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis(2,3,4 -trihydroxy-1-butyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[1,1, 1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethylJpyrazin,

2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(2,3-dihydroxy-l-propyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl),pyridin, • ftftft • ·

• ft · ftft • ··· · ftft · • · · ft ftft · • ft ftftft ftft · • · · · · · · • ft ftftft ftft ftft

3.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,

3.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl] pyridin,

3.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis[l,l,l-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis(1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

3.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-ί-ethyloxymethyl]pyridin,

3,5-bis(1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin, bis-Ν,Ν'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin, bis-Ν,Ν¹-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin, ;

bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyrazin, bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazin, bis (2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazin,.

bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,6-pyrazin,.

bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazin, bis (1,3,4-trihydroxy-2-butyla.mido) -2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazin, »··*··* *··* »!· *··**··* bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyrazin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)}2.5- pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2.6- pyrazin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyrazin, bis{ [N-methyl - [1., 1,1-tri (hydroxymethyl) methylamido] } 2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido)}-2,6pyrazin, , bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-l-ethylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,6pyrazin, bis[N,N¹ -(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyridin, bis[N,N'-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[N,Ν' -(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-l-propylamido))-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-2,5-pyridin, bis [N-methyl- (1,3-dihydroxy-2ⁱ-propylamido) ) -2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-3,5-pyridin, bis(2,3,4 -1rihydroxy-1-butylamido)-2,5-pyridin, • ·**· «« • · · · « • * 9 9 · · · ·

9 9 9 9

999 99 99 ·« 99

9 9 9 9

9 9 9 9 · • 9 9 9 9

999 99 99 bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl(2,3,4-trihydroxy-1-butylamido)]-3,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)] - 3,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-2,6-pyridin, bis[2-[hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2 z5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}2,6-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-propylamido]}3', 5-pyridin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]} -2,5pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-3,5pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-3,5-pyridin, bís{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyridin,

• · · · ·	• ·		•	• ·		• ·
• · ·	•	•	• ·	•	•	•	•
• ·	•	•	•		•	•	9
• ·	• ·	•	•	• f»	•	•	•
• · · · ·	• ·		• · ·	• ·		·'·	•

bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-3,5pyridin nebo nebo stereoizomery těchto sloučenin nebo soli takových sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Léčiva, která jsóu zvláště výhodná, obsahují sloučeninu vzorce I, kde ' .

buď R je atom dusíku, R_x je skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N(CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH)₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina

-CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂- (CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný jako R_x, R₂ je atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina, a R₆ je skupina -CH₂-(CHOH)_mCH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂ nebo skupina C(CH₂OH)₃, nebo R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R₆, R₂ a R₃ jsou atom vodíku, Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -CH (CH₂OH) ₂., nebo R je skupina CH, R_x a R₃ jsou stejně a jsou skupina -NR₅-CO-R_g, . R₂ a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ jě skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou to skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R_e, skupina -CH₂-NR₅R₆, R.i a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C(CH₃)(CH₂OH)₂, alk je alkylová skupina, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.

• · · · ·	• ·		•	• ·		• ·
• · ·	•	•	• ·	•	•	♦	•
• ·	•	•	•	•	•	•	•
• ··	•	•	•	• ·	•	•	•
							•
• · · · ·	··		• · ·	• ·		<·

Ještě výhodnější léčiva obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I vybranou z následujících sloučenin:

Ν, N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N'methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν¹-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2 (R,S)-3-dihydroxy-1-propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5dikarboxamid,

Ν,N'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2, 5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxýethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν¹ -bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν' -bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

2.5- bis[Ν,Ν¹ -(3-methoxy-1-propylamido)]pyridin,

2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,

N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin'2,5 - dimethanamin,

2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin nebo soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri a R₄ jsou atom vodíku a buď (a) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina CO-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku a R_e je skupina -CH₂-(CHOH)_mCH₂OH, kde m je rovno 0, nebo alternativně R₅ je alkylová skupina obsahující jeden atom uhlíku a R₆ je skupina -CH₂(CHOH)_m-CH₂OH, kde m je rovno 0, nebo (b) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku a Rg je skupina -CH₂-(CHOH)m-CH₂OH, kde m je rovno 4, nebo (c) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je alkylová skupina obsahující jeden atom uhlíku a R₆ je skupina -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, kde m je rovno 0, nebo. (d) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-OR₆, kde R₆je skupina -CH₂- (CHOH)_m-CH₂OH, kde m je rovno 0, jsou popsány, ale není u nich zmíněna žádná farmakologické aktivita (J. Rammo a kol., Liebigs Ann., 11, 1757 (1995); I.O. Kady a kol., Tetrahedron Letters, 36, 23, 4031 (1995); S. Kumar a kol.,

Tetřahedron Letters, 37, 12, 2071 (1996); ,T. Izumi a kol.,

Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3565 (1988)).

Sloučenina vzorce I, kde R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R₆₍ kde R₅ je atom vodíku, R_e je skupina CH₂-(CHOH) _m-CH₂OH a n je rovno 0, a R₂ a R₃ jsou atom vodíku, je popsaná v japonském patentu JP 63-8143.

Pro tyto známé sloučeniny není popsaná žádná farmakologické aktivita.

Ostatní sloučeniny vzorce I jsou nové a tvoří ve své přirozené formě součást podle předkládaného vynálezu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde:

buď R je atom dusíku, R_x je skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina

-CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N (CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, • · • · • « • ·

1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný jako Ri, R₂ je atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rg je skupina -CH₂-(CHOH)_mCH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina. -alk-O-alkCH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂ nebo skupina C(CH₂OH)₃, nebo R je skupina CH, Rj a R₄ jsou stejné a jsou to skupina CO-NRsRg, R₂ a R₃ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₅ je skupina -CH(CH₂OH)₂, nebo R je skupina CH, R_x a R₃ jsou stejné a j<sou to skupina NR₅-CO-R₆, R2 a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rg je skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CONR₅R₆, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-Rg, skupina -CH₂-NR₅R₆, Ri a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina . -C (CH₃) (CH₂OH) ₂, alk je alkylová skupina jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceutický přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Ještě výhodnějšími sloučeninami vzorce I jsou následující sloučeniny:

Ν,N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2,5-dikarboxamid,

Ν,N' - bis.(1,3- dihydroxy-2-propyl) pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-l-propyl]-N-methyl}pyrazin~2,5dikarboxamid, • φφφ φ · · φ · • φφφφ «φφφφφ φ φ φ φ · · φ φφ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

Ν,Ν'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν.,Ν'-bis (2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,.Ν, N'., N' -tetrakis (2 -hydroxyethyl) pyrazin- 2,5 -dimethanamin,

Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,.

Ν,Ν' - (1., 3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

2.5- bis[Ν,Ν'-(3-methoxy-l-propylamido) ]pyridin,

2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,

N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl] -Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,

2.6- bis [Ν,Ν¹ -(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido) ] pyri.din2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin, a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.

Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, R₂reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, zbytek -CO-N (CH (CH₂OHj ₂) 2, zbytek -C0-N(CH₂0H) 2, zbytek -CO-N (CH₂-CH(CH₂OH)₂) 2, zbyteR -CO-N(CH₂(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, a jeden ze substituentů R₃ a R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_iz a R₂ reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce II:

Rb^^N COOH

Rá^N^ (II) • · 4 · · 4 4 4 · · ·· • · 4 4 · · · 4 44 4

4 44 4 4444

444 4 444 44 4 • 4 4 4 4 4 4 44 4 «44 44 .4· 444 44 44 kde jeden ze substituentů R_a nebo Rb reprezentuje karboxylovou skupinu ' a druhý reprezentuje atom vodíku, nebo reaktivního derivátu této dikyseliny; na amin

HNR_cR_d (III) kde buď R_c reprezentuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a Ra reprezentuje zbytek -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek' -alkyl-O-alkyl-CH₂OH, zbytek -alkyl-O-alkyl, zbytek -CH(CH₂OH)₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C (CH₃) (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-CH(CH₂OH)₂ nebo zbytek -CH (CH₂OH) (CHOH) _X-CH₂OH, kde x je 1, 2, 3 nebo 4 a „alkyl reprezentuje alkylový . zbytek, nebo R_c a Ra jsou stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH, kde n je to 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek

-CH(CH₂OH)₂, zbytek -CH₂OH nebo zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂.

Pokud se použije dikyselina (II), postup se provádí v přítomnosti činidla používaného v peptidové chemii, jako je karbodiimid (například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo N,N'-karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2dichlorethan nebo chloroform.) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Pokud se použije diestér,' provádí se postup buď v organickém médiu, volitelně v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako jsou dusíkaté organické báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,Ó]undec-7-en nebo

1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en), v rozpouštědle uvedeném výše nebo směsi těchto rozpuštědel při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, nebo ve dvoufázovém organicko-vodném médiu v přítomnosti alkalické báze nebo báze alkalické zeminy (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, při teplotě mezi 0 a 40 °C.

• · · · • · • · · · · · · 9 » · · • · · · · · · · · • ···· *····· 9 · · · · · · ·· · «·· «9 ·· «·· ·· ··

Deriváty vzorce (II) a jejich reaktivní deriváty-jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v W.J. Schut, H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961) a H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958) nebo oxidací odpovídajících dimethylderivátú například za použití oxidu seleničitého ve směsi pyridinu a vody při teplotě mezi 60 a 100 °C. Diestery lze získat esterifikací dikyselin, s výhodou za použití nižších alifatických alkoholů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti kyseliny (s výhodou sírové kyseliny) při teplotě varu reakčního média.

Odpovídající dimethylderiváty jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména adaptací nebo aplikací postupů popsaných v The Pyrazines, G.B. Barlin, kapitola 4, strany 68-77 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor-1982-Interscience. Publishers.

Aminy vzorce (III) jsou komerčně dostupné, nebo je lze . získat adaptací nebo aplikací postupů popsaných , v Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, díl XI/1, strany 1-1037, Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1957). .

Sloučeniny vzorce (I), kde R buď reprezentuje CH zbytek, R_x a R₄ jsou-stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, skupinu -CO-N (CH(CH₂OH) 2)2, skupinu -CO-N (CH₂OH).₂, skupinu -CO-N(CH₂CH(CH₂OH)₂)₂, skupinu -CO-N (CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, Ri a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, zbytek -CO-N(CH(CH₂OH)₂) 2 , zbytek -CO-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂, zbytek -CO-N(CH₂- (CHOH)_n-CH₂OH) ₂ a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, R₂ a R₃jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR_SR₆, zbytek -CO-N'(CH (CH₂OH)₂) 2, zbytek. -CO-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂, zbytek -CO-N(CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH) ₂ a Ri a R₄ každý

99 · ··

9 9 • 9 9 » · · • · 99 reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením dikyselíny vzorce IV:

kde buď R_e a R_h jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf á R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_gjsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a R_f a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a R_e a Rh každý reprezentuje atom vodíku; nebo reaktivního derivátu této dikyseliny, na amin

HNR_cR_d (III) kde v R_c buď reprezentuje atom vodíku nebo an alkyl zbytek a Rd reprezentuje zbytek -CH₂- (CHOH) _m-CH₂OH, ve kterém m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -alkyl-O-alkyl-CH₂OH, zbytek -alkyl-O-alkyl, zbytek -CH (CH₂OH) ₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C(CH₃)(CH₂OH)₂, zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂ nebo zbytek -CH(CH₂OH) (CHOH)_XCH₂OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 a „alkyl reprezentuje alkylový zbytek; nebo R_c a R_d jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH, ve kterém n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -CH (CH₂OH)₂, zbytek -CH₂OH nebo zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂.

Tato reakce se provádí za podmínek uvedených výše pro reakce látky (II) s látkou (III).

Deriváty vzorce (IV) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat aplikací nebo adaptací postupů posaných v H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) a Mont. Chem., 35, 781 (1914) nebo oxidací odpovídajícího dimethylderivátu, který je komerčně dostupný, například pomocí manganistanu draselného při teplotách mezi 20 °C a 100 °C. Diestery se získávají esterifikaci.diky• · 9 • 9« · ·· ·· • · 9 9 9 · · · ·

0 9 0 0 9 · '0 0 ' 0 9 00 00 9

9 0 9 9 00 9 • 0 090 90 09 sélín, s výhodou za použití nižších alifatických alkoholů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku V přítomnosti kyseliny (s výhodou kyseliny sírové), za teploty varu reakčního média.

