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MXPA00000280A - Derivados de pirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de pirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen.

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Publication number
MXPA00000280A
MXPA00000280A MXPA00000280A MXPA00000280A MXPA00000280A MX PA00000280 A MXPA00000280 A MX PA00000280A MX PA00000280 A MXPA00000280 A MX PA00000280A MX PA00000280 A MXPA00000280 A MX PA00000280A MX PA00000280 A MXPA00000280 A MX PA00000280A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
bis
radical
hydroxymethyl
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA00000280A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Bashiardes
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirazina de la formula (I) en los que: R representa un atomo de nitrogeno, R1 representa un radical ûCO- NR5R6, -CO- N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N-(CH2-CH(CH2OH)2), -CO- N(CH2-(CHOH),-CH2OH)2, CH2-O-R6, -NR6-CO-R6, -OH2-NR2R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)2-CH2OH; -CH2-N(CH(CH2OH)2)2, -CH2-N(CH2-CH(CH2OH2)2 y uno de sus sustituyentes; R2 o R4 representan un atomo de hidrogeno y el otro es identico a R1, y R2 representa un atomo de hidrogeno, o R representa un radical CH, R1 y R4 son identicos y representan cada uno un radical ûCO-NNR5R6, -CO- N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2- CH(CH2OH)2), -CO- N(CH2-(CHOH)6-CH2OH)2, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2- NR5R6, -CH-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2- N(CH(CH2OH)2)2, - CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2; y R5 y r6 representan un atomo de hidrogeno, o R1 y R2 son identicos y representan cada uno un radical ûCO-NR5R6, -CO- N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO- N(CH2- (CHOH)6-CH2OH)2, -CH2-O-R6, -NR6-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2- N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2- N(CH(CH2OH)2)2, -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2 y R5 y R4 representan un atomo de hidrogeno, o R2 y R3 son identicos y representan cada uno un radical ûCO-NR5R6, -CO- N(CH(CH2OH)2)2, -CO- N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2-OH)2)2), -CO- N(CH2-(CHOH)6-CH2OH)2, -CH2-O- R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, - CH2-N(CH2OH), -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, OH2- N(CH(CH2OH)2)2, -CH2N(CH2-CH(CH2OH)2)2 y R4 y R4 representan un atomo de hidrogeno, sus estereoisomeros, sus sales, los nuevos derivados de la formula (I) y su preparacion.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA, SU PREPARACIÓN Y LOS MEDICAMENTOS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a los medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula un estereoisómero o una sal de tal compuesto con un ácido mineral u orgánico, los nuevos compuestos de la fórmula (I) y su procedimiento de preparación.
En la fórmula (I) R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH20H) 2) 2, -CO-N (CH20H) 2, -C0-N(CH2-CH (CH2OH)2)2, -CO-N ( CH- ( CHOH ) n-CH20H ) 2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH20H)2, -CH2-N(CH2- ( CHOH ) y-CH2OH ) 2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2- (CH (CH20H) 2 ) 2, o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa EEF. : 32183 un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rí y R-representa un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -C0-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2 -CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CHOH)n-CH2OH) 2, en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH)y-CH2OH)2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2 y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R1 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5Rb, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -CO-N ( CH20H ) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH20H)2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH?-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH20H)2)2, -CH2-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2, -C0-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH (CH2OH ) 2) 2 y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -CH2- (CHOH ) m-CH20H en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH2OH, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3) (CH20H) 2, -CH2-CH ( CH20H ) 2 o -CH(CH20H) - (CH0H)x-CH20H en el que x es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, alq representa un radical alquilo En las definiciones que preceden y las que siguen, los radicales alquilo contienen 1 a 6 átomos de carbono en la cadena lineal o ramificada.
Los compuestos de la fórmula (I) que comparten los átomos de carbono asimétricos, presentan formas estereoisómeras. Estos estereoisómeros forman parte de la invención .
Los medicamentos preferidos son los que contienen un compuesto de la fórmula (I) elegidos entre los siguientes compuestos : -N,N'-bis- (2-hidroxietil ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- ( 2-hidroxietil ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (2-hidroxietil) -N' -metil-N' (2-hidroxietil ) -pirazin-2 , 5-dicarboxa ida, -N-metil-N- (2-hidroxietil) -N' -metil-N'' (2-hidroxietil) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, - N , N , N ' , N ' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida, -N , N , N ' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 6 -dicarboxamida, -N , N ' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 di carboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 6 dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' -(2,3' dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-di i roxiprop-l-il) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin- 2, 6-dicarboxamida, -N-N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -di carboxamida, -N-N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6 -di carboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2 -i 1 ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, ß-dicarboxamida, -N,N,N' ,N'-tetracis- (l, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin- 2, 5-dicarboxamida, * -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin- 2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5 - di car oxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6- dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -Nr -metil-N' - (2, 3, 4-t rihidroxibut-1-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3, -trihidroxibut- 1-il) -N' -metil-N' - (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 6- dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, 1 -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1,3, -trihidroxibut-2-il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil) -3- idroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxipro?-l-il] -N' -metil-N' -[2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il ] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin- 2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l' il] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2 , 5 -di carboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 6 -dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 5-di carboxamida, -N,N'-bis-[l,l-di (hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 6-di carboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il] -N' -metil-N' -[1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il ] -pirazin-2 , 5 -dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2 , 6 dicarboxamida, -N,N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N'-bis-(2-hidroxietil)-piridin-3, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (2-hidroxietil)-N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- ( 2-hidroxiet il ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- ( 2 -hidroxietil ) -N' -metil-N' (2-hidroxietil) piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 6 • dicarboxamida, -N,N,N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5- dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -?iridin-2, 6 dicarboxamida, -N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5 -dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-di idroxiprop- 1 - i 1 ) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida , -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop- 1 -il ) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' , N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop- 1-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxipro?-2-il) -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 dicarboxamida, -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5' dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidro iprop-2-il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 5- dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6' dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 5 -di carboxamida , •N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' 2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3, -trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 5' dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, -trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5 dicarboxamida, -N-metil-N- (1,3, 4-trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N'- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -?iridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1,3, 4-trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N'- (1, 3, -trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1,3, 4-trihidroxibut-2-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N'-bis-[2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N, N' -bis- [2- ( idroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- ( idroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N'-[2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin- 2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il ] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' metil-N' -[2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3 , 5 -di carboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidro imetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2, 6-di carboxamida, -N,N'-bis-[l,l, 1-tri- (hidroximetil )-metil]-piridin-3,5-dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2 , 5 dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 6 dicarboxamida, -N-metil-N- [1,1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' • [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil ] -piridin-3, 5 • dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6-di carboxamida, -N,N'-bis-[l, l-di ( hidroximetil ) -et-l-il] -piridin-3, 5-d i carboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' -[1 , 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2 , 5 -dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il] -piridin-2, 6 dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il ] -piridin-3 , 5 dicarboxamida, -N,N'-bis- (2-hidroxietil ) -pirazin-2, 5 -dimetan ami na, -N,N' -bis- (2-hidroxietil) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2-hidroxietil)-N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) pirazin-2 , 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2-hidroxietil) -N' -metil-N' { 2 -hidroxi et i 1 ) pirazin-2, 6-dimetanamina, -N, N, ' N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dimetan ami a, -N, N, N' N' -tetracis (2-hidroxietil ) -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N-metil-N- (2,3-dihidroxiprop-l-il)-N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihid roxiprop -1-il) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N'N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N'N' -tetracis- (2, 3-dihid roxiprop -1-il) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -di etanamina, -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (l,3-dihidroxiprop-2-il)-N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N'N'-tetracis-(l, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5- dimetanamina, N,N,N'N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' -(2, 3, -trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' - (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N1 (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (1,3, -trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N' - (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 6-dimetanami a, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il ] -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidro imet il) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' -[2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N'-[2- ( idroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il]-pirazin-2, 6-dimetanamina, -N, N,N'N' -tetracis- [2- (hidroximetil )-3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina, * -N,N,N' ' -tetracis- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N, N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N, N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil ] -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' - [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2 , 5 -dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- {hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 6 -dimetanamina, -N-N' -bis- [1, 1, -di (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-N' -bis- [1, 1, -di (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il ] -pirazin-2 , 5 dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il ] -pirazin-2 , 6 dimetanamina, -N-N' -bis-(2-hidroxietil)-piridin-2, 5 -dimetan ami na, -N-N' -bis- (2-hidroxietil )-piridin-2, 6 -dimetan ami na, -N-N' -bis- (2-hidroxietil ) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2 -hidroxietil) -N' -metil-N' ( 2 -hidroxi et il ) piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- ( 2-hidroxiet il ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- ( 2-hidroxietil ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxietil ) piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N, N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N, N, N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 6 dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-3, 5' dimetanamina, -N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5- dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -piridin-2, 6 dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5' dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop- 1-il ) -N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3 , 5-dimetanamina, -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 • dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3-dihid roxiprop -2-il)-N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (l,3-dihidroxiprop-2-il)-N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (l,3-dihidroxiprop-2-il) -piridin- 3, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6' 'dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' • (2, 3, -trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' - (2, 3, -trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5 -dimetan ami na, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 6' dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5 dimetanamina, -N-metil-N- (1,3, 4-trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N'- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, ß-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' • (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-1-il] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N'-bis-[2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop- 1-il ] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop- 1-il ] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- ( hidro imetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N',N'-tetracis-[2-( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina , -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2, dimetanamina, -N,N' -bis- [1,1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piri in-3,5-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 5 dimetanamina, -N-metil-N- [1 , 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2 , 6' dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' -[1, 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N,N'-bis-[l, 1-di (hidroximetil ) -et-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1-di ( hidroximetil ) -et-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il ] -piridin-2 , 5 dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6 dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-3, 5 dimetanamina, -2, 5-bis- (2-hidroxietiloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (2-hidroxietiloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- [ (2R) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil] -pirazina, -2, 5-bis- [ (2S) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil] -pirazina, -2, 6-bis- [ (2R) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ] -pirazina, -2, 6-bis- [ (2S) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil] -pirazina, -2, 5-bis- ( 1 , 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -pirazina1 -2,5-bis-(2,3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -pirazina, -2,6-bis-(2,3, -trihidroxibut-l-iloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil) -pirazina, -2, 5-bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] pirazina, -2,6-bis-[2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-iloximetil] pirazina, -2, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] -pirazma, -2, 6-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] -pirazina, -2, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] pirazina, -2, 6-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] pirazina, -2, 5-bis- (2-hidroxietiloximetil) -piridina, -2, 6-bis- (2-hidroxietiloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (2-hidroxietiloximetil) -piridina, -2, 5-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -piridina, 6-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- 2,3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximet il ) -piridina, -3, 5-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] piridina, -2, 6-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] piridina, -3, 5-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] piridina, -2, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -2, 6-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -3, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -2, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -2, 6-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -3, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -bis-N,N'- (2-hidroxietilamido) -2, 5 -pirazina, -bis-N,N'-( 2-hidroxietilamido ) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- ( 2 -hidroxi et i lamido) ] -2, 5 -pirazina, -bis- [N-metil- (2-hidroxietilamido) ] -2, 6 -pirazina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -2, 5-pirazina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l -i lamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 5 pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 6-pirazina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 5 -pirazina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 6- pirazma, -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) -2, 5 -pirazina, -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido ) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 5-pirazina, -bis-[N-metil-(2,3,4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 6-pirazina, -bis- (1, 3, 4 -trihidroxibut-2-i lamido) -2, 5-?irazina, -bis-(l,3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il amido) ] -2, 5-pirazina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il amido) ] -2, 6-pirazina, -bis- [2- (hidroximetil) - 3 -hidroxi prop- 1 -ilamido ] -2,5-pirazma, -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] -2, 6-pirazina, -bis- ( [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] } -2 , 5-pirazina, -b i s - { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] }-2, 6-pirazina, -bis- [1,1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -2, 5-pirazina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metilamido] -2, 6-pirazina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metililamido] } -2, 5-pirazina, -bis-{ [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metililamido] } -2 , 6-pirazina, -bis- [ 1 , 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 5-pirazina, -bis- [1, 1-di ( hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 6-pirazina, -bis- { [N-metil- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-ilamido] } 2, 5-pirazina, -bis- { [N-metil- [ 1 , 1-di- ( idroximetil ) -et- 1 -ilamido] } 2, 6-pirazina, -bis-N, N' - (2-hidroxietilamido) -2, 5-piridina, -bis-N, N' - (2-hidroxietilamido) -2, 6-piridina, -bis-N, ' - ( 2-hidroxietilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- ( 2-hidroxietilamido ) ] -2, 5-piridina, -bis- [N-metil- ( 2-hidroxietilamido) ] -2, 6-piridina, -bis- [N-metil- ( 2-hidroxietilamido) ]-3,5-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido ) -2, 5-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -2, 6-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3 -dihidroxiprop-1- ilamido) ] -2, 5 piridina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l -ilamido) ] -2, 6- piridina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -3, 5-piridina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 5 • piridina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 6-piridina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- (2, 3, -trihidroxibut-l-ilamido) -2, 5-piridina, -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l- ilamido) -2, 6-piridina, -bis- (2, 3, 4-trihidro ibut-l-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 6-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4 -trihidroxibut-1 -ilamido) ] -3, 5 piridina, -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) -2, 5-piridina, -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido ) -2, 6-piridina, -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (1,3, 4 - 1 r ihidr oxibu t - 2 - i lamido ) ] -2 , 5-piridina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -2, 6-piridina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -3, 5 -piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-i lamido ] -2 , 5-piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] -2, 6-piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] -3, 5- piridina, -bi s - { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] }-2, 5-piridina, -bi s - { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] }-2, 6-piridina, -bis- { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] } -3 , 5-piridina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -met i lamido] -2, 5-piridina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -2,6-piridina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -3, 5-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] } -2, 5-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] }-2, 6-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] } -3 , 5-piridina , -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 5-piridina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 6-piridina, -bis- [1, 1-di {hidroximetil) -et-1-ilamido] -3, 5-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1-di- (hidroximetil) -et- 1-i lamido] } -2, 5-piridina, -bis-{ [N-metil- [1, 1-di- (hidroximetil) -et- 1-ilamido] } -2, 6-piridina, -bis- { [N-metil- [ 1 , 1-di- ( hidroximetil ) -et- 1- ilamido ] } -3, 5-piridina, o un estereoisómero de estos compuestos o una sal de tal compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos particularmente preferidos son los que contienen un compuesto de la fórmula (I) en la que R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H ) 2, en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2- ( CHOH ) y-CH2OH)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rlf R2 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH ) m-CH20H en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-O-alq-CH20H, -alq-0-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3 o, R representa un radical CH, R?- y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH(CH20H)2, R representa un radical CH, R; y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH2-NR5R6, R± y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, -CH(CH2OH)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3) ( CH20H ) 2, alq representa un radical alquilo. sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos aún particularmente más preferidos son los que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula (I) elegido entre los compuestos siguientes : -N,N' -bis- [ (tris- (hidroximetil)metil] -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N-metil-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il] -N' -metil-N' -[ (2S, 3R, 4R,5R)-2,3,4, 5- t et rahidroxihex-1-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida -N, ' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 -di carboxamida -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -di carboxamida -bis-{N- [2 (R, S) -3-dihidroxiprop-l-il] -N-metil }-pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N'-bis- (2-metoxietil ) -pirazin-2, 5 -di carboxamida -N, N' -bis- (2-hidroxietiloxietil ) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxipro?-2-il) -piridin-2, 6 -di carboxamida -N,N'-bis-(l, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il ) -piridin-2, 6-di carboxamida -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 dicarb xamida N , N bis ( 1 , 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2 dimetanamina -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dimetanamina -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina -N,N' - (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2~il) -piridin-2, 6-dimetanamina -N, N' - (1, 3-dihid roxiprop -2-il) -piridin-2, 6 -dimetanamina -2,5-bis-N,N'-( 3-metoxiprop-l-i lamido ) piridina -2, 6-bis (2-metoxietiloximetil ) piridina -N-metil-N- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] -N' -metil-N' [ (2S,3R,4R,5R) -2, 3, 4, 5-tetrahidroxihex-l-il] • pirazin-2 , 5-dimetanamina -2 , 6-bis-N, N' - ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilamido)?iridin-2,6-bis-N,N'-(l, 3 -dihidroxi -2 -met i Iprop-2-ilamido) piridina o una sal de tal compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R? y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno y (a) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6 para el cual R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0 o bien R5 representa un radical alquilo que contiene 1 átomo de carbono y R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0, (b) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6 para el que R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 4, (c) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6 para el que R5 representa un radical alquilo que contiene 1 átomo de carbono y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH) m-CH20H en el que m es igual a 0, (d) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0R6 para el que R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0 son descritos, pero no se menciona ninguna actividad farmacológica para éstos (J. RAMMO et coil., Libigs Ann., 11, 1757 (1995); 1.0. KADY et coll., Tetrahedron Letters, 36, 23, 4031 (1995); S. KUMAR et coil., Tetrahedron Letters, 37, 12, 2071 (1996), T. IZUMI et coil., Bull. Chem. Soc. Jpn . , 61, 3565 (1998)).