Sloučeniny vzorce (I), kde. R reprezentuje atom dusíku, R_xreprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý stejný jako R_lř a R₂reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce V:

(V) kde jeden ze substituentů Ri nebo Rj reprezentuje zbytek -CH₂C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, na derivát

R₆OH (VI) kde R₆ má stejný význam jako ve vzorci (I) a kde je hydroxylová skupina popřípadě chráněna ve formě cyklického acetalu.

Tato reakce se obecně provádí působením alkoxidu alkalického kovu (s výhodou sodíku nebo draslíku) odpovídajícího alkoholu R₆0H v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (dimethylformamid) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Alkoxid alkalického kovu lze získat působením báze (hydroxidu nebo methoxidu sodného nebo draselného) na odpovídající alkohol R₆OH.

Deriváty vzorce (V) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v The Pyrazines, G.B. Rarlin, kapitola 5, strany 114-116 v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A.' Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers, a zejména halogenací odpovídajících dimethylderivátú za použití halogenačního činidla, jako N-chlorsukcinimid v inertním roz·· ··

9 9 9

99 • ·· · • · · φ · • · ··· *· ·· ··· pouštědle jako je tetráchlormethan v přítomnosti alkylperoxidu (například -benzoylperoxídu) při teplotě mezi 40 °C a teplotou varu reakčního média.

Deriváty R₆OH (VI) jsou komerčně dostupné, nebo je lze. získat zejména aplikací nebo adaptací postupů popsaných v Houben-Weyl Methoden der Orgaňišchen Chemie, díl VI/1A, část 1, strany 1-653, 4. vydání, Edition-Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1979), díl Vl/lA, část 2, strany 771-1516, 4.. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1980) a díl VI/1B, strany 1-976, 4.

vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1984) .

Sloučeniny vzorce (I), ve kterém buď R reprezentuje zbytek CH, Ri a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆ a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R_x . a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆ a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom. vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje -CH₂-O-R_S a Ri a R₄ každý reprezentuje each atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou buď R_e a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂G1 a R_f a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a R_f a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_fa R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a R_e a R_hkaždý reprezentuje atom vodíku; na derivát R₆OH (VI), kde R₆ má stejný význam· jako ve vzorci (Ij· a kde je hydroxylová skupina volitelně chráněna ve' formě cyklického acetalu..

Tato reakce se provádí za stejných podmínek, jako jsou ty uvedené výše pro reakci sloučeniny vzorce (V) se sloučeninou, vzorce (VI).

Deriváty vzorce (IV), u kterých jsou buď R_e a R_h stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH₂C1 a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a R_g * 4 · 44 • · · · »4

4 4 4 4 4 «

44444 4

4,4 4 4 4 4 ·

444 44 44 jsou Stejné a každý reprezentuje a zbytek -CH₂C1 . a R_e a Rh každý reprezentuje atom vodíku; lze získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Pyridin and its Derivátives Supplement (Part Two) v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds vydané A. Weissbergerem a E. C. Taylorem, 1974, strany 456-475, Interscience Publishers; a zejména halogenací odpovídajících dimethylderivátů za použití halogenačního činidla jako je N-chlorsukcinimid, v inertním rozpouštědle jako je tetrachlormethan a v přítomnosti alkylperoxidu (například benzoylperoxidu), při teplotě mezi. 4 0°C a teplotou varu reakčního média.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterém R reprezentuje atom dusíku, Ri reprezentuje zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂N(CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N(CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH)₂, zbytek -CH₂-N(CH(CH₂OH)₂)₂ nebo zbytek -CH₂-N (ČH₂-CH.(CH₂OH) ₂) ₂ a jeden ze substituentů ' R₃ nebo R₄reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_x a R₂reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (V), ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rj reprezentuje zbytek -CH₂C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, na amin HNR_cR_d (III), ve kterém zbytky R_c a R_d mají stejný význam, jako je uvedeno výše.

Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan)· nebo chlorované rozpouštědlo (například tetrachlormethan, methylenchlorid,

1,2-dichlorethan nebo chloroform) při teplotě mezi 0 °C teplotou varu reakčního média, volitelně v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec+7-en nebo

1,5-diazabicyklo(4,3,0]non-5-en).

Sloučeniny vzorce (I), ve kterém buď zbytek R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂-N (CH₂OH) ₂,· zbytek -CH₂-N (CH₂- (CHOH) _y• · · · · ftft ·· ftft « · · · · »· ««fefe • ft ftft · ftftftft • ···· ft·····

- · · · ft ft · · ft ft .· · ··· ·· ·· *·· ·· ·*

CH₂OH)2, Zbytek -CH₂-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂-N(CH₂OH)₂, zbytek -CH₂-N(CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a R₂ a R₄ každý reprezentuje' atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N(CH₂-(CHOH) y-CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a Ri a R₄ každý reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (IV), ve kterém jsou buď R_e a R_h stejné a každý reprezentuje a zbytek

-CH₂C1 zbytek á Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_ea R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 zbytek a Rf a R_h každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_f a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 zbytek a R_e a R_h každý reprezentuje atom vodíku; na amin HNR_cRa (III), ve .kterém mají R_c a Ra stejný význam jako je uvedeno výše.

Tato reakce se provádí za stejných, podmínek, jaké jsou uvedeny výše u reakcí sloučeniny (V) se sloučeninou (III) .

Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, R₃reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R₆ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_lř a R₂reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce VII:

(VII) ve kterém má R₅ sejný význam jako ve vzorci (I) a jeden ze substituentů Rk nebo Ri reprezentuje atom vodíku a druhý reprezentuje zbytek NHR₅, ve kterém R₅ má stejný význam jako ve ·· ·· · *

9 9

9 9 9

99 • ···· *· ·· · ♦ · • · · · « · · · · • · · · · ··· ·· ·· vzorci (I); na kyselinu vzorce HOOC-R_e (VIII), kde R₆ má sejný význam jako ve vzorci (I) ,· nebo na reaktivní derivát této kyseliny a zejména na halogenid této kyseliny.

Tato reakce se obecně provádí v přítomnosti činidla používaného peptidové chemii, jako je karbodiimid (například N,N-dicyklohexylkarbodiimid) nebo Ν,N'-karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorované, rozpouštědlo (například methylenchlorid> 1,2-dichlorethan nebo chloroform), při teplotě mezi 0°C teplotou varu reakční směsi v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo

1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en), v rozpouštědle uvedeném výše nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě mezi .0 °C a teplotou varu reakční směsi. Pokud se použije chlorid kyseliny (VIII), postup se obecně provádí v tetrahydrofuranu při teplotě mezi 0 °C teplotou varu reakční směsi.

Deriváty vzorce (VII) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména pomocí aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v The Pyrazines, G.B. Barlin, kapitola 8, strany 205-246 v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers.

Deriváty HOOC-R₆ (VIII) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat zejména aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, díl VIII, Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1952) .

Sloučeniny vzorce (I) , kde R bud' reprezentuje zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R₆ a R₂ a R₃každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, Ri a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R_e a R2 a R₄ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek ···· • 4 · 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 · 4 · · · · 4 · 44 44 4

44 4 4444

44 44 444 44 44

-NR₅-CO-R_e a Ri a R₄ každý reprezentuje atom vodíku; lze - připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou bud' R_e a R_hstejné a každý reprezentuje a zbytek -NHR₅ a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR₅ a Rf a R_h každý reprezentuje atom vodíku;. nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek

-NHR₅ a R_e a R_h každý reprezentuje atom vodíku; na derivát HOOC-R₆ (VIII) , kde R₆ má stejný význam jako ve vzorci (I) , nebo na reaktivní derivát této kyseliny jako je chlorid.

Tato reakce se provádí za stejných podmínek jako jsou uvedené výše pro reakci sloučeniny (VII) se sloučeninou (VIII).

Deriváty vzorce (IV), kde jsou buď R_e a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR₅ a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR₅ a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a R_gjsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR₅ a R_e, a Rh každý reprezentuje atom vodíku, lze získat aplikací nebo adaptací postupů popsaných v Pyridine and its Derivátives Supplement .(Part Three) v knize The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1974, strany 41-256, Interscience Publishers.

Sloučeniny vzorce (I), kde R reprezentuje atom dusíku, R_xreprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆, kde R₆ reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako Ri, a R₂ reprezentuje atom vodíku, lze připravit působením derivátu vzorce IX:

ch₂oh

(IX) kde jeden ze substituentů.R_m nebo a druhý reprezentuje atom vodíku, ·· · · · ·· · · · » • · · · · · · · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 9 4 4 4 4

444 44 44 444 44 44

R_n reprezentuje zbytek -CH₂OH na derivát vzorce

Hal-alkyl-O-alkyl (X) kde „alkyl reprezentuje alkylový zbytek a „Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom chloru nebo bromu.

Tato reakce se obecně, provádí v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při 2 0 °C.

Deriváty vzorce (IX) jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v The Pyrazines, G.B. Barlin v knize The Chemistry of Heterocyclic Cómpounds, A. Weissberger a E.C. Taylor, 1982, Interscience Publishers.

Deriváty vzorce Hal-alkyl-O-alkyl jsou komerčně dostupné, nebo je lze získat způsoby popsanými v Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Volume V/4 Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1960). ;

Sloučeniny vzorce (I), kde R buď reprezentuje zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆, ve kterém R₆ reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₃jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-0-R₆, ve kterém R₆reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆, ve kterém R_e reprezentuje zbytek -alkyl-O-alkyl a R_x a R₄ každý reprezentuje atom vodíku; lze připravit působením derivátu vzorce (IV), kde jsou 'R_e a Rh buď stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a Rf a R_gkaždý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a Rf a R_h každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a R_e a Rh každý reprezentuje atom vodíku; na derivát vzorce

0900

0 9 9 0 9 9

9 9909 9099

0 0.0 0 0 09 9

009 9 9 00 09 0

9 9 0 0 9 00 0 ··· ·· .·· ··· ·· ··.

Hal-alkyl-O-alkyl (X) kde „alkyl reprezentuje alkylový zbytek a „Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom bromu nebo chloru.

tato reakce se provádí za stejných podmínek jaké jsou. uvedeny výše u reakce sloučeniny (IX) se sloučeninou, (X).

Deriváty vzorce, vzorce (IV), kde jsou bud' R_e a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a R_f a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a R_f a R_h každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_fa R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH zbytek a R_eá Rh každý reprezentuje atom vodíku; lze získat způsobem popsaným v článcích: Tsuda a další, Farm. Bull. 1, 142 (1953); Momenteau a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 61 (1985); Dawson a další, J. Med. Chem. 26, 1282 (1983); Mathes a další,

Chem. Ber. 86, 584 (1953); Baker a další, J. Chem. Soc., 3594 (1958); Boekelheid a 'další, J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954).

Jednotlivé stereoisomery sloučeniny vzorce (I) se získají z odpvídajících stereoisomerů jednotlivých intermediátu.

Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že za účelem provedeni způsobu podle předkládaného vynálezu popsaného výše, může být nezbytné použít u hydroxylových skupin chránící funkce za účelem zabránění vedlejších reakcí.. Takové skupiny jsou ty, které lze odstranit bez změny zbytku molekuly. Příklady chránících skupin hydroxylové funkce jsou trialkylsilylová (například triethylsilylová) a benzylová skupina. Další chránící skupiny, které lze použít v. těchto postupech jsou popsány v W. Greene a další, Protective. Groups in Organic Synthesis,

2. vydání, 1991, John Wiley & Sons a P.J. Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag (1994).

Reakční směsi získané v jednotlivých výše popsaných postupech se. zpracovávají standardními fyzikálními metodami (například '9 9*99 99 9 99 99

9* 9 9999 9 999 • 9 9 9 9 9999 • 999 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 odpaření, extrakce, destilace, chromatografie nebo krystalizace) nebo chemickými metodami -(například tvorba solí) .