El compuesto de la fórmula (I) para el que R representa un radical CH, R y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6 para el que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H y n es igual a 0, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno es descrito en la patente japonesa JP63-8143.
No se describe ninguna actividad farmacológica para los compuestos conocidos.
Los otros compuestos de la fórmula (I) son nuevos y forman parte de la invención por su propia naturaleza.
Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos para los cuales : R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N ( CH2- ( CHOH ) n-CH2OH ) 2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -CH2-N ( CH2- ( CHOH ) y-CH2OH)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rx, y R2 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH) m-CH20H en el que m es igual a O, 1, 2, 3 o 4, -alq-O-alq-CH2OH, -alq-O-alq, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 o, R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH(CH20H)2, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, ' R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, R± y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3) ( CH20H) 2, alq representa un radical alquilo. sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula" (I) aún más particularmente preferidos son los siguientes compuestos: -N,N' -bis- [tris (hidroximetil)metil] -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N-metil-N- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] -N' -metil-N' -[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidrohex-1-il ] -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N' -bis- (1, 3-hidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N,N' -bis- (2, 3-hidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N, N.N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -bis-{N-[2(R,S) -3-dihidroxiprop-l-il] -N-metil } -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N'-bis- (2-metoxietil ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N, N' -bis- (2-hidroxietiloxietil ) -pirazin-2, 5 dicarboxamida -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 dicarboxamida -N,N'-bis-(l, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il ) -piridin-2, 6 dicarboxamida -N, N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5' dicarboxamida - N , N ' -bis (1 , 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5 -dimetanamina -N, N, N' N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 • dimetanamina -N, N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina -N, N' - ( 1 , 3 -di hidroxi -2 -met il rop-2-il ) -piridin-2, 6-dimetanamina -N, N' - ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina -2, 5-bis-N,N' - ( 3-metoxiprop-l-ilamido ) piridina -2, 6-bis ( 2 -met oxi etil oxime til ) piridina -N-metil-N- [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] - N' [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tet rahidroxihex- 1-i 1 ] -pirazin-2, 5-dimetanamina -2 , 6-bis-N, N' - ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilamido) piridin-2, 6-bis-N,N' - (1, 3-d i idroxi -2-me ti lprop - 2-i lamido) piridina y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N { CH ( CH20H ) 2) 2, -CO-N ( CH20H ) 2, -CO-N(CH2-CH(CH20H) )2, -CO-N ( CH2- ( CHOH ) n-CH20H ) 2, y uno de los sustituyentes R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rx y R2 representa un átomo de hidrógeno que puede ser preparado por la ación de un derivado de la fórmula: en la que uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un radical carboxi y el otro un átomo de hidrógeno, o un derivado reactivo de este diácido, sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-O-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH2OH)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2, -CH2-CH (CH20H) o -CH (CH20H) ( CHOH ) x-CH20H en la que x es igual a l, 2, 3 o 4 y alq representa un radical alquilo, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2- (CH0H)n-CH20H en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH(CH20H)2, -CH20H o -CH2-CH ( CH OH ) , .
Cuando se ponga en práctica el diácido (II), se opera en presencia de un agente de condensación utilizado en la química peptidica tal como una carbodiimida (por ejemplo un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano) , una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (por ejemplo cloruro de metileno, dicloro-1, 2-etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0*C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se ponga en práctica un diéster, se opera por lo tanto en medio orgánico, eventualmente en presencia de un ácido aceptor tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo trietilamina, piridina, diaza-1, 8-biciclo [5.0.4] undecen-7 o diaza-1,5-biciclo [4.3.0] nonen-5 ) , en un disolvente tal como los citados anteriormente, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0"C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en medio hidroorgánico bifásico en presencia de una base alcalina o alcalino terrea (sodio, potasio) o de un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalino terreo a una temperatura comprendida entre 0 y 40 *C.
Los derivados de la fórmula (II) y sus derivados reactivos se comercializan o pueden ser obtenidos por la aplicación o adaptación de los métodos descritos por W. J. Schut, H.I.X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 80, 391 (1961) y H.I.X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958) o por oxidación del derivado dimetilo correspondiente, por ejemplo en el medio de óxido de selenio, en el seno de la mezcla agua-piridina, a una temperatura comprendida entre 60 y 100'C.
Los diésteres se obtienen por la esterificación de los diácidos, de preferencia en un medio de un alcohol alifático inferior (1-4'C), en presencia de un ácido (de preferencia ácido sulfúrico), a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados dimetilos correspondientes son comerciales o pueden ser obtenidos particularmente por adaptación o aplicación de los métodos descritos en «The Pirazines» G.B. Barlin Capitulo 4, pp 68-77 en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers.
Las aminas de la fórmula (III) son comerciales o pueden obtenerse particularmente por adaptación o aplicación de los métodos descritos en Houben-Weyl «Methoden der Organischen Chemie» Volumen XI /l pp 1-1037 - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1957).
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH20H) 2, y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) S ) 2, -C0-N(CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CHOH)n-CH2OH) 2, y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados por la acción de un diácido de la fórmula: en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno o un derivado reactivo de este diácido sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- ( CHOH ) m-CH2OH en la que m es igual a O, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH2OH)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3) ( CH2OH ) 2 -CH2-CH(CH20H)2 o -CH (CH20H) ( CHOH) x-CH20H en la que x es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y alq representa un radical alquilo, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2- (CHOH) n-CH20H en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH(CH20H)2, -CH20H o -CH2-CH (CH2OH) z .
Esta reacción se efectúa en las condiciones mencionadas anteriormente para la reacción de (II) con (III) • Los derivados de la fórmula (IV) se comercializan o pueden obtenerse mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) y Mont. Chem., 35, 781 (1914) o mediante la oxidación de los derivados dimetilos correspondientes que son comerciales, por ejemplo en el medio de permanganato de potasio a una temperatura comprendida entre 20"C y 100'C. Los diésteres se obtienen por la esterificación de los diácidos, de preferencia en el medio de un alcohol alifático inferior (1-4C), en presencia de ácido (de preferencia ácido 'sulfúrico), a la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de la fórmula (I) para los que R representa un átomo de nitrógeno, R1 representa un radical -CH2-0-R6 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R? Y R2 representa un átomo de hidrógeno que puede preparase mediante la acción de un derivado de la fórmula : en la que uno de los sustituyentes Ri o Rj representa un radical -CH2C1 y el otro un átomo de hidrógeno sobre un derivado R6OH (VI) para el cual R6 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y en el que las funciones hidroxi son eventualmente protegidas bajo la forma de acetal cíclico.
Esta reacción se efectúa en general por la acción de alcoholato de metal alcalino (de preferencia sodio o potasio) que corresponde a R60H en un disolvente inerte tal como éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (dimetilformamida) , a una temperatura comprendida entre 0*C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. El alcoholato de metal alcalino puede obtenerse por la acción de una base (hidróxido o metilato de sodio o de potasio) sobre el alcohol R6OH correspondiente .
Los derivados de la fórmula (V) son comerciales o pueden obtenerse por los métodos descritos en «The Pirazines» G.B. Barlin Capitulo 5, pp 114-116 en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers, y particularmente por halogenación del derivado dimetilo que corresponde al medio de un agente halogenante tal como N-clorosuccinimida en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono, en presencia de un peróxido de alquilo (por ejemplo peróxido de benzoilo), a una temperatura comprendida entre 40 'C y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los derivados R6OH (VI) son comerciales o pueden obtenerse particularmente mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en Houben-Weyl «Methoden der Organischen Chemie» Volumen VI/1A parte 1, pp 1-653 - 4ta edición - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1979), volumen VI/1A parte 2, pp 771-1516 - 4ta edición - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1980) y volumen VI/IB pp 1-976 - 4ta edición - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1984) .
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 y R4 representa cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 y Rx y R4 representa cada uno un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de la fórmula (IV) en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, .Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado R60H (VI) para el que R6 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y en el que las funciones hidroxi son eventualmente protegidas bajo la forma de acetal cíclico.
Esta reacción se efectúa a las mismas condiciones que las mencionadas anteriormente para la reacción de (V) con (VI).
Los derivados de la fórmula (IV) en los que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rg representan cada un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, se pueden obtener mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en «Piridine and its Derivatives Supplement (Parte dos)» en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editeurs - 1974 pp 456-475 Interscience Publishers y particularmente por halogenación del derivado dimetilo que corresponde al medio de un agente halogenante tal como la N-clorosuccinimida en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono y en presencia de un peróxido de alquilo (por ejemplo el peróxido de benzoilo) a una temperatura comprendida entre 40 "C y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, R-? representa un radical -CH2-NR3R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH2-N ( CH- ( CHOH ) y-CH20H) , -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) z y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rl r y R2 representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse por la acción de un derivado de la fórmula (V) en la que uno de los sustituyentes Ri y Rj representa un radical -CH2C1 y el otro un átomo de hidrógeno sobre un amina HNRcRd (III) en la que Re y Rd tienen los mismos significados que los anteriores .
Esta reacción se efectúa en general, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano) o un disolvente clorado (por ejemplo tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0"C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, eventualmente en presencia de un aceptor de ácido tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo trialquilamina, piridina, diaza-1, 8-biciclo[5.4.0]undecen-7 o diaza-l,5-biciclo[4.3.0]nonen-5) .
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH (CH2OH)2)2 o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R1 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) ?-CH20H) 2, -CH2-N(CH (CH20H)2)2 o -CH2-N(CH2-CH (CH20H)2)2 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CH0H)y-CH20H)2, -CH2-N(CH (CH20H)2)2 o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de la fórmula (IV) en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, . Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re y Rd tienen los mismos significados que los anteriores.
Esta reacción se efectúa a las mismas condiciones que las mencionadas anteriormente para la reacción de (V) con (III) • Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, R? representa un radical -NR5-CO-R6 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rl r y R2 representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de fórmula: en la que R5 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) y uno de los sustituyentes Rk o Rl representa un átomo de hidrógeno y el otro un radical NHR5 en el que R5 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) sobre un ácido H00C-R6 (VIII) para el que R6 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) o un derivado reactivo de este ácido y, en particular, un halogenuro de este ácido.
Esta reacción se efectúa en general, en presencia de un agente de condensación utilizado en la química peptidica tal como una carbodiimida (por ejemplo la N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o el N, N' -diimidazol carbonilo, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (por ejemplo cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0*C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en presencia de un aceptor de ácido tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo trialquilamina, piridina, diaza-1, 8-biciclo[5.4.0]undecen-7 o diaza-l,5-biciclo[4.3.0]nonen-5), en un disolvente tal como los citados anteriormente, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0"C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Cuando se utiliza un cloruro de ácido (VIII), se opera en general en el seno del tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0"C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los derivados de la fórmula (VII) son comerciales o pueden obtenerse particularmente mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en «The Pirazines» G.B. Barlin Capitulo 8, pp 205-246 en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editores - 1982 - Interscience Publishers.
Los derivados HOOC-R6 (VIII) son comerciales o pueden obtenerse particularmente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Houben-Weyl «Methoden der Organischen Chemie» Volumen VIII Georg Thieme Verlag -Stuttgart (1952) .
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-CO-R6 y R2 y R3 representa cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R1 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-C0-R6 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-CO-Rßf Y R? Y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de la fórmula (IV) en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, . Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado HOOC-R6 (VIII) para el que R6 tiene los mismos significados que en la fórmula (I) o un derivado reactivo de este ácido tal como un cloruro.
Esta reacción se efectúa a las mismas condiciones que las mencionadas anteriormente para la reacción de (VII) con (VIII) .
Los derivados de la fórmula (IV) en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos en «Piridine and its Derivatives Supplement (Parte tres)» en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editeurs - 1974 pp 41-256 - Interscience Publishers.
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CH2-0-R6 en el cual R6 representa un radical -alq-O-alq y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R? r y R2 representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de fórmula: en la que uno de los sustituyentes Rm o Rn representa un radical -CH20H y el otro un átomo de hidrógeno sobre un derivado Hal-alq-O-alq (X) para el cual alq representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, de preferencia, un átomo de cloro o bromo Esta reacción se efectúa en general en un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, a 20 "C.
Los derivados de la fórmula (IX) se comercializan o pueden obtenerse por los métodos descritos en «The Pirazines» G.B. Barlin en «The Chemistry of Heterocyclic Compounds» A. Weissberger y E.C. Taylor Editores - 1982 -Interscience Publishers.
Los derivados Hal-alq-O-alq se comercializan o pueden obtenerse según los métodos descritos en Houben-Weyl «Methoden der Organischen Chemie» Volumen V/4 Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1960).
Los compuestos de la fórmula (I) para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en el que R^ representa un radical -alq-O-alq y R2 y R3 representa cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en el que R6 representa un radical -alq-O-alq y R y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en el que Rb representa un radical -alq-O-alq y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la acción de un derivado de la fórmula (IV) en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH20H y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, . Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH20H y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado Hal-alq-O-alq (X) para el que alq representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, de preferencia, un átomo de bromo o de cloro.
Esta reacción se efectúa en las mismas condiciones que las mencionadas anteriormente para la reacción de (IX) con (X) .
Los derivados de la fórmula (IV) en los que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH20H y Rf y Rg representan cada un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, se pueden obtener de acuerdo a los métodos descritos por Tsuda et al. Pharm. Bull. 1, 142 (1953); Momenteau et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 61 (1985); Dawson et al. J. Med. Chem. 26, 1282 (1983); Mathes et al. Chem. Ber. 86, 584 (1953); Baker et al. J. Chem. Soc. 3594 (1958); Boekelheide et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954).
Los diferentes estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) se obtienen a partir de los estereoisómeros correspondientes de los diferentes intermediarios.
Se ha entendido por el hombre del arte que, para la puesta en práctica de los procedimientos de acuerdo a la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir los grupos protectores de las funciones hidroxi a fin de evitar las reacciones secundarias. Estos grupos son los que permiten ser eliminados sin tocar el resto de la molécula. Como los ejemplos de grupos protectores de la función hidroxi, se pueden citar los trialquilsililo (por ejemplo trietilsililo ) , bencilo. Otros grupos protectores utilizados en estos procedimientos se describen igualmente por W. GREENE et coil., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, Jonh Wiley & Sons y P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, editor Thieme Verlag (1994) .
Las mezclas de reacción obtenidas por los diversos procedimientos descritos anteriormente son tratados según los métodos clásicos físicos (por ejemplo, evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización) o químicos (por ejemplo formación de sales).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de un ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter, o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la Invención.
- Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metansulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metilen-bis-ß-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención: Ejemplo 1 Una solución de 392 mg de ' 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 485 mg de tris (hidroximetil ) aminometano en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfria a una temperatura de 20 "C después 10 cm3 de etanol se agregan en dos minutos. La mezcla de reacción se agita a 20*C durante 1 hora. El sólido blanco formado se filtra, se lava sucesivamente por 2 veces con 10 cm3 de etanol a ebullición y 2 veces con 10 cm3 de éter dietilico. Se obtienen asi 650 mg de N,N' -bis- [(tris- (hidroximetil ) metil] -pirazin-2 , 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 260"C [Espectro de R.M.N. *H (250 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 3.76 (d,J = 5.5 Hz, 12H: los 6 0CH2) ; 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 6H : los 6 OH); 8.25 (s, 2H : = CH en 3 y = CH en 6) ; 9.26 (s, 2H : los 2 CONH) ] .