Sloučeniny vzorce (I) lze popřípadě reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami převést na adiční soli, a to působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli rovněž tvoří součást vynálezu.

Jako příklad farmaceuticky využitelných solí lze zmínit adiční soli anorganických nebo organických kyselin jako je octan, propionát, sukcinát, benzon, fumáran, malean, šřavelan, methansulfonát, isothionát, theofylinacetát, salicylát, methylenbis-P-oxynaftoát, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan.

Vynález ilustrují následující příklady

Příklady provedení vynálezu .

Příklad 1

Roztok 392 mg 2, .5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 485 mg tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 3 cm³ ethanolu se 90 min zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na 20 °C a během 2 minut se přidá 10 cm³ ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Pak se odfiltruje vzniklá bílá sraženina a pečlivě se promyje dvakrát 10 cm³ vroucího ethanolu a dvakrát 10 cm³ diethyletheru. Tím se získá 650 mg Ν,Ν'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]-pyrazin-2,5-dikarboxamidu. jako bílé pevné látky s teplotou tání nad 260 °C.

³H NMR spektrum (250 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 3,7 6 (d,

J=5,5 Hz, 12H: 6xOCH₂) ; 4,90 (t, J=5,5 Hz, 6H: 6xOH) ;

8,25 (s, 2H =CH na 3 a =CH na 6); 9,26 (s, 2H: 2xCONH)

4944 ·· 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

444 44 4·

44 44

4 4 9 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 44

2,5-Dimethoxykarbonylpyrazin lze získat podle W.J. Schut,

H.I.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Čhim. Netherlands, 80, 391 (1961).,

Příklad 2

Roztok 392 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a· 780 mg N-methylglukaminu v 5 cm³ ethanolu se 3 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se za horka filtruje. Bílá pevná látka se dvakrát promyje 10 cm³ vroucího ethanolu. Tím se získá 1000 mg N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy1-hexyl]-N'-methyl-N'-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxy1- hexyl]-pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 152 °C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, při teplotě 130 °C, δ v ppm): 3,14 (s, 6H: 2xNCH₃) ; od 3,45 do 4,28 (mt, 16H:

8xCHO-2xCH₂O a 2xCH₂N) ; 8,78 (s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6)

Příklad 3

Roztok 392 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 364 mg 2-amino-1,3-propandiolu v. 5 cm³ ethanolu se 3 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se za horka zfiltruje a bílá pevná látka se třikrát promyje 10 cm³vroucího ethanolu. Tím se získá 530 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy2- propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 218 °C.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): od 3,45 do 3,65 (mt, 8H: 4xCH₂O) ; 4,02 (mt, 2H: 2xNCH); 4,85 (t, J=5,5 Hz, 4H:

4xOH) ; 8,48 (d, J=9 Hz, 2H: 2xC0NH) ; 9,25 '(s, 2H:=CH ,na 3 a =CH na 6) » ···· ·* ♦ · · · φ · « « · • · · · · φφφ · · φφφ φφ ·· · · · « Φ «· ·> ' · · · • 9 9 9 9 • · · 9 9 ·

9 9 9 · «ΦΦ ·· «*

Příklad 4

Roztok 490 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,40 cm³ 3-amino-1,2-propandiolu se 3 hodiny zahřívá v 5 cm³ ethanolu na teplotu blízkou teplotě varu.'Pak se směs za horka zfiltruje a bílá pevná látka se’třikrát promyje 15 cm³ vroucího ethanolu. Tím se získá 416 mg N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 234 °C.

³H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): od 3,20 do

3,60 (mt,	8H: 2xOCH₂ a 2xNCH₂) ; 3,68	(mt,	2H:	2xOCH); 4,67
(t, J=5,5	Hz, 2H: OH na 2γ a OH na	5γ) ;	4,95	(d, J=5 Hz,
2H: OH na	2β a OH na 5β); 8,79 (t,	J=5,5	Hz,	2H: 2xCONH);

9,23 (s,. 2H:=CH na 3 a =CH na 6)

Příklad 5

Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonýlpyrazinu a 0,48 cm³ diethanolaminu se zahřívá 3.hodiny v 3 cm³ na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a promyje 2 cm³ ethanolu. Tím se získá 600 mg Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu s teplotou tání 143 °C.

(250 MHz, (CD₃)₂SO-d_e, při teplotě 130 °C, δ v ppm): od
do	3,80 (mt, 16H: 4xNCH₂CH₂0) ; 4,32	(mt, 4H: 4xOH) ;
(s,	2H:=CH na 3 a -CH na 6)

Příklad 6

Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525· mg 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu v 3 cm³ ethanolu se 90 min·zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak za horka zfiltruje a bílá pevná látka se promyje 5 cm³ vroucího fe • ·· · • · · · · ··♦··· • - · · · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·« ·· ethanolu. Tím se získá 200 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamidu s teplotou tání 208 °C.

¹H NMR (400 MHZ, CDC1₃, δ v ppm): 1,34 (s, 6H: 2xCH₃) ; 3,55 a 3,66 (2 dd, J=ll a 5,5 Hz, 8H: 4xOCH₂); 5,01 (t, J=5,5 Hz, 4H: 4xOH); 8,22 (s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6); 9,20 (s, 2H:

2xC0NH)

Příklad Ί

Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525 mg 3-methylamino-1,2-propandiol se 2 hodiny zahřívá ve 3 cm³ ethanolu na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Zbytek se převede do 5 čm³ ethanolu, zahřeje se k.varu a za horka se zfiltruje. Po ochlazení filtrátu vznikne pevná bila látka, která se odfiltruje a dvakrát promyje 10 cm³ethanolu. Tím se získá 230 mg bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-1propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako bílé pevné látky s teplotou tání 158 °C.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, při teplotě 120,° 3,12 (s, . 6H: 2xCONCH₃); od 3,30 do. 3,65 multiplet,' 8H: NCH₂ na 2a-NCH₂ na 5a -OCH₂ na 5γ) , 3,82 (nerozlišený multiplet, 2H: CH 2β a a 4,29 (2x nerozlišený multiplet, 2H každý:

(s, 2H:=CH na 3 a =CH na 6)

C, δ v ppm): (nerozlišený .2γ a OCH₂ na CH 5β); 3,98 4xOH) ; 8,77 '

Příklad 8

Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,430 cm³ 2-methoxyethyl aminu v 3 cm³ ethanolu se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se ochladí na 20 °C a odfiltruje se pevná bílá látka, která se pak dvakrát promyje 5 cm³ ethanolu. Tím se získá 150 mg N,N'-bis-(2-methoxyethyl)37

pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako pevné bílé látky s teplotou

tání 165 °C. *
³H NMR (300	MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm):	3,2 9 (S, 6H : 2xOCH₃ ) ;
3,51 (mt,	8H: 2xNCH₂CH₂O) ; 8-99 (mt,	2H: 2xC0NH) ; 9,22 (s,
2H:=CH na	3 a =CH na 6)

Příklad 9

Roztok 500 mg 2,5-dimethoxykarbonylpyrazinu a 0,720 cm³2-(2-aminoethoxy)ethanolu v 3 cm³ ethanolu se zahřívá 4 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se pak odfiltruje a dvakrát promyje 5 cm³ ethanolu. Tím se získá 150 mg'N,N'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)-pyrazin-2,5-dikarboxamidu jako bílé pevné látky s teplotou táni 125 °C.

’Ή NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): od 3,35 až 3,65 (mt, 16H: 2xNCH₂CH₂OCH₂CH₂O) ; 4,62 (t, J=5,5 Hz, 2H: 2xOH) ; 9,00 (t, J=6 Hz, 2H: 2xNHC0); 9,20 (s, 2Ή: =CH na 3 a =CH na 6)

Příklad 10

Roztok 500 mg 2,6-dimethoxykarbonylpyrazinu a 525 mg 2-amino2-methyl-1,3-propandiolu v 5 cm³ ethanolu se zahřívá 3 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak.ochladí na teplotu 20 °C a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje a dvakrát promyje 5 cm³ ethanolu. Tím se získá 260 mg N,N-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarbox-

amidu ve	formě bílé	pevné látky	s teplotou tání 169	°C.
³H NMŘ	(400 MHz,	(CD₃)₂SO-d₆,	δ v ppm)	.: 1,34 (s,	6H: 2xCH₃) ;
3,61	a 3,69 (2	dd, J=ll a	5,5 Hz,	8H: 4xCH₂O)	; 4,88	(t,
J=5,5	Hz, 4H:	4xOH); 8,16	(s, 2H:	2xCONH); 9,	35 (s,	2H:

=CH na 3 a =CH na 5) • ·« · • · · · · · · · · · « · • · ··· · · · » • · · · · * ·· ·· · ··· ♦· · ····

3g ·♦· ·* ·· ♦·· *· ··'

2,6-Dimethoxykarbonylpyrazin lze získat podle . Η. I'.X. Mager a W. Berends, Rec. Trav. Chim. Netherlands, 77, 827 (1958).

Příklad 11

Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny (3,61 g) se přidá do roztoku 3,50 g,2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu ve 100 cm³toluenu, a pak se po kapkách přidá během 10 minut 7 cm³triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (12 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt (frakce 1 až 20) se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (4,6 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/ methanol (9:1 objemově) a jímají se frakce o objemu 10 0 cm^J. Frakce obsahující produkt se zahustí ,za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1,4 g N,N'-bis(l,3dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,5-karboxamidu ve formě světle žlutého oleje (Rf=0,15; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: směs 9:1 (objemově) dichlormethan/methanol) .

³Η NMR (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm) : 1,30 a 1,34 (2s, 3H každý:

2xCH₃) ; od 3,45 do 3,70 (mt, 8H: 4xCH₂O); 4,75 a 5,00 (2t,

J=5,5 Hz, 2H každý: 4xOH); 7,73 (s, 1H: CONH) ; 8,10 (d,

J=8 Hz, 1H:.=CH na 3); 8,35 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: =CH na

4); 8,38 (s, 1H: CONH); 8,95 (d, J=2 Hz, 1H: =CH na 6)

Příklad 12

Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny .(3,61 g) se přidá k roztoku 3,07 g 2-amino-1,3-propandiolu v 100 cm³ toluenu, a • · · · pak se po kapkách během 10 minut přidá 7 cm³ triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (11,6 g) zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, s mobilní fází chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních ,50 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) pro zbývající frakce. Frakce obsahující produkt (frakce 50 až 70) se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 5,3 g Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy2-propyl)pyrídin-2,5-díkarboxamídu jako krémově žluté pevné látky (Rf=0,56; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: chloroform/methanol/20% vodný amoniak; 12:6:1 objemově .

³H NMR (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 3,55 (mt, 8H: 4xCH₂O) ; 4,00 (mt, 2H: 2xNCH); od 4,45 do 5,05 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 8,13 (d, J=8 Hz, 1H: =CH na 3); od 8,35 do 8,50 (mt, 3H: 2xC0NH a =CH na 4); 9,05 (široký s, 1H: = CH na 6)

Dichlorid pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny lze získat podlé

H. Meyer a F. Staffen, Mont. Chem., 34, 517· (1913).

Příklad 13

Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny (2 g.) se během minut přidá k roztoku 2-amino-l,3-propandiolu (2 g) ve 100 cm³ toluenu, a pak se po kapkách přidá během 10 minut

4,6 cm³ triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu biízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se rozpustí ve 100 cm³ ethanolu, a nerozpustná látka se odfiltruje. Pevná látka (1,2 g) se rozpustí ve 250 cm³ destilované vody a roztok se lyofilizuje • · · · · ·· · · · · · • · · ft fe ftft · · · ft ft ft ft · · ···· • ftft ft ft ······ • fefe ·· · feftftft „ ~ ··«·· ftftftftft «ft ft* (-36 °C až +25 °C během 16 h při 2,7 kPa). Tím se získá 750 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-pyridin-2,6-díkarboxamidu ve formě krémově zbarvené pevné látky (Rf=0,76; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent: chloroform/methanol/20% vodný amoniak; 12:6:1 objemově).

^XH NMR	(400 MHz,	(CD₃)₂SO-d₆,	δ v ppm) : 3,63 (mt,	8H:	4xCH₂0) ;
4,00	(mt, 2H:	2xNCH) ;	4,83 (mt, 4H: 4xOH);	od	8,10 do
8,30	(mt, 3H:	aromatické	H pyridinu); .8,63 (d,	J=8	Hz, 2H:

2xCONH)

Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny se získá podle H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903).

Příklad 14

Dichlorid pyridin-2,6-dikarboxylové kyseliny (2 g) se během 5 minut přidá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu ve 100 cm³ toluenu a pak se po kapkách během 10 minut přidá

4,6 cm³ triethylaminu. Reakční směs se. 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 20 cm³ ethanolu a vzniklá pevná bílá látka se odfiltruje a zbytek se chromatograficky čisti ne sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol (9:1 objemově). Frakce obsahující produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 10 cm³ směsi dichlormethan/methanol (19:1 objemově). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a suší se do konstantní hmotnosti. Tím se získá 90 mg Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 184\ °C.

³H NMR	(400	MHz,	(CD₃)	₂SO-d₆, δ	v	ppm): 1,34	(s,	6H:	2xCH₃) ;
3,60	(dd,	J=ll	a 6	Hz, '4H:	4H	4xCH₂O) ; 3,	68	(dd,	J.= 10 a
6 Hz,	4H:	druhé	4xH	4xCH₂O) ;	4,	92 (t, J=6	Hz,	4H:	4 OH) ;

·· · 0 0 00 0 00 0

9 099 09 0 0 • 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0

000009 9 099

009 <9 99 090 99 0·

8,20 (s, 3H: aromatické H pyridinu); 8,24 (s, 2H:

2xC0NH)]. .-···

Příklad 15

Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxy.lové kyseliny (2 g) se během

5. minut k roztoku 2 g 2-amino-1,3-propandiolu ve 100 cm³toluenu a pak se po kapkách během 10 minut přidá 4,6 cm³triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/ methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). a pak methanol. Frakce obsahující produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek (1,48 g) se převrství 10 cm³ethanolu a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 5 cm³ethanolu a vysuší za· sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Tím se získá 240 . mg N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin3,5-dikarboxamidu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 196 °C.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v, ppm) : 3,55 (mt, 8H: 4xCH₂O) ;

• 4,01 (mt, 2H: 2xNCH) ; 4,70 (t, J=5,5 Hz, 4H: 4xOH) ; 8,36 (d, J=Hz, 2H: 2xCONH); 8,63 (t, J=2 Hz, 1H:=CH na 4); 9,11 (d, J=2 Hz, 2H:=CH na 2a =CH na 6)

Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny lze získat podle H. Meyer a H. Tropsch, Mont. Chem., 35, 781 (1914).

Příklad 16

Dičhlorid pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (2 g) se během 5 minut přidá k roztoku 2,3 g 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu v 100 cm³ toluenů a pak se po kapkách přidá během 10 minut

6,2 cm³ triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na φ «φφφ ·· · ·· ·· φ φ φφφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ» φφ · φ · φφφ φ· · φφφφ ^2 Φ®®·® >> φφφ ·· teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20'°C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,0.45 mm), 3 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt -se spojí a pa-k se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá Ν,Ν'-bis[1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl]pyridin-3,5-dikarboxamid:.

Příklad 17

Benzoylperoxid (110 mg) a 4,43 g N-chlor-sukcinimidu se přidá k roztoku 1,80 g 2,5-dimethylpyrazin v 50 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak. se ochladí na 20 °C a zfiltruje se. K získanému roztoku se přidá roztok 3,42 g 2-amino-l,3-propanolu v 60 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (7,0 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 3,5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/,20% vodný ..amoniak (24:6:1 objemově), za jímání lOOcm³ frakcí. Frakce obsahující .produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný oranžový olej (1,0 g) se převede do 15 cm³ vroucího ethanolu a přidá se 500 mg aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se ponechá stát 2 hodiny při 20 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, dvakrát promyje 2 cm³ ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku (2,7 kP.a) při 40 °C., Tím se získá 260 mg Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 132 °C.

• 49 · • · · . ♦ * · ·

9 496494444

4 4 9 4 4 4 4 9 • · 4 4 · 4 9 4 4 6 4

4 9 ' 9 9 9 4 4 4 4 ^•3 ··« »· 9 4 69 9 4 4 4 4 ^ςΗ NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 2,56 (mt, 2H: 2xNCH) ; Od 3,20 do 3,50 (mt, 8H: 4xOCH₂) ; 3,90 (s, 4H: 2xArCH₂N) ;

4,48 (t, J=5 Hz, 4H: 4xO'H) ; 8,62 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 6)

Příklad 18 'Benzoylperoxid (220 mg) a 8,86 g N-chlor-sukcinimidu se .přidá k roztoku 3,60 g 2,5-dimethylpyrazin ve 100 cm³ tetrachlořmethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se ochladí na 20 °C a zfiltruje se, K získanému roztoku se přidá roztok 24,11 cm³ diethanolaminu ve 130 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek se chromatograficky čisti na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm),

3,5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově), za jímání 200cm³ frakcí. Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný hnědý olej (1,0 g) se převede do 30 cm³ ethanolu a 5 cm³ 2N roztoku chlorovodíku v etheru a pak 5 cm³ diethyletheru. Směs se ponechá 1 hodinu při 5 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a dvakrát promyje 10 cm³ diethyletheru. Potom se překrystaluje z 30 cm³ ethanolu. Tím se získá 400 mg N,N,N',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin2,5-dimethanaminu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 185 °C. .

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ za přidání několika kapek

CD₃COOD-d₄, δ v ppm) : 3,.39 a 3,85 (široký t a t, J=5 Hz, 8H každý: 4xNCH₂CH₂O) ; 4,74 (s, 4H: 2xArCH₂N) ; 8,97 (s, 2H: =CH na ,3 a =CH na 6) . V případě (CD₃)₂SO-d₆ jsme pozorovali

'. rovněž: od 5,20 do 5,60 (široký nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; od 10,30 do 10,50 (nerozlišený multiplet, 2H: 2xNH₄ ⁺ď) • 99 9 · 99 99

I · · 9 9 9 9 1 » 9 · 9 9 9 « ► 9 99999 « » 9 9 9 9 9 «

9 999 99 99

Příklad 19 °C. Olejovitý zbytek sloupci silikagelu

Benzoylperoxid (50 mg) a 6,81 g N-chlor-sukcinimidu se přidá k roztoku 2,76 g 2,6-dimethylpyrazin v 60 . cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu. Směs se pak ochladí na teplotu 20 °C a pak se zfiltruje. Potom se k získanému roztoku přidá 100 cm³ tetrachlormethanu a pak se přidá roztok 9,30 g 2-amino-1,3-propanolu v 5 0 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 (13 g) se chromatograficky Čistí na (0,02-0,045 mm), 5 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních 60 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) pro následující frakce. Jímají se frakce o o bjemu 100 cm³. Frakce obsahující produkt (frakce 61 až 75) se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný oranžový olej (4,7 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm) , 4 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově) za jímání lOOcm³ frakcí. Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého.tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se převrství 10 cm³ acetonu, a diethyletheru. Zbylá pevná látka se rozpustí v 10 cm³ ethanolu. Pak se k získanémů roztoku po kapkách přidá 3 0 cm³ isopropyletheru a směs se pak ponechá 48 hodin při 20 °C. Vzniklá oranžová látka se odfiltruje, třikrát se promyje 5 cm³ směsí methanol/isopropylether (1:9 objemově) a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 260 mg N,N^x-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanaminu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 87 °C.

^XH NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 2,58 (mt, 2H: 2xNCH); Od 3,3 0 do 3 ,50 (mt, SH: 4xCH₂O) ; 3,92 (s, 4H: 2xArCH₂N) ;

9 9 9

9 9 * » · · · 9

9 9 · ·· ·« « ·♦ · • · · « • · 9·

9 9 9 9

999 99 99

999

4,48 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 8,58 (s, 2H: =CH na 3 a =CH na 5)

Příklad 20

Roztok 1,78 g 2,6-dichlormethylpyridinu, 2,34 g 2-amino-2-methyl -1, 3 -propandiolu a 2,8 cm^{1 * 3} triethylaminu v 50 cm³ ethanolu se 48 hodin zahřívá na teplotu blízkou teplotě varu, Reakční směs se pak ochladí na 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek (6 g) se chromatograficky čistí, na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze chl.oroform/methanol/2 0% vodný amoniak (12:6:1 objemově) . Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný bezbarvý olej (0,7 g) se převrství 10 cm³acetonu a diethyletheru.' Zbylá pevná látka se rozpustí v 50 cm³ ethanolu a k získanému roztoku se po kapkách přidá 30 cm³isopropyletheru a směs se ponechá 48 hodin při 20 °C. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, pětkrát se promyje 5 cm³diethyletheru a pak se suší za ‘sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 440 mg Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl -2 -propyl ) pyridin-2 , 6 -dimethanamin ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 97 °C.

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,94 (s, 6H: 2xCH₃) ; od

3,2.0 do 3,40 (s, BH: 4xCH₂O) ; 3,76 (s, 4H: 2xArCH₂N) ; 4,49 (nerozlišený multiplet, 4H: 4xOH) ; 7,28 (d, J=8 Hz, 2H:

=CH na 3 a =CH na 5); 7,67 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)

Příklad 21

Roztok 550 mg ,2,6-bis(2',2'-dimethyl-l,3^<-dioxolan-4'-ylmethyloxymethyl)pyridinu v 9 cm³ IN kyseliny chlorovodíkové se hodiny míchá při 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Olejovitý zbytek se převede do 3x3 0 cm³ ethanolu a 50 cm³ diethyletheru a zahustí se za • · ·· · • · · · * · · · t · e • « » · · · « * * • ····««···· • · · »♦····· . _ ··· ·· ♦· ··· ·· ·· 46 sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 480 mg 2,6-bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)-pyridinium hydrochlorid ve formě bezbarvého oleje.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 3,39 (d, J=6 Hz, 4H: OCH₂ 2γ a OCH₂ 6γ) ; od 3,45 do 3,75 (2 mt, 2H a 4H: CH-2Ó CH-δδ CH₂O 2ε a CH₂O 6ε); 4,83 (s, 4H: 2xArCH₂O) ; 7,80 (d, J=8 Hz.., 2H: =CH na 3 a =CH na 5) ; 8,35 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)

2.6- Bis(2',2' -dimethyl-1' , 3 ' -dioxolan-4' -ylmethyloxymeťhyl) pyridin lze získat následujícím způsobem: 4,95 g hydroxidu draselného se přidá k roztoku 3,30 g (S)-(+)-2,2-dimethylI, 3-dioxolan-4-methanolu v 125 cm³ o-xylenu a reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny na 130 °C. Reakční směs se ochladí na °C a pak· se přidá 2,20 g 2,6-bis (chlormethyl) pyridinu. Reakční směs se pak zahřívá 3 hodiny na 130 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C. Olejovitý zbytek (6 g) se převede do 150 cm³ destilované vody a tento roztok se extrahuje celkem 180 cm³ diethyletheru. Spojené organické fáze se promyji celkem 180 cm³ destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C. Olejovitý zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze dichlormethan/ethylacetát (4:1 objemově) . Frakce obsahující produkt se spojí a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1 g

2.6- bis-(2',2'-dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-ylmethyloxymethyl)pyridinu.

(S) -( + )-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol lze připravit podle Baer, J. Biol. Chem. 128, 463 (1939).