La 2, 5-dimetoxicarbonilpirazina puede obtenerse según W.J. Schut, H.I.X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80,391 (1961).
Ejemplo 2 Una solución de 392 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 780 mg de N-metilglucamina en 5 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 3 horas y la mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 2 veces con 10 cmJ de etanol a ebullición. Se obtienen asi 1000 mg de N-metil-N- [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] -N' -metil-N' -[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex- 1-il] -pirazin-2 , 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 152"C [Espectro de R.M.N. 1K (400 MHz, (CD3)2S0 dß, a una temperatura de 403 K, d en ppm): 3.14 (s, 6H: los 2 NCH3) ; de 3.45 a 4.28 (mts, 16H: los 8 CHO -los 2 CH20 y los CH2N) s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6) ] .
Ejemplo 3 Una solución de 392 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 364 mg de 2-amino-l, 3-propandiol en 5 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 3 veces con 10 cm3 de etanol a ebullición. Se obtienen asi 530 mg deN,N'-bis-(l, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 281'-C [Espectro de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): de 3.45 a 3.65 (mt, 8H: los 4 CH20); 4.02 (mt, 2H: los 2 NCH); 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 4H: los 4 OH); 8.48 (d, J = 9 Hz, 2H: los 2 CONH); 9.25 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 4 Una solución de 490 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0.40 cm3 de 3-amino-l,2-propandiol en 5 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava 3 veces con 15 cm3 de etanol a ebullición. Se obtienen asi 416 mg de N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 234"C [Espectro de R.M.N. aH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): de 3.20 a 3.60 (mt, 8H: los 2 0CH2 y los 2 NCH2) ; 3.68 (mt, 2H: los 2 OCH); 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H: OH en 2? y OH en 5?) ; 4.95 (d, J = 5 Hz, 2H: OH en 2ß y OH en 5ß); 8.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H: los 2 CONH); 9.23 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6 ) ] .
Ejemplo 5 Una solución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0.48 cm3 de dietanolamina en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfria a 20"C después el sólido blanco se filtra y se lava con 2 cm3 de etanol. Se obtienen asi 600 mg de N,N,N' ,N' -tetracis- (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 143"C [Espectro de R.M.N. XH (250 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 403 K, d en ppm): de 3.50 a 3.80 (mt, 16H: los 4 NCH2CH20); 4.32 (mt, 4H: los 4 OH); 8.76 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 6 Una solución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 2-amino-2-metil-1, 3-propandiol en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtra en caliente. El sólido blanco se lava con 5 cm3 de etanol a ebullición. Se obtienen' asi 200 mg de N, N' -bis- ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il ) -pirazin-2 , 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 208"C [Espectro de R.M.N. 1E (400 MHz, (CDC13, d en ppm): 1.34 (s, 6H: los 2 CH3); 3.55 y 3.66 (2 dd, J = 11 y 5.5 Hz, 8 H: los 4 0CH2) ; 5.01 (t, J = 5.5 Hz, 4H: los 4 OH); 8.22 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6); 9.20 (s, 2H: los 2 CONH)].
Ejemplo 7 Una solución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 3-metilamino-1 , 2-propandiol en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a 20"C después la solución obtenida se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El residuo se recoge con 5 cm3 de etanol. La suspensión se lleva a reflujo y se filtra en caliente. Después del enfriamiento del filtrado, el sólido blanco formado se filtra después se lava 2 veces con 10 cm3 de etanol. Se obtienen asi 230 mg de bis- { [2 (R, S ) -3-dihidroxiprop-l-il] -N-metil } -pirazin-2, 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 158 "C [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, a una temperatura de 393 K, d en ppm): 3.12 (s, 6H: los 2 C0NCH3) ; de 3.30 a 3.65 (mt, 8H: los 2 NCH2 en 2a - NCH2 en 2? y 0CH2 5?) ; 3.82 (mf, 2H: CH 2ß y CH 5ß); 3.98 y 4.29 (2 mfs, 2H cada uno: los 4 OH, 0.77 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6) ] .
Ejemplo Una solución de 500 rag de 2, 5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0.430 c J de 2-metoxietilamino en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfria a una temperatura de 20 *C después el sólido blanco formado se filtra y se lava 2 veces con 5 cm3 de etanol. Se obtienen asi 150 mg de N,N'-bis-(2-metoxietil) -pirazin-2 , 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 165*C [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 3.29 (s, 6H: los 2 0CH3) ; 3.51 (mt, 8H: los 2 NCH2CH20); 8.99 (mt, 2H: los 2 CONH); 9.22 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 9 Una solución de 500 mg de 2,5-dimetoxicarbonilpirazina y de 0.720 cm3 de 2- (2-aminoetoxi ) etanol en 3 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfria a una temperatura de 20*C después el sólido blanco formado se filtra y se lava por 2 veces con 5 cm3 de etanol. Se obtienen asi 150 mg de N,N'-bis- ( 2-hidroxietiloxiet il ) -pirazin-2 , 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 125 "C [Espectro de R.M.N. tE (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): de 3.35 a 3.65 (mt, 16H: los 2 NCH2CH2OCH2CH20) ; 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H: los 2 OH); 9.00 (t, J = 6 Hz, 2H: los 2 NHCO); 9.20 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6) ] .
Ejemplo 10 Una solución de 500 mg de 2,6-dimetoxicarbonilpirazina y de 525 mg de 2-amino-2-met il-1 , 3-propanodiol en 5 cm3 de etanol se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfria a una temperatura de 20"C después el sólido blanco formado se filtra y se lavado por 2 veces con 5 cm3 de etanol. Se obtienen asi 260 mg de N,N'-bis- (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) -pirazin-2, 6-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 169*C [Espectro de R.M.N. tE (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 1.34 (s, 6H: los 2 CH3); 3.61 y 3.69 (2 dd, J = 11 y 5.5 Hz, 8H: los 4 CH20); 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 4H: los 4 OH); 8.16 (s, 2H: los 2 CONH); 9.35 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 5) ] .
La 2, 6-dimetoxicarbonilpirazina puede obtenerse como se describe por H.I.X. Mager y W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958).
Ejempl'o 11 A una solución de 3.50 g de 2-amino-2-metil-l , 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno, se añaden 3.61 g de dicloruro del ácido piridin-2 , 5-dicarboxilico después, gota a gota en 10 minutos, 7 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfria a una temperatura de 20 'C después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 40'C. El residuo aceitoso (12 g) se somete a cromatografía en una columna de silice (0.02-0.045 mm) de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla cloroformo-metanol-amoniaco a 20% (12:6:1 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto (fracciones 1 a 20) se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo (4.6 g) se somete a cromatografía en una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol (9:1 en volumen) se recogen las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen en el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. Se obtienen asi 1.4 g de N,N'-bis- (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) -piridin-2, 5-dicarboxamida bajo la forma de un aceite amarillo claro (Rf = 0.15; cromatografía en capa fina de silice; eluyente: diclorometano-metanol 9:1 (en volumen)) [Espectro de R.M.N. TH (400 MHz, CDC13, d en ppm): 1.30 y 1.34 (2s, 3H cada uno: los 2 CH3) ; de 3.45 a 3.70 (mt, 8H: los 4 CH20); 4.75 y 5.00 (2t, J = 5.5 Hz, 2H cada uno: los 4 OH); 7.73 (s, 1H: CONH); 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H: =CH en 3); 8.35 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H: =CH en 4); 8.38 (s, 1H: CONH); 8.95 (d, J=2 Hz, 1H: =CH en 6)].