2.6- Bis(chlormethyl)pyridin lze připravit podle W. Baker,

J. Chem. Soc., 3594 (1958).

φφφφ ·· * · . φ φ φ • φφφ • φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ ·· φφ φφ φφφ φ φ «φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ • ΦΦ φφ φφ

Příklad 22

Roztok 1,78 g 2,6-dichlormethylpyridinu, 2,34 g 2-amino-l,3propandiolu a 2,8 cm³ triethylaminu v 50 . cm³ toluenue se 9 hodin' zahřívá na, teplotu blízkou teplotě varu. Reakční směs se pak ochladí na 20 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Olejovitý zbytek (4 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,02-0,045 mm), 4 cm v průměru, mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (12:6:1 objemově). Frakce obsahující produkt se zahusti zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný žlutý olej (0,5 g) se rozpustí v 15 cm³ destilované vody a roztok se zfiltruje. Filtrát se lyofilizuje (-36 ' °C až +25 °C, 16 hodin, 2,7 kPa) . Tím se získá 120 mg N, N' - (1,3-dihydroxy2-propyl) pyridin-2,6-d.imethanaminu ve formě pryskyřice.

NMR (400 MHZ, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 2,,62 (mt, 2H: 2xNCH) ; 3,38 a 3,45. (2dd, J=ll a 6 Hz, 8H: 4xCH₂O) ; 3,89 (mezní AB, 4H: 2xArCH₂N) ; od 4,30 do 4,70 (široký nerozlišený multiplet: 4xOH) ; 7,31 (d, J=8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na

5),- 7,71 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)

Příklad 23

Roztok 4,15 g hydrochloridu 2,5-diaminopyridinu a 12,82 cm³triethylaminu v 100 cm³ tetrahydrófuranu se 30 minut míchá při 20 °C. Pak se během 20 minut přidá roztok 5,59 g 3-methoxypropanoylchloridu v 30 cm³ tetrahydrófuranu a reakční směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Viskózní zbytek se převede do 100 cm³acetonu, vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje celkem 300 cm³ acetonu. Filtráty ‘ se spojí, a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C za získání hnědého oleje (1,8 g) , který se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze dichlormethan/methanol (19:1 objemově) pro prvních 50 frakcí a dichlormethan/methanol (9:1 • ·· · ft • .

ftft ftft ► ftft · » ftft ·

Frakce objemově) pro další frakce,, za jímání 60cm³ frakci obsahující požadovaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Žlutý olej se rozpustí v 25 cm³ ethanolu, přidá se 100 cm³ i sopropyl etheru a směs se 24 hodin míchá při 20 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a pak promyje celkem 30 cm³ isopropyletheru, a pak vysuší do konstantní hmotnosti za získání 0,35 g 2,5-bis-N,N'-(3-methoxy-1-propylamido)pyridinu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 124 °C.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 2,57 a 2,62 (2 t,

J=6 Hz, 2H každý: COCH₂) ; 3,24 a 3,26 (2 s, 3H každý: OCH₃) ; 3,62 (mt, 4H: 2xOCH₂); 7,94 (dd, J=9 a 2,5 .Hz, 1H: H₄ pyridin); 8,03 (d, J=9 Hz,. 1H: H₃ pyridin); 8,56 (d, J=2,5 Hz, 1H: H₆ pyridin); 10,09 a 10,41 (2 s, 1H každý: CONH) , '

Příklad 24

Uhličitan draselný (6,91 g) a 8,75 g tetrabutylammonium hydrogensulfátu se postupně přidají k roztoku 7,1 g 2,6-pyridindimethanolu v 100 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí 20 °C v lázni vody a ledu, a pak se přidá 6,60 g hydroxidu draselného za udržování reakční teploty na 3 0 °C. Směs se při této teplotě míchá 15 minut a pak. se během dalších 15 minut přidá roztok 4,73 cm³ 2-bromethylmethyletheru v 10 cm³tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 12 hodin při 20 °C a pak se během 15 minut přidá roztok 4,73 cm³ 2-bromethylmethyletheru v 10 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C. Tím se získá bílá suspenze, která se zfiltruje. Pevná látka se promyje celkem 750 cm³ tetrahydrofuranu. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej (18 g) se chromatograf icky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/methanol (9:1 objemově), za jímání 50cm³ frakcí.

φφφφ ·· φ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φφ

Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Získaný olej (1,6 g) se rozpustí v 12 cm³ destilované vody a roztok se zfiltruje. Po lyofilizaci ze získá 1,52 g 2,6-bi.s (2-methoxyethyloxymethyl) pyridinu ve formě tehutého žlutého oleje.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 3,29 (s, 6H: 2xOCH₃) ; 3,53 a 3,66 (2 mt, 4 H každý: OCH₂CH₂O) ; 4,57 (s, 4H: 2xArCH₂0) ; 7,35 (d, J=8 Hz, 2H: =CH na 3 a =CH na 5); 7,83 (t, J=8 Hz, 1H: =CH na 4)

Příklad 25

Benzoylperoxid (0,33 g) a 13,30 g N-chlorsukcinimidu se přidá k roztoku 5,40 g 2,5-dimethylpyrazinu ve 150 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 24 hodin zahřívá na na teplotu blízkou teplotě varu a pak se ochladí na 20 °C a zfiltruje se. Pak se k získanému roztoku přidá roztok .7,32 g N-methylglukaminu v 60 cm³ tetrachlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny na teplotu blízkou teplotě varu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 4 0 °C. Zbylý ólej (10 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově) pro prvních 13 frakcí a chloroform/methanol/20% vodný amoniak

(12:6:2	objemově) pro další	frakce,	za	jímání lOOcm³ frakcí.
Frakce	obsahující očekávaný	produkt	se	spoj í a	zahustí za
sníženého tlaku (2,7 kPa)	při 5 0	°C.	Získaný	žlutý olej

(1,3 g) se opět chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodný amoniak (24:6:1 objemově), za jímání lOOcm³ frakcí. Frakce obsahující očekávaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 50 °C. Získaný žlutý olej (0,6 g) se překrystaluje ze směsi methanol/methylethylketon/aceton. Pevná látka se odfiltruje a pak vysuší do konstantní hmotnosti za získání 0,10. g N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-he···· ·· · ·· ·« • · · · * ·.· 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4444 444494

4 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· ·· ♦ · ··· ·· ·· xyl]-N'-methyl-Ν'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl ] pyrazin-2 , 5-dimethanaminu ve formě béžové pevné látky.

³H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ za přidání několika kapek CD₃COOD-d₄, δ v ppm) : 2,42 (široký s, 6H: NCH₃) ; 2,72 a

2,83 (2 dd, J=13 a 8 Hz a J=13 a 4 Hz, 2H každý: NCH₂) ;

*	3,40	a 3,59	(2 dd, J=ll	a 5,5 Hz a	J=ll	a 2,5.	Hz, 2H
	každý	: OCH₂) ;	od 3,40 do 3,	55 (mt, 4H:	CH na	ζ a CH	na η) ;
	3,67	(d, J=2,	5 Hz, 2H: CH	na ε) ; 3,88	(mt,	2H: CH	na d) ;

3,99 (AB, 4H: ArCH₂N) ; 8,71 (s, 2H: =CH)

Příklad 26

Chlorid 2,2-bis(acetoxymethyl)propanové. kyseliny (5 g) se přidá k roztoku 1,1 g 2,6-diaminopyridinu ve 20 cm³ toluenu. Reakční směs se 72 hodin míchá při 2 0 °C. Získaná žlutá suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej (3,46 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze chloroform/methanol/20% vodná amoniak (12:6:1 objemově), jímají se 10cm³ frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C.

Oranžový olej se převede do 10 cm³ destilované vody a roztok se zfiltruje. Lyofílizací se získá 0,230 g 2,6-bis-N., N'(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-ylamido)pyridin-2,6-bis-N,N'(1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-ylamido)pyridinu ve formě žlutého oleje.

³H NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,04 (s, 6H: 2xCH₃) ;

3,59 (s, 8H: 4xCH₂O) ; 5,00 až 5,45 (nerozlišený multiplet,

4H: 4xOH) ; 7,78 (mt,, 3H: aromatické H pyridinu); 9,89 (s,

2H: 2XC0NH) • φ

Φ φφφφ φφ φ φ φ φ φ

Φ Φ 9 9

Φ Φ Φ Φ ,Φ

ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

Φ Φ ΦφΦ φ

Φ ΦΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ

ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ

Chlorid 2,2-bis (acetoxyrtiethyl)propionové kyseliny lze připravit podle postupu popsaného v I. Henrik, J. Amer. Chem. Soc. 118, 6388-95 (1996). ·

Sloučeniny vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti. Jsou to hypoglykemická činidla.

Hypoglykemická aktivita sloučenin· obecného vzorce I se určila pomocí hypoglykemické odezvy při orálním podávání glukózy normoglykemických myší'podle následujícího postupu:

Albíni švýcarských myší o hmotnosti 22 až 26 g se nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci této doby se měřila glykemie a okamžitě potom se orálně podávala dávka 2 g/kg glukózy. O 30 minut později se znovu , změřila glykemie. Vybraly se myši, jejichž hyperglykemická odezva byla vyšší než .170 mg/dl a použily se pro. určení hypoglykemické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Takto vybrané myši se rozdělily do skupin přibližné po 10 zvířatech. Některé skupiny dostaly roztok 3 až 50 mg/kg testované sloučeniny ve vehikulu, jako je voda nebo směs methylcelulóza/tween a voda, nebo samotné vehikulum denně pomocí gastrické intubace. Léčení trvalo 4 dny. Ve čtvrtém dni po ukončení léčení dostala zvířata dávku glukózy (2 g/kg) a po 20 až 40 minutách se změřila glykemie. Vypočetla se procentuální inhibice hyperglykemické odezvy na podávání glukózy vzhledem k odezvě změřené u zvířat léčených vehikulem.

Při tomto testu vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu procentuální inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného, vynálezu mají nízkou toxicitu. Při orálním podávání myším je jejich LD₅₀vyšší než 2000 mg/kg.

4

4 4 «4

4 4

4 «

4 4 • 44 4

Při léčení .lidí jsou tyto látky vhodné pro prevenci a léčení diabetů, zejména diabetů typu II (NID diabetes), di-abetu při obezitě, diabetů ve věku okolo 50 let, metapletorického diabetů, diabetů postihujícího starší lidi a lehkého diabetů. Mohou se použít jako doplněk při léčbě insulinem při diabetů závislém na insulinu, kdy umožňují postupné snížení dávek insulinu, při nestabilním diabetů, diabetů odolnému proti insulinu, a jako doplněk hypoglykemických sulfamidů, pokud tyto látky neposkytují dostatečné snížení glykemie. Tyto látky se mohou také použít při komplikacích diabetů, jako je hyperlipemias, poruchy metabolismu tuků, dyslipemias a obezita. Jsou také vhodné při prevenci a léčení lézí při átheroskleróze a jejích komplikacích (koronopathie, infarkt myokardu, kardiomyopathie, postup těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé. komory, různé atheriopathie, arteritidy dolních končetin s kulháním a progresí k vředům a gangréně, m.ozkově cévní nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního půvódu), diabetické retinopathie. a všech jejích projevů (zvýšení propustnosti kapilár, kapilární thrombóza a dilatace, mikroaneurysmus, arteriovenézní shunt, roztahování cév, tečkovité a skvrnité krvácení, výpotky, skvrnité edémy, projevy proliferační retinopathie: nové cévy, proliferační retinitidní jizvy, krvácení sklivce, retinální odchlípnutí), při diabetických očních komplikacích, diabetické neuropathii v jejích různých formách (periferní polyneuropathie a její projevy, jako je paraestesiáza, hyperestesiáza- a bolest, mononeuropathie, radiokulopathie, autonomní neuropathie, diabetická amyotrofie), při projevech diabetů na nohách (vředy dolních končetin a nohou) , při diabetické neuropathii v jejích , dvou difuzních a nodulárních formách, atheromatose (vzrůst HDL lipoproteinů vyvolávající eliminaci cholesterolu z plaku ateromu, pokles LDL lipoproteinů, pokles poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, . pokles přilnavosti plaku),, při hyperlipemii a dyslipemii (hypercholesterolemie,

hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace uricemie, normalizace A a B apoproteinů), katarakty, arteriální hypertenze a její následky.

♦ · · · • · · ·

Léčiva podle předkládaného vynálezu se skládají ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kombinace těchto sloučenin, v čistém stavu nebo ve formě prostředků, ve kterých jsou smíseny s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným produktem, který může být buď inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použit orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Jako pevné prostředky . pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky/ prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granula. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly, jako jé škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý, v proudu argonu. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například jedno nebo více mazadel, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (dražé) nebo polevu.