Ejemplo 12 A una solución de 3.07 g de 2-amino-l , 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno, se añaden 3.61 g de dicloruro del ácido piridin-2 , 5-dicarboxilico después, gota a gota en 10 minutos, 7 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20*C después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El residuo aceitoso (11.6 g) se somete a cromatografía en una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (24:6:1 en volumen) para las 50 primeras fracciones y una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:1 en volumen) para las siguientes. Las fracciones que contienen el producto (fracciones 50 a 70) se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. Se obtienen asi 5.3 g de N, ' -bis- ( 1 , 3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido amarillo crema (Rf = 0.56; cromatografía en capa fina de sílice; eluyente: cloroformo-metanol-amoníaco a 20% (12:6:1 en volumen)) [Espectro de R.M.N. :H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 3.55 (mt, 8H: los 4 CH20); 4.00 (mt, 2H: los 2 NCH); de 4.45 a 5.05 (mf, 4H: los 4 OH); 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H: =CH en 3); de 8.35 a 8.50 (mt, 3H: los 2 CONH y =CH en 4) ; 9.05 (s, ancho, 1H: =CH en 6) ] .
El dicloruro del ácido piridin-2.5-dicarboxí lico puede obtenerse de acuerdo a H. Meyer y F. Staffen, Mont Chem. , 34, 517 (1913) .
Ejemplo 13 A una solución de 2 g de 2-amino-l , 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno, se añaden en 5 minutos, 2 g de dicloruro del ácido piridin-2, 6-dicarboxílico después, gota a gota en 10 minutos, 4.6 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20'C después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El residuo se disuelve en 100 cm3 de etanol y el insoluble se filtra. El sólido (1.2 g) se pone en solución en 250 cm3 de agua destilada y la solución se liofiliza (-36"C a +25*C en 16 h bajo 2.7 kPa) . Se obtienen asi 750 mg de N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 -dicarboxamida bajo la forma de un sólido amarillo crema. (Rf = 0.76; cromatografía en capa fina de sílice; eluyente: cloroformo-metanol-amoníaco a 20% (12:6:1 en volumen)) [Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 3.63 (mt, 8H: los 4 CH20); 4.00 (mt, 2H: los 2 NCH); 4.83 (mt, 4H: los 4 OH); de 8.10 a 8.30 (mt, 3H: H aromáticos de la piridina); 8.63 (d, J = 8 Hz, 2H: los 2 CONH) ] .
El dicloruro del ácido piridin-2, 6-dicarboxílico puede obtenerse de acuerdo a H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) .
Ejemplo 14 A una solución de 2.3 g de 2-amino-2-metil-1 , 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno, se agregan en 5 minutos, 2 g de dicloruro del ácido piridin-2 , 6-dicarboxílico después, gota a gota en 10 minutos, 4.6 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C. El sólido aceitoso formado se decanta, se recoge con 100 cm3 de metanol y la solución se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El residuo se tritura con 20 cm3 de etanol. El sólido se filtra, después se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02 - 0.045 mm) de 3 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol (9:1 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo se tritura con 10 cm3 de una mezcla de diclorometano ¡metanol (19:1 en volumen) . El sólido se filtra, se seca a peso constante a 40"C. Se obtienen así 90 mg de N, N' -bis- ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 184"C [Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 1.34 (s, 6H: los 2 CH3); 3.60 (dd, J = 11 y 6 Hz, 4H: 4H unos 4 CH20) ; 3.68 (dd, J = 10 y 6 Hz , 4H: los 4 otros H de 4 CH20); 4.92 (t, J = 6 Hz, 4H: los 4 OH); 8.20 (s, 3H: H aromáticos de la piridina); 8.24 (s, 2H: los 2 CONH)].
Ejemplo 15 A una solución de 2 g de 2-amino-l, 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno,, se agregan en 5 minutos, 2 g de dicloruro del ácido piridin-3 , 5-dicarboxílico después, gota a gota en 10 minutos, 4.6 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02 - 0.045 mm) de 3 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:1 en volumen) después con metanol. Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo se tritura con 10 cm3 de etanol. El sólido formado se filtra, se lava con 5 cm3 de etanol, se seca a presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. Se obtienen así 240 mg de N,N'-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida bajo la forma de un sólido blanco que funde a 196 *C [Espectro de R.M.N. XE (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 3.55 (mt, 8H: los 4 CH20); 4.01 (mt, 2H: los 2 NCH); 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 4H: los OH); 8.36 (d, J = 8 Hz, 2H: los 2 CONH); 8.63 (t, J = 2 Hz, 1H: =CH en 4); 9.11 (d, J = 2 Hz, 2H: =CH en 2 y =CH en 6) ] .
El dicloruro del ácido piridin 3 , 5-dicarboxí lico puede obtenerse de acuerdo a H. Meyer y H. Tropsch, Mont. Chem. , 35, 781 (1914) .
Ejemplo 16 A una solución de 2.3 g de 2-amino-2-metil-l , 3-propandiol en 100 cm3 de tolueno, se adiciona en 5 minutos, 2 g de dicloruro del ácido piridin-3,5-dicarboxí lico después, gota a gota en 10 minutos, 6.2 cm3 de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a una temperatura cerca de la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 3 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco a 20% (12:6:1 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. Se obtiene así la N, N' -bis- [ 1 , 3-dihidroxi-2-metil-prop-2-il] -piridin-3, 5-dicarboxamida .
Ejemplo 17 A una solución de 1.80 g de 2, 5-dimetilpirazina en 50 cm3 de tetracloruro de carbono, se adicionan 110 mg de peróxido de benzoilo y 4.43 g de N-clorosuccinimida . La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura cerca de la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20*C, después se filtra. A la solución obtenida se agrega una solución de 3.42 g de 2-amino-1 , 3-propanol en 60 cm3 de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 4 horas, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo aceitoso (7.0 g) se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 3 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco a 20% (12:6:1 en volumen) se recogen las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El aceite anaranjado obtenido (1.0 g) se recoge con 15 cm3 de etanol a ebullición. La mezcla se trata con 500 mg de negro animal y se filtra en caliente. El filtrado se abandona 2 horas a 20"C. El sólido formado se filtra, se enjuaga 2 veces con 2 cm3 de etanol, después se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. Se obtiene así 260 mg de N,N'-bis ( 1 , 3-dihidroprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina bajo la forma de un sólido blanco que funde a 132 *C [Espectro de R.M.N. tE (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 2.56 (mt, 2H: los 2 NCH); de 3.20 a 3.50 (mt, 8H: los 4 OCH ); 3.90 (s, 4H: los 2 ArCH2N) ; 4.48 (t, J = 5 Hz, 4H: los 4 OH); 8.62 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en ArCH2N) ; 4.48 (t, J = 5 Hz, 4H: los 4 OH); 8.62 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6)].
Ejemplo 1¡ A una solución de 3.60 g de 2, 5-dimetilpirazina en 100 cm3 de tetracloruro de carbono, se adicionan 220 mg de peróxido de benzoilo y 8.86 g de N-clorosuccinimida . La mezcla de reacción -se calienta durante 24 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C, después se filtra. A la solución obtenida se agrega una solución de 24.11 cm3 de dietanolamina en 130 cm3 de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 4 horas, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo aceitoso se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 3.5 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (24:6:1 en volumen) se recogen las fracciones de 200 cm3. Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. El aceite obscuro obtenido (1.0 g) se recoge con 30 cm3 de etanol y 5 cm3 de una solución de éter clorhídrico 2N, después 5 cm3 de dietiléter. La mezcla se deja 1 hora a 5"C. El sólido formado se filtra y se enjuaga 2 veces con 10 cm3 de dietiléter. El sólido se recrístaliza en 30 cm3 de etanol. Se obtienen así 400 mg de N, N, N' , N' -tetracis ( 2-hidroxietil ) -pirazin-2 , 5-dimetanamina bajo la forma de un sólido blanco que funde a 185"C [Espectro de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6 con adición de algunas gotas de CD3C00D d4, d en ppm): 3.39 y 3.85 (respectivamente t ancho y t, J = 5 Hz, 8H cada uno: los 4 NCH2CH20); 4.74 (s, 4H: los 2 ArCH2N); 8.97 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 6) . Por el espectro en (CD3)2SO d6, observamos en más: de 5.20 a 5.60 (mf fijo, 4H: los 4 OH) ; de 10.30 a 10.50 (mf, 2H: los 2 NH+C1") ] .