Jako kapalné prostředky, pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo. kapalné parafiny. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, zahušéovadla, příchutě nebo stabilizační látky.

Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou roztoky ve 'vodné nebo nevodné formě, .suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto

99 » ·

99·· 99

9 999

9 9 ·

9 9 9 9

99 prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace se může provést několika způsoby, například aseptizační filtrací, přidáním sterilizačních. činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě. nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.

Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, . semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, vody, oční kapky, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.

Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 150 mg a 60 0 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž , se jednotlivé dávky pohybují mezi 50 mg až 200 mg aktivní látky.

Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který, se má léčit.

Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.

Příklad A

Tvrdé želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití . obvyklého postupu:

Aktivní složka	50	mg
Celulóza	.18	mg
Laktóza	55	mg

444 4

55	• 4 44 4 44 4 44 4« 4» · 4 4 44 »44 4 • 4 444 4444 4 4444 4 4444 4 44 4 4 4 4 4 44 4 444 44 44 44 4 44 44
Koloidní oxid křemičitý	1 mg
Sodná sul karboxymethylškrobu	10 mg
Mastek	10 mg
Stearát hořečnatý	1 mg
Příklad B
Tablety obsahující 50 mg aktivní látky, které mají následující
složení a připraví se podle obvyklého	postupu:
Aktivní složka	50 mg
Laktóza	10 4 mg
Celulóza	4 0 mg
Polyvidon	10 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu	2 2 mg
Mastek	10 mg
Stearát hořečnatý	2 mg
Koloidní oxid křemičitý	2 . mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého
(72/3,5/24,5) do 1 pro povrchovou	úpravu tablet potažených
filmem obsahujících	2 4 5 mg

Příklad C

Injektovatelný roztok má následující složeni Aktivní složka Kyselina benzoová Benzylalkohol

Benzoát sodný

Ethanol 95 %

Hydroxid sodný

Propylenglykol

Voda obsahující 50 mg aktivní ^v· - 5 0 mg

0 mg 0,06 ml 8 0 ml 0,4 ml 24 mg 1,6 ml qs do 4 ml složky, který • ···· ·· «· 9 9 9 ftft ftft • · ft · ·

9 9 ft ft • ftft ftft ftft • ftft ftft ·· 9 9 9 9 • ftftft· • ftft ftft · • · · · · • ftft ·· ftft

Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.

« • · ft ft· · · • · ftft · ft ftft ·

Claims

PATENTO VÉ

• « · · · ♦ · · ¹··· ·· »· ··· ·*

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,Ν¹,N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin, .

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'- (T,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,N',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dimethanamin, • ··«· »· · ·· ·· ·· * . . ·· »»»-» * · · · ·'».·♦ * · » · · ·»..·« θθ ·..· .:. ·..··..·

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

N,N'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2, 5dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dimethanamin,

N,N,N',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-, propyl]pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl)-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dimethanamin, • · · · ·* · ♦· ·· « * · · »·· · »» J • « . . . »»·· * ·♦«· ······ ··· ·· · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· . 69

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-N'-methyl-N¹ [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pýridin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dimethanamin,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5 dimethanamin,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dimethanamin,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-N'-methyl-Ν' -[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dimethanamin,

1. Léčivo vyznačující se složku obsahuje nejméně jednu sic • » · · • · · · • ftft ftft · (7/

NÁROKY tím, že jako aktivní učeninu obecného vzorce I:

kde: ' .

buď R je atom dusíku, Ri je skupina -CO-NR₅R_e, skupina -CO-N(CH (CH₂OH) ₂) 2, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH-₂OH)₂)₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0,1, 2, 3 nebo- 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina.-CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N-(CH₂(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je. rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH₂-N(CH (CH₂OH) ₂) 2 nebo skupina -CH₂-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a -druhý je stejný jako Ri a R₂ je atom vodíku, nebo R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CONR_SR₆, skupina -CO-N- (CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) hCH₂OH) _2/kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂skupina CH₂-N-(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N- (CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₃ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R_x a R₃ jsou stejné a jsou to skupina CO-NR₅R_€, skupina -CO-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina .-CO-N- (CH₂OH) ₂, skupina. -CO-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂- (CHOH)_nCH₂OH)₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R6, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH2-NR5R6/ skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N- (CH₂- (CHOH)_y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 • · • v w W w.

• 9 9 · · ·

9 · 9 9 *

9 9 9 · · · > · ' * · 9·· 9.99.9

58 ..... ·· ··· *· ** nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂) 2 nebo skupina -CH₂-N-(CH₂CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₄ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -C0NR₅R₆, skupina -CO-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂ÓH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R_S, skupina NR₅-CO-R_S, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina CH₂-N-(CH2-'(CHOH)y-CH₂OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3, nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂CH(CH₂OH)₂)₂ a Ri a R₄ jsou atom vodíku,

R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R₆ je skupina -CH₂-(CHOH) _m-CH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C(CH₃) (CH₂OH)₂, skupina CH₂-CH(CH₂OH) ₂ nebo skupina -CH(CH₂OH) - (CHOH)_X-CH₂OH, kde x je rovno 1, 2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina, kromě léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I, kde R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina NR₅-COR₆, kde R₅ je atom vodíku, R₆ ' je skupina -alk-O-alkobsahující v alkýlových částech vždy 1 atom uhlíku, Ri a R₄jsou atomy vodíku; nebo R je skupina CH, Ri a R₄ nebo R₃ a R₃nebo R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R_Ě je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aje přímá nebo rozvětvená, její stereoizomery a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

• · 0 » 9 9 • 0 9 9
2, 3 nebo 4, zbytek -alk-O-alk-CH₂OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH(CH₂OH)₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C(CH₃) (CH₂OH)₂, zbytek -CH₂-CH(CH₂OH)₂ nebo zbytek -CH(CH₂OH) (CHOH) _X-CH₂OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4a alk reprezentuje alkylový zbytek; nebo R_c a Rd jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -C-H₂-(CHOH) _n-CH₂OH, ve kterém ň je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek

-CH(CH₂OH)₂, zbytek -CH₂OH nebo zbytek .-CH₂-CH (CH₂OH) ₂, alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl' s anorganickou nebo organickou kyselinou.

10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, R₂ reprezentuje zbytek. -CH₂-O-R₆ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý stejný jako Ri, a R₂ reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce V:

(V) kde jeden ze substituentů Ri nebo Rj reprezentuje zbytek -CH₂C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, reaguje s derivátem vzorce VI:

R₆0H (VI) kde R₆ má stejný význam jako v nároku 1 a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde • ·· ·

99 . ·· ♦ · · 9

9 9 9 « buď R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆ a' R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆ a R₂ a R₄ každý, reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje -CH₂-O-R₆ a R_x . a R₄ každý reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím., že se derivát vzorce IV: .

IV kde jsou buď R_e a Rh stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a R_f a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a R_f a R_h každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_f a R_g jsou stejné, a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 a R_e a R_h každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem vzorce Ví:

R_eOH (VI), kde R₆ má stejný význam jako v nároku 1 a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje atom dusíku, R_x reprezentuje zbytek -CH₂-NR_£R₆, zbytek -CH₂N (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N (CH₂- (CHOH) _yCH₂OH)₂, zbytek -CH₂-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂ a j.eden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_x a R₂ reprezentuje atom vodíku; vyznačující se tím, že se derivát vzorce V:

• · ·· · ^Ri\ .CH₂C1 j γ fa

Rf N (V) ve kterém jeden ze substituentů Ri a Rj reprezentuje zbytek -CH₂C1 a druhý reprezentuje atom vodíku, .reaguje s aminem vzorce III

HNR_cR_d (III) , ve kterém bud' R_c je atom vodíku nebo alkylové skupina a R_d je skupina vzorce -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, kde m je 0, 1, 2, 3.nebo 4, zbytek-alk-O-alk-CH₂OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH (CH₂OH) ₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C (CH₃) (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂nebo zbytek -CH(CH₂OH) (CHOH) _X-CH₂OH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 nebo R_c a R_d jsou stejné a každý reprezentuje zbytek CH₂OH, zbytek -CH₂- (CHOH) _y-CH₂OH, ve kterém y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂, a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R buď reprezentuje zbytek CH, Ri a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje ' zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N (CH₂- (CHOH) _y-CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH-(CH₂OH) ₂) ₂ a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₃ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-NR₅R₆, zbytek -CH₂-N(CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N- (ČH₂- (CHOH) _y-CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N(CH(CH₂OH)₂)₂, nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a R₂ a R₄každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-NR5R₆, zbytek -CH₂-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-N(CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH)₂, zbytek -CH₂-N(CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo zbytek -CH₂-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a R₃ a R₄ • · · · každý reprezentuje atom vodíku; tím, že se derivát vzorce IV:

vyznačující se (IV) každý reprezentuje a zbytek ve kterém jsou, bud' R_e a Rh stejné a -CH₂C1 zbytek a Rf a R_g každý reprezentuje atom. vodíku, nebo R_ea R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 zbytek a Rf a Rh každý reprezentuje atom vodíku, nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂C1 zbytek a R_e a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s aminem vzorce III

HNR_cR_d (III), kde buď R_c je atom vodíku nebo alkylová skupina a R_d je zbytek -CH₂- (CHOH) _m-CH₂OH, kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek

-alk-O-alk-CH₂OH, zbytek -alk-O-alk-, zbytek -CH\CH₂OH) ₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C (CH₃) (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂nebo zbytek -CH (CH₂OH) (CHOH) _X-CH₂QH, ve kterém x je 1, 2, 3 nebo 4 nebo R_c a R_d jsou stejné a každý reprezentuje zbytek CH₂OH, zbytek -CH₂-(CH₂OH) ₂ nebo zbytek -CH₂- (CHOH) _y-CH₂OH, kde y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂, a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl . s anorganickou nebo organickou kyselinou.

14. Způsob přípravy sloučenin obecného’ vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, R_x reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R₆ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_x>. a R₂ reprezentuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se derivát vzorce VII:

0 09 ·

0 · 9

0 0 0 • · · 9·

Rl^,N^.NHR₅

Rk N (VII) ve kterém má R_s sejný význam jako v nároku 1 a jeden ze substituentů Rr nebo Rj. reprezentuje atom vodíku a druhý reprezentuje zbytek NHR₅, ve kterém R₅ má stejný význam jako v nároku 1; reaguje s derivátem vzorce VIII:

HOOC-R₆ (VIII), kde R₆ má sejný význam jako v nároku 1, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R bud'reprezentuj e zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR_S-CO-R₆ a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R. reprezentuje zbytek CH, R_x a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R₆ a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NR₅-CO-R₆ a Ri a R₄každý reprezentuje atom vodíku; vyznačující se. tím, že se derivát vzorce IV: kde jsou buď R_e a Rh stejné a každý reprezentuje a zbytek -NHR₅a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné· a každý reprezentuje zbytek. -NHR₅ a Rf a R_h každý reprezentuje atom vodíku; nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -NHR₅ a R_e a Rh každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem • · 4 4 • 4 4

4 4 4

44 4

4 4 4 9

4 4 4

9 9 9

4 9 9

44 ·«·

HOOC-Rg (VIII), kde R₆ má derivátem převede na stejný význam jako v nároku 1 nebo s reaktivním této kyseliny a produkt se izoluje a popřípadě sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje atom dusíku, R_x reprezentuje zbytek -CH₂-O-Rg, kde R₆ reprezentuje zbytek -álk-O-alk a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_x, a R₂ reprezentuje atom vodíku, vyznaču jící se t í. m , že se derivát vzorce IX:

ch₂oh (IX) kde jeden ze substituentů a druhý reprezentuje atom

R_m nebo R_n reprezentuje zbytek -CH₂OH vodíku, reaguje s derivátem vzorce

Hal-alk-O-alk . (X) kde alk reprezentuje alkylový zbytek a Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom chloru nebo atom bromu a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆, ve kterém R₆ reprezentuje zbytek -alk-O-alk a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku,- nebo R reprezentuje zbytek CH, R_x a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆, ve kterém R₆ reprezentuje zbytek -alk-O-alk a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom vodíku, nebo R reprezentuje zbytek CH, R₂ a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-O-R₆., ve kterém R₆ reprezentuje zbytek ·· ·· • 4 · 9 • 9 4 4

4 · 4 4 ·

4 4 9 · • ·· 44

-alk-O-alk a Rj. a R₄vyznačující se každý reprezentuje atom vodíku; tím, že se derivát vzorce IV:

(IV) kde jsou R_e a Rh bud' stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_g jsou stejné a každý, reprezentuje zbytek -CH₂OH a R_f a R_h každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_f a R_g jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂OH a R_e a R_h každý reprezentuje atom vodíku; reaguje s derivátem vzorce

Hal-alk-O-alk (X) kde alk reprezentuje alkylový zbytek a Hal reprezentuje atom halogenu a s výhodou atom bromu nebo chloru a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou, nebo organickou kyselinou.