Ejemplo 19 A una solución de 2.76 g de 2, 6-dimetilpirazina en 60 cm3 de tetracloruro de carbono, se adicionan 50 mg de peróxido de benzoilo y 6.81 g de N-clorosuccinimida . La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C, después se filtra. A la solución obtenida se agregan 100 cm3 tetracloruro de carbono después una solución de 9.30 g de 2-amino-l , 3-propanol en 50 cm3 de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana al reflujo durante 6 h. después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo aceitoso (13 g) se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 5 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (24:6:1 en volumen) para las primeras sesenta primeras fracciones y una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco al 20% (12:6:1 en volumen) para las siguientes, recogiendo las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen el producto (fracciones 61 a 75) se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El aceite anaranjado obtenido (4.7 g) se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) , de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:1 en volumen), se recogen las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo se tritura sucesivamente con 10 cm3 de acetona y de óxido de dietilo. El sólido residual se disocia en 10 cm3 de etanol. A la solución obtenida se agregan gota a gota 30 cm3 de óxido de isopropilo después la mezcla se deja 48 horas a 20"C. El sólido anaranjado formado se filtra, se enjuaga 3 veces con 5 cm3 de una mezcla de metanol-óxido de isopropilo (1:9 en volumen) después se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40'C. Se obtienen así 260 mg de N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina bajo la forma de un sólido anaranjado que funde a 87"C [Espectro de R.M.N. XH .(400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 2.58 (mt, 2H: los 2 NCH); de 3.30 a 3.50 (mt, 8H: los 4 CH20); 3.92 (s, 4H: los 2 ArCH2N) ; 4.48 (mf, 4H: los 4 OH); 8.58 (s, 2H: =CH en 3 y =CH en 5)].
Ejemplo 20 Auna solución de 1.78 g de 2 , 6-diclorom.etilpiridina, de 2.34 de 2-amino-2-metil-l, 3-propandiol y de 2.8 cm3 de trietilamina en 50 cm3 de etanol, se calienta durante 48 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo aceitoso (6 g) se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:1 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El aceite incoloro obtenido (0.7 g) se tritura sucesivamente con 10 cm3 de acetona y de óxido de dietilo. El sólido residual se disocia en 50 cm3 de etanol. A la solución obtenida se agregan gota a gota 30 cm3 de óxido de isopropilo después la mezcla se deja 48 horas a 20"C. El sólido blanco formado se filtra, se enjuaga 5 veces con 5 cm3 de óxido de dietilo después se seca bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. Se obtienen así 440 mg de N, N ' - ( 1 , 3 -dihidroxi -2 -met ilprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina bajo la forma de un sólido blanco que funde a 97"C [Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 0.94 (s, 6H: los 2 CH3) ; de 3.20 a 3.40 (s, 8H: los 4 CH20) ; 3.76 (s, 4H: los 2 ArCH2N) ; 4.49 (mf, 4H: los 4 OH); 7.28 (d, J= 8 Hz, 2H: =CH en 3 y =CH en 5) ; 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH en 4) ] .
Ejemplo 21 Una solución de 550 mg de 2, 6-bis- ( 2 ' , 2 ' -dimetil-1 ' , 3 t -dioxolan-4 ' -ilmetiloximetil ) piridina en 9 cm3 de ácido clorhídrico ÍN se agita durante 3 horas a 20"C, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo aceitoso se recoge sucesivamente 3 veces con 30 cm3 de etanol y 50 cm3 de éter dietílico y se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. Se obtienen así 480 mg de clorhidrato de 2 , 6-bis- ( 2 , 3-dihidroxiprop-1-iloximetil ) -piridinio bajo la forma de un aceite incoloro [Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 3.39 (d, J = 6 Hz, 4H: 0CH2 2? y OCH2 6?) ; de 3.45 a 3.75 (2 mts, respectivamente 2H y 4H: CH 2d -CH 6d - CH20 2ß y CH20 6e);4.83 (s, 4H: los 2 ArCH20); 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH en 3 y =CH en 5); 8.35 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH en 4) ] .
La 2,6-bis-(2,,2'-dimetil-l',3'-dioxolan-4'-ilmetiloximetil ) piridina puede prepararse de la manera siguiente: a una solución de 3.30 g de (S) ( + )-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-metanol en 125 cm3 de o-xileno se adicionan 4.95 g de hidróxido de potasio, después se calienta durante 4 horas la mezcla de reacción a 130"C. La mezcla de reacción se enfría a 20 "C después se adicionan 2.20 g de 2 , 6-bis ( cloromet il ) piridina . El medio de reacción se calienta durante 3 horas a 130 *C, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 60"C. El residuo aceitoso (6 g) se recoge con 150 cm3 de agua destilada. Se extrae con 180 cm3 al total del éter de dietilo. Las fases orgánicas juntadas se lavan con 180 cm? al total de agua destilada, se seca con sulfato de magnesio, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 60'C. El residuo aceitoso se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) , de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de dicloro etano-acetato de etilo (4:1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. Se obtienen así 1 g de 2, 6-bis- (2 ' , 2 ' -dimetil-1 ' , 3 • -dioxolan-4 ' -ilmetiloximetil ) piridina.
El (S) (+) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-metanol puede prepararse de acuerdo a Baer, J. Biol. Chem. 128, 463 (1939) .
La 2, 6-bis- (clorometil) -piridina puede prepararse de acuerdo a W. Baker, J. Chem. Soc., 3594 (1958) .
Ejemplo 22 Una solución de 1.78 g de 2, 6-diclorometilpiridina, de 2.34 de 2-amino- 1 , 3-propandiol y de 2.8 cm3 de trietilamina en 50 cm3 de tolueno, se calienta durante 9 horas a una temperatura cercana al reflujo. La mezcla de reacción se enfría a 20"C, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo aceitoso (4 g) se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) de 4 cm de diámetro, se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:1 en volumen) . Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El aceite amarillo obtenido (0.5 g) se disuelve en 15 cm3 de agua destilada y la solución se filtra. El filtrado se liofiliza (-36'C a +25'C en 16 h bajo 2.7 kPa). Se obtienen así 120 mg de N, N' - ( 1 , 3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2 , 6-dimetanamina bajo la forma de una resina [Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 2.62 (mt, 2H: los 2 NCH); 3.38 y 3.45 (2dd, J = 11 y 6 Hz, 8H: los 4 CH20); 3.89 (AB límite, 4H: los 2 ArCH2N); de 4.30 a 4.70 (mf fijo: los 4 OH); 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH en 3 y =CH en 5); 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH en 4)].
Ejemplo 23 Una solución de 4.15 g de clorhidrato de 2,5-diaminopiridina y de 12.82 cm3 de trietilamina en 100 cm3 de tetrahidrofurano se agita durante 30 minutos a 20*C. Una solución de 5.59 g de cloruro de 3-metoxipropanoilo en 30 cm3 de tetrahidrofurano se adiciona en 20 minutos, después la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 20*C. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El residuo pastoso se recoge en 100 cm3 de acetona. El sólido formado se filtra y se enjuaga con 300 cm3 al total de la acetona. Los filtrados se juntan y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50'C para dar un aceite obscuro (1.8 g) que se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0.020-0.045 mm) , se eluye con una mezcla de diclorometano-metanol (19:1 en volumen) para las primeras fracciones y diclorometano-metanol (9:1 en volumen) para las siguientes, recolectando las fracciones de 60 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50"C. El aceite amarillo se disuelve en 25 cm3 de etanol. A esta solución, se adiciona 100 cm3 de óxido de isopropilo y la mezcla se agita durante 24 horas a 20"C. El sólido formado se filtra, después se enjuaga con 30 cm3 al total del óxido de isopropilo, después se seca a peso constante para llevar a 0.35 g de 2 , 5-bis-N, N' - ( 3-metoxiprop-l-ilamido) piridina bajo la forma de un sólido beige que funde a 124*C [Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2.57 y 2.62 (2t, J = 6 Hz, 2H cada uno: C0CH2) ; 3.24 y 3.26 (2s, 3H cada uno: 0CH3) ; 3.62 (mt, 4H: los 2 OCH2) ; 7.94 (dd, J = 9 y 2.5 Hz, 1H; H4 de la piridina); 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H: H3 de la piridina); 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H: H6 de la piridina); 10.09 y 10.41 (2s, 1H, cada uno: CONH) .