18. Použití sloučeniny vzorce I:

kde bud' R je atom dusíku, R_x je .skupina -CO-NR₅R₆, skupina -C0N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH)₂)₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR5R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N-(CH₂(CHOH) _y-CH₂OH) 2, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH₂-N(CH (CH₂OH) ₂) 2 nebo skupina -CH₂-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂. a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný jako R_x a R₂ je atom vodíku, ···· ·· · · · ♦ • · · · · • · · · · · • · · · · ··♦ ·· ·· nebo R je skupina CH, Ri a R₄ jsou stejné a jsou skupina -C0NR₅R₆, skupina -CO-N- (CH (CH₂OH) ₂) 2, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina CH₂-N- (CH₂- (CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N- (CH₂-CH (CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₃ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R_x a R₃ jsou stejné .a jsou to skupina CO-NR₅R₆, skupina -CO-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _nCH₂OH)₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CH₂-N-(CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH) ₂, kde y nebo 4, skupina -CH₂-N-(CH (CH₂OH) ₂) 2 nebo CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₄ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné NR₅R₆, skupina -CO-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina pina -CO-N-,(CH₂-CH(CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOHj _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina CH₂-N-(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂-CH (CH₂OH)₂)₂ a R_x a R₄ jsou atom vodíku,

R₅ je atom vodíku nebo .alkylová skupina,

R₆ je skupina -CH₂-(CHOH) _m-CH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alk-CH₂OH, .skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)_3/ skupina -C(CH₃) (CH₂OH)₂, skupina CH₂-CH (CH₂OH) ₂, nebo skupina -CH (CH₂OH) - (CHOH) _X-CH₂OH, kde x je rovno 1, 2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina,

2.6- bis[N, N'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin2.6- )dís [N, N ' - (1,3 - dihydroxy-2 - methyl-2 -propylamido) ] pyridin a jejich soli s anorganickými nebo’ organickými kyselinami.

8. Způsob přípravy sloučenin.obecného vzorce I podle nároku 5, kde R je atom dusíku, R_x je zbytek -CO-NR₅R₆, zbytek -C0N(CH(CH₂OH)₂) ₂, zbytek -CO-N (CH₂OH) ₂, zbytek - -CO-N(CH₂CH (CH₂OH) ₂) 2, zbytek -CO-N (CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, a jeden ze subs* tituentů R₃ a R₄ reprezentuje atom vodíku a druhý je stejný jako R_x a R₂ reprezentuje atom vodíku, vyznačuj ící se tím, že se derivát obecného vzorce II ,COOH (II) ^Rb\ kde. jeden ze substituentů R_a nebo Rb reprezentuje karboxylovou skupinu a druhý reprezentuje atom vodíku, nebo reaktivní derivát této dikyseliny; reaguje s aminem vzorce III

HNR_cR_d (III) kde buď R_c reprezentuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a Ra reprezentuje zbytek -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, ' kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -alk-O-alk-CH₂OH, zbytek -alk-O-alk, zbytek -CH(CH₂OH)₂, zbytek -C(CH₂OH)₃, zbytek -C(CH₃) (CH₂OH)₂, zbytek CH₂-CH(CH₂OH) ₂ nebo zbytek '-CH (CH₂OH) (CHOH) _X-CH₂OH, kde x j e 1, 2, 3 nebo 4 a alk reprezentuje alkylový zbytek, nebo R_c a Ra j sou stejné a každý reprezentuje zbytek -CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH, kde n je to 0, 1, 2, 3 nebo 4, zbytek -CH (CH₂OH) ₂, zbytek -CH₂OH nebo zbytek -CH₂-CH (CH₂OH) ₂, alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a produkt se izoluje • · • · a popřípadě převede na súl s anorganickou kyselinou.

nebo organickou

9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5, kde buď R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, skupinu -CO-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupinu -CO-N(CH₂OH)₂, skupinu -CO-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupinu -CO-N (CH₂- (CHOH) _n-CH₂OH) ₂, a R₂ a R₃ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, R_x a R₃ jsou stejné a každý reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, zbytek -ČO-N (CH (CH₂OH) ₂) _2/>zbytek -CO-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂ a R₂ a R₄ každý reprezentuje atom vodíku; nebo R reprezentuje CH zbytek, R₂ a R₃ jsou stejné a. každý reprezentuje zbytek -CO-NR₅R₆, zbytek -CO-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, zbytek -CO-N (CH₂OH) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, zbytek -CO-N (CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) 2 a R₃ a R₄ každý reprezentuj e atom vodíku; vyznačující se tím, že se dikyselina vzorce IV:

kde buď R_e a R_h jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf a R_g každý reprezentuje atom vodíku, nebo R_e a R_gjsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a Rf a R_h, každý reprezentuje, atom vodíku, nebo Rf a R_g jsou stejné a každý reprezentuje karboxylový zbytek a R_e a Rh. každý reprezentuje atom vodíku; nebo reaktivní derivát této dikyseliny, reaguje s aminem

HNR_cR_d (III) kde R_c buď reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rd reprezentuje zbytek -CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH, ve kterém m je 0, 1,

9 ·* · • · · · • 9 9 9 9

9 9 9-9 · ··· ·· ·♦

2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin, • ·

N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]-N¹methyl-Ν'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3/4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,

2.5- bis[Ν,Ν¹-(3-methoxy-1-propylamido)]pyridin,

2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)Tpyridin2.6- bis[Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamido)]pyridin nebo soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

5. Sloučeniny obecného vzorce I:

(I) kde:

buď R je atom dusíku, R_x je skupina -CO-NR₅R₆, skupina-CO-N(CH (CH₂OH) ₂) 2/ skupina -CO-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-CH

44 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4

4 « 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 44 44 41 n je rovno

-NR₅-CO-R$,.

-CH₂-N- (CH₂• 4444 ··

44 4 4 4 • 4 · · • 4 4 4 4 • 4 4 4 4

444 . 44 , ·· (CH₂OH)₂)₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina (CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina CH₂-N(CH(CH₂OH)₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂ a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný, jako R₃ a R₂ je atom vodíku, nebo R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CONR₅R₆, skupina -CO-N-(CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂OH)₂, skupina -CO-N- (CH₂-CH (CH₂OH) ₂) 2, skupina -CO-N- (CH₂- (CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N- (CH₂OH)₂, skupina CH₂-N-(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N-(CH₂CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a R₃ jsou atom vodíku, nebo R je. skupina CH, R₃ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CONR_£R_S, skupina -CO-N (CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CO--N-(CH₂-CH (CH₂OH) ₂) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina ~CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R_e, skupina -CH₂-N- (CH₂OH) ₂, skupina CH₂-N-(CH₂-(CHOH).y-CH₂OH)₂, kde y je . rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂j ₂ nebo skupina -CH₂-N- (CH₂CH(CH₂OH)₂)₂ a R₂ a ,R₄ jsou atom vodíku, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a .jsou skupina -CONR₅R₆, skupina .-CO-N-(CH(CH₂OH) ₂).₂, skupina -CO-N- (CH₂OH) ₂, skupina -CO-N-(CH₂-CH(CH₂OH)₂)₂, skupina -CO-N- (CH₂- (CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-O-R₆, skupina NR₅-CO-R_e, skupina -CH₂-NR_SR₆, skupina -CH₂-N-(CH₂OH) ₂, skupina CH₂-N-(CH₂-(CHOH)y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-N- (CH (CH₂OH) ₂) ₂ nebo skupina -CH₂-N- (CH₂CH(CH₂OH)₂)₂ a Ri. a R₄ jsou atom vodíku,

R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R₆ je skupina -CH₂- (CHOH)_m-CH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skvpina -alk-O-alk-CH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C (CH₃) (CH₂OH) ₂, skupina ' CH₂-CH (CH₂OH) ₂ nebo skupina -CH (CH₂OH) - (CHOH) _X-CH₂OH, kde X je rovno 1,2, 3 nebo 4, alk je alkylová skupina, kromě sloučenin, kde (A) R_r a R₄ jsou oba atom vodíku a buď (a) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku a R₆ je skupina -CH₂- (CHOH) m-CH₂OH, kde m je rovno 0 nebo alternativně R₅ je alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku a R₆ je skupina -CH₂- (CHOH) m-CH₂OH, kde m je rovno 0 nebo (b) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku a R₆ je skupina CH₂-(CHOH) m-CH₂OH, kde m je rovno 4 nebo (c) R.je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je alkylová skupina obsahující 1 atom ^uhlíku a R₆ je skupina CH₂-(CHOH) m-CH₂OH, kde m je rovno 0 nebo (d) R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-QR₆, kde R₆ je skupina CH₂-(CHOH)m-CH₂OH, kde m je rovno 0, (B) R je skupina CH, R₂ a

R₄ jsou stejné a jsou skupina -CO-NR₅R_e, kde R₅ je atom vodíku, R₆ je skupina CH₂-(CHOH) m-CH₂OH, kde m je rovno 0, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou atom vodíku, (C) R je skupina CH, R₂ a R₄ nebo Ri a R₃ nebo R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅je atom vodíku nebo alkylová skupina, R₆ je skupina -alk-Oalk-, ostatní substituenty R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, pokud není, uvedeno jinak, alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, jejich stereoizomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami..

• · • · ········* • · · · · · · · 9 J · · · · · - · ft · · ·

78 ..... *··* ··· *··**·.*

6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, kde:

buď R je atom dusíku, Ri je skupina -CO-NR₅R₆, skupina -CO-N(CH₂-(CHOH)_n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂-(CHOH)_y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný jako R_lř R₂ je atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R_s je skupina -CH₂-(CHOH)_mCH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂ nebo skupina C(CH₂OH)₃, nebo R je skupina CH, Ri a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CONR_sR_e, R₂ a R₃ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -CH(CH₂OH)₂, nebo R je skupina CH, R_x a R₃ jsoů stejné a jsou.skupina -NR₅C0-R₆, R₂ a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R_É je skupina -alk-O-alk, nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CONR₅R₆, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NŘ₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, Ri a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -alk-O-alk, skupina -CH(CH₂OH)₂, skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C (CH₃) - (CH₂OH). ₂, alk je alkylová skupina, kromě sloučenin, kde R je skupina CH, R_x a R₄ jsou atom vodíku a buď R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -alk-O-alk- obsahující v první alkylové části 2 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 atom uhlíku nebo R₂ a R₃ jsou stejnéí a jsou skupina NR₅-VOR₆, kde R₅ je atom vodíku, R₆ je skupina -alk-O-alkobsahující v každé alkylové části 1 atom uhlíku nebo R je skupina CH, R_x a R₄ nebo Ri a R₃ nebo R₂ a R₃ jsou stejné a. jsou skupina -CH₂NR₅R_e, kde R₅ je atom vodíku nebo alyklová skupina, R₆_ je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty Ri, R₂, R3 a R4 obsahující 1 až 6 atomu skupiny obsahují 1 až 6

79 ' jsou atom vodíku, alkylové skupiny uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, pokud není uvedeno jinak alkylové atomu uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5 vybrané z následujících sloučenin:

Ν,Ν'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N- [ (2S , 3R, 4R,,5R) -2,3,4,5-tetrahydroxy- 1-hexyl] -N' methyl-N¹ - [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-hexyl]pyrazin2.5- dikarboxamid,

Ν,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,N¹-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, bis{N-[2(R,S)-3-dihydroxy-1-propyl]-N-methyl}pyrazin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,N'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxámid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν¹ ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin·,

Ν,N¹-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,N¹ -(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

2.6- bis(2-methoxyethyloxymethyl)pyridin,

N-methyl-N-[(2S,3R,4R,SR)-2,3,4,5-tetrahydroxyl-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2.5- dimethanamin,

2.5- bis.[N,N' - (3-methoxy-1-propylamido) ] pyridin,

2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,

3,5-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin, bis-N,N'-(2-hydroxyethylamido)-2,5-pyrazin, bis-N,Ν'-(2-hydroxyethylamido)-2,6-pyrazin,, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyrazin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyrazin, bis(2,3-dihydroxy-l-propylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamidg)]-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido)]-2,6-pyrazin, ftft ftft • · · · • ftft • · · ft ft ft • ftft ftft ftft ftftft • ftft ft • ftft » • ftft ft • ftft · ftft ftft bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyrazin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis[N-methyl-(2,3,4τtrihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyrazin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyrazin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,5-pyrazin, bis [N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyrazin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyrazin, bis [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2/5-pyrazin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}²,6-pyrazin, bis [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyrazin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido)}-2,6- . pyrazin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyrazin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyrazin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2, 6pyrazin, bis[N,N'-(2-hydroxyethylamido)]-2,5-pyridin, bis[Ν,Ν' -(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin, bis[Ν,Ν'-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido))-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-2,6-pyridin,.

bis [N-methyl-(2-hydroxyethylamido)]-3,5-pyridin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,5-pyridin, bis (2,3-dihydroxy-1-propylamido)-2,6-pyrídin, bis(2,3-dihydroxy-1-propylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2, 5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(2,3-dihydroxy-1-propylamido))-3,5-pyridin, bis [N-methyl- (1,3-dihydroxy-2-propylamido) ) -2·, 5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3-dihydroxy-2-propylamido))-3,5-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,5-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-2,6-pyridin, bis(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4 -trihydroxy-1-butylamido)]-2,5-pyridin, bis[N-methyl-(2,3,4 -trihydroxy-1-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl(2,3,4-trihydroxy-l-butylamido)]-3,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,5-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-2,6-pyridin, bis(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)-3,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)] - 2,5-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-2,6-pyridin, bis[N-methyl-(1,3,4-trihydroxy-2-butylamido)]-3,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,5-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-2,6-pyridin, bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2.5- pyridin, bis{[N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}2.6- pyridin, ' bis{ [N-methyl-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propylamido]}3,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,5-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,5pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-2,6pyridin, bis{[N-methyl-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylamido]}-3, 5pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,5-pyridin, bis [1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-2,6-pyridin, bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]-3,5-pyridin, bis{[N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-2,5pyridin, bi.s{ [N-methyl- [1,1-di (hydroxymethyl) -1-ethylamido] }-2,6pyridin, bis{ [N-methyl-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethylamido]}-3,5pyridin nebo nebo stereoizomery těchto sloučenin nebo soli takových sloučenin s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

3. Léčivo vyznačující se tím, že j ako aktivní složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1, kde buď R je atom dusíku, R_x je skupina -CO-NR₅R_e, skupina -CO-N(CH₂-(CHOH) _n-CH₂OH) ₂, kde n je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -CH₂-NR₅R₆, skupina -CH₂-N-(CH₂-(CHOH) _y-CH₂OH) ₂, kde y je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jeden ze substituentů R₃ nebo R₄ je atom vodíku a druhý je stejný jako R_lř R₂ je atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -CH₂-(CHOH) _mCH₂OH, kde m je rovno 0, 1, 2, 3 nebo 4, skupina -alk-O-alkCH₂OH, skupina -alk-O-alk, skupina -CH'(CH₂0H)₂ nebo skupina C(CH₂OH)₃, nebo R je skupina CH, R_x a R₄ jsou stejné a jsou skupina -CONR₅R6, R₂ a R₃ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -CH(CH₂OH)₂, • 9 ··-»· • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 nebo R je skupina CH, R₃ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -NR₅CO-Rg, R₂ a ,R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -alk-O-alk, .

nebo R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CONR₅R₆, skupina -CH₂-O-R₆, skupina -NR₅-CO-R₆, skupina -CH₂-NR₅R₆, Ri a R₄ jsou atom vodíku, R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina a R₆ je skupina -alk-O-alk, skupina -CH (CH₂OH) ₂,. skupina -C(CH₂OH)₃, skupina -C (CH₃) - (CH₂OH) ₂, alk je alkylová skupina, s výjimkou léčiv obsahujících jako aktivní složku sloučeninu vzorce I, kde bud' R je skupina CH, R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -NR₅-COR₆, kde R₅ je atom vodíku, R₆ je skupina -alk-Oalk- obsahující v alkylových částech vždy 1 atom uhlíku, R₃ a R₄ jsou atomy vodíku; nebo R je skupina CH, R_x a R₄ nebo R₃ a R₃nebo R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina, R_s je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.

4. Léčivo vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou ze skupiny, kterou tvoří následující'sloučeniny:

Ν,N'-bis[(tris(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-hexyl]-Ν' methyl-N'-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-l-hexyl]pyrazin2,5-dikarboxamid,

N,N'. -bis (1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

4 ·♦*· *»

44 · 4 · • · · · • · 4 4 · • 4 · 4 4 • 44 44 44

4 44 44

44 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 <4 4

4 4 4 4 4 • 44 44 44 bis{N- [2 (R, S) -3-dihydroxy-l-propyl] -N-methyl}pyrazín-2,5dikarboxamid, ¹

Ν,N'-bis(2-methoxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyloxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,N¹-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν¹-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν¹-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν'-(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

2.5- bis.[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis(1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

3.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,

3.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyridin,

2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,

3.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl]pyridin,

2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-lrbutyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,

3.5- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,

2.5- bis(2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl)pyridin,

2,6-bis (2*· hydroxye thyl oxymethyl) pyridin,

3.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,

2, 5-bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyridin,

2.6- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin, φ φ « · • · · · · * · φ ’ * J !«!!!!

φφφ φ· φ φφφφ

70 ’*· ·* ·* *’* ** ”

2.5- bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis(1,3-dihydroxy-2-propyloxymethyl)pyrazin,

2.6- bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyioxymethyl]pyrazin,

2.6- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-Γ-propyloxymethyl]pyrazin,

2, '5-bis[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.5- bis[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propyloxymethyl]pyrazin,

2.6- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,

2.5- bis(2-hydroxyethyloxymethyl)pyrazin,

2. Léčivo vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou z následujících sloučenin:

N,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxy ethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2 , 6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3 -dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-N¹-methyl-N' - (2,3 dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl -N- (2,3 -dihydroxy-1 -propyl) -N.' -methyl -N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-l-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-, dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid, ,N,N'-bis(2,3,4 -1rihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, • ·

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid, N,Ν'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dikarboxamid,,

Ν,Ν,’ -bis [2- (hydroxymethyl) -3 - hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' - [2-, (hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl] pyrazin-2,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-pyrazin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν' ,N.' -tetrakis [2- (hydroxymethyl) -3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2 -(hydroxymethyl)- 3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2, 5dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dikarboxamid, • · · <· · • · · · · ···· »·········* ··<··· · · · · ₆₁ ..... ·· .......

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)~1-ethyl]pyrazin-2,6 dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-eťhyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di (hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-Ν' -(2-hydroxyethyl) pyridin-3,5-dikarboxamid,.

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,Ν.,Ν' , Ν' - tetrakis (2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, Ν,Ν,Ν' ,N' - tetrakis (2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, .. . N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N- (2,3-dihydroxy-1-propyl)-N'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3- . dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5dikarboxamid,

N,.N' -bis (1,3-dihydroxy-2-propyl) pyridin-2,5-dikarboxamid, • 4 • 4 · 4

4 »4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 «4 44 • 4 « • 44 44

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'- (1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(i,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dikarboxamid, „

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dikarboxamid,

N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N' -(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-l-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid, Ν, N' -bis (1,3,4 - trihydroxy-2 - butyl) pyridin-2·, 6-dikarboxamid, Ν,Ν' -b'is (1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid, N-methyl-Ν-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4 trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,5-dikarboxamid,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-2,6-dikarboxamid,

N-methyl-N- (1·, 3,4- trihydroxy-2-butyl) -N' -methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,N' -bis [2- (hydroxymethyl) -,3-hydroxy-1-propylIpyridin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dikarboxamid, • ·

4 4

44 4

44 44 • »4 4 • 4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 4 ·· 4 4

Ν,Ν'-bis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylN¹-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-2,6dikarboxamid,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ' -[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N¹-tetrakis[2 -(hydroxymethyl) - 3-hydroxy-1propyl]pyridin-2,5-dikarboxamid,

N,N,N',N'-.tetrakis(2-(hydrpxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-2,6-dikarboxamid,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-lpropyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

N,N?-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5dikarboxamid, '

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N'[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

N,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5dikarboxamid,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,5-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-2,6-dikarboxamid, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyridin-3,5-dikarboxamid,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N¹-(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrakis (2-hydroxyethyl) pyra.zin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-Ν'-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-N¹-methyl-N'-(1,3dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,5dimethanamin, • · · · · • · · • · • · · • ♦ β ··* ·· • · · «· ·· • · · « • · * « • · · · • · · · ·· ·«

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(1,3-dihydroxy-2-propyl)pyrazin-2,6dimethanamin, N,N'-bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, Ν, N' -bis(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-.(2,3,4 - trihydroxy -1 - butyl) -N' -methyl-Ν' - (2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3,4-trihydroxy-1-butyl)-N'-methyl-N'-(2,3,4trihydroxy-1-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin, N,N'-bis(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin, N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)-N'-methyl-N'-(1,3,4trihydroxy-2-butyl)pyrazin-2,6-dimethanamin,

N,N'-his[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N,N'-his[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin, , '

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-Ν'-methylΝ'-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N-methyl-N-[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]-N'-methylΝ'- [2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-propyl]pyrazin-2,6dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis[2-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1propyl] pyrazin-2,6-dimethanamin,·

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

N,N'-bis[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-Ν' [1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]-Ν'-methyl-N¹[1,1,1-tri(hydroxymethyl)methyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5dimethanamin,

Ν,N'-bis[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6 dimethanamin,

N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,5-dimethanamin, N-methyl-N-[1,1-di(hydroxymethyl)-1-ethyl]-Ν'-methyl-N'-[1,1di(hydroxymethyl)-1-ethyl]pyrazin-2,6-dimethanamin,

Ν,N'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin, .

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-methyl-N'-(2-hydroxyethyl) pyridin-3 , 5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,5-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-2,6-dimethanamin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N,N' -bis (2,3-dihydroxy-l-propyl)pyridin-2., 6-dimethanamin,

N,N'-bis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin, N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'- (2,3. dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5-dimethanamin,

N-methyl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'- (2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,6-dimethanamin,

N-methýl-N-(2,3-dihydroxy-1-propyl)-Ν'-methyl-N'-(2,3dihydroxy-1-propyl)pyridin-3,5-dimethanamin,

Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis(2,3-dihydroxy-1-propyl)pyridin-2,5dimethanamin,
3 e rovno 0, 1, 2, 3 skupina -CH₂-N-(CH₂a jsou skupina -CO-. -CO-N-(CH₂OH) 2, sku··· · kromě sloučenin, kde R je skupina CH, Ri a R₄ nebo Ri a R₃ nebo R₂ a R₃ jsou stejné a jsou skupina -CH₂-NR₅R₆, kde R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina, R₆ je skupina -alk-O-alk-, ostatní substituenty R_lř R₂, R₃ a R₄ jsou atom vodíku, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je přímá nebo rozvětvená, jejich stereoizomerů a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiv vhodných pro léčení nebo prevenci diabetů a komplikaci diabetů.