Ejemplo 24 A una solución de 7.1 g de 2 , 6-piridindimetanol en 100 cm3 de tetrahidrofurano se adiciona sucesivamente 6.91 g de carbonato de potasio y 8.75 g de sulfato ácido de tetrabutilo amonio. La mezcla de reacción se enfría en el baño de hielo a 20"C después 6.60 g de hidróxido de potasio, se agregan manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 30*C. Después de 15 minutos de agitación a esta temperatura, una solución de 4.73 cm3 de 2-bromoetilmetiléter en 10 cm3 de tetrahidrofurano se adiciona en aproximadamente 15 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 20*C, después se agrega una solución de 4.73 cm3 de 2-bromoetilmet iléter en 10 cm3 de tetrahidrofurano en 15 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 20*C. La suspensión blanca obtenida se filtra. El sólido se enjuaga en 750 cm3 al total de tetrahidrofurano. Los filtrados reunidos se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El aceite residual obtenido (18 g) se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-metanol (9:1 en volumen) recolectando las fracciones de 50 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50'C. El aceite obtenido (1.6 g) se pone en solución en 12 cm3 de agua destilada y la solución se filtra. Después de la liofilización, se obtienen 1.52 g de 2,6-bis(2-metoxietiloximetil ) piridina bajo la forma de un aceite móvil amarillo [Espectro de R.M.N. 2H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3.29 (s, 6H: los 2 OCH3) ; 3.53 y 3.66 (2mts, 4H cada uno: OCH2CH20) ; 4.57 (s, 4H: los 2 ArCH20); 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH en 3 y =CH en 5); 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH en 4 ) .
Ejemplo 25 A una solución de 5.40 g de 2, 5-dimet ilpirazina en 150 cm3 de tetracloruro de carbono, se adicionan 0.33 g de peróxido de benzoilo y 13.30 g de N-clorosuccinimida . La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a una temperatura cercana al reflujo, después la mezcla de reacción se enfría a 20*C y se filtra. A la solución obtenida se agrega una solución de 7.32 g de N-metilglucamina en 60 cm3 de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura cerca del reflujo durante 4 horas, después se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40*C. El residuo aceitoso (10 g) se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0.02-0.045 mm) eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (24:6:1 en volumen) para las primeras 13 fracciones y de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (12:6:2 en volumen) para las siguientes, recolectando las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen el producto se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50'C. El aceite amarillo obtenido (1.3 g) se purifica de nuevo por cromatografía sobre una columna de sílice (0.020-0.045 mm) eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% (24:6:1 en volumen) , recolectando las fracciones de 100 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50"C. El aceite amarillo obtenido (0.6 g) se cristaliza en una mezcla de metanol-metiletilcetona-acetona . El sólido se filtra, después se seca a peso constante para llevar 0.10 g de N-metil-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il]-N' -metil-N' [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina bajo la forma de un sólido beige [Espectro de R.M.N. 1E (400 MHz, (CD3)2SO d6 junto con unas gotas de CD3C00D d4, d en ppm) : 2.42 (s ancho, 6H: NCH3) ; 2.72 y 2.83 (2dd, respectivamente J = 13 y 8 Hz y J = 13 y 14 Hz, 2H cada uno: NCH2) ; 3.40 y 3.59 (2dd, respectivamente J = 11 y 5.5 Hz y J = 11 y 2.5 Hz, 2H cada uno: 0CH2 en x); de 3.40 a 3.55 (mt, 4H: CH en ? y CH en ?); 3.67 (d, J = 2.5 Hz, 2H: CH en e); 3.38 (mt, 2H: CH en d); 3.39 (AB límite, 4H: ArCH2N); 8.71 (s, 2H: =CH).
Ejemplo 26 A una solución de 1.1 g de 2, 6-diaminopiridina en 20 cm3 de tolueno se adiciona 5 g de cloruro del ácido (2,2-bisacetoximetil ) propanoico. La mezcla de reacción se enfría durante 72 horas a 20*C. La suspensión amarilla obtenida se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a 50"C. El aceite residual (3.46 g) se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0.020-0.045 mm) eluyendo con una mezcla de cloroformo-metanol-amoníaco al 20% ( 12 : 6 : 1 en volumen ) , recolectando las fracciones de 10 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a 40"C. El aceite anaranjado se recoge en 10 cm3 de agua destilada y la solución se filtra. Después de la liofilización, se obtienen 0.230 g de 2,6-bis-N,N'-(l, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-i lamido) piridin-2, 6-bis-N,N' - (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilamido) piridina bajo la forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1.04 (s, 6H: los 2 CH3) ; 3.59 (s, 8H: los 2 CH20); de 5.00 a 5.45 (mf, 4H: los 4 OH); 7.78 (mt, 3H: H aromáticos de la piridina); 9.89 (s, 2H: los 2 CONH).
El cloruro del ácido 2, 2-bis (acetoximetil ) propiónico puede prepararse de acuerdo al método descrito por I. Henrik, J. Amer. Chem. Soc. 118, 6388-95 (1996).
Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Son hipoglicémicos .
La actividad hipoglicémica de los compuestos de la fórmula (I) se han determinado sobre la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa por la vía oral a ratones normoglicémicos de acuerdo al siguiente protocolo : Los ratones suizos albinos que pesan entre 22 y 26 g se dejan en ayuno durante 2 horas. Al final de este período, se mide la glicemia y, inmediatamente después, se administra una dosis de glucosa (2 g/kg) por vía oral. Treinta minutos más tarde, la glicemia se mide una vez más. Los ratones que responden por una hiperglice ia superior a 170 mg/dl se seleccionan y se utilizan para detectar la actividad hipoglicémica de los compuestos de acuerdo a la invención.
Los ratones así elegidos se reparten en grupos de al menos 10 animales. Los grupos distintos reciben una solución de 3 a 50 mg/kg del producto a probar en un vehículo tal como agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua o del vehículo una vez por día por el tubo gástrico. El tratamiento dura 4 días. Al 4to día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y la glicemia se mide de 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa se calcula con relación a la respuesta medida en el grupo tratado por el vehículo.
En esta prueba, los compuestos de acuerdo a la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glicemia superior o igual a 10%.
Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a la invención presentan una baja toxicidad. Su DL50 es superior a 2000 mg/kg por vía oral en los ratones.
En la terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y el tratamiento de diabetes y principalmente de diabetes de tipo II (diabetes NID), diabetes de la obesidad, diabetes de la cincuentena, diabetes metapletórica, diabetes del sujeto envejecido y diabetes ligera. Pueden utilizarse en complemento de la insulinoterapia en la diabetes insulino dependiente o permiten disminuir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes inestable, la diabetes insulinorresistente, en complemento de las sulfamidas hipoglicémicas cuando esta no determina la baja suficiente de la glicemia. Estos productos pueden utilizarse igualmente en las complicaciones de las diabetes semejantes a las hiperlipemias, los problemas del metabolismo lipídico, las dislipemias, la obesidad. También son útiles en la prevención y el tratamiento de las lesiones de ateroesclerósis y sus complicaciones ( coronopatías, infarto del miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, diversas arteriopatías , arterias de miembros inferiores con claudicación y evolución hacia las úlceras y la gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impulso sexual de origen vascular) , retinopatía diabética y de todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosa capilar, microanevrismas , traslación arteriovenosa, dilatación venosa, hemorragias ponctiformes y maculares, exudados, oedemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasos, cicatrices de retinita proliferante, hemorragias del vitreo, decoloración de la retina), catarata diabética, neuropatía diabética en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones semejantes a la parestésies, hiperestésies y dolores, mononeuropatías , radiculopatías , neuropatías autónomas, amiotrofias (diabéticas), manifestaciones de la piel diabética (úlceras de las extremidades inferiores de la piel), nefropatía diabética en sus dos formas difusa y nodular, ateromatosa (elevación de las lipoproteínas HDL que favorecen la eliminación de colesterol a partir de las placas de ateroma, lipoproteínas LDL inferiores, baja con relación a LDL/HDL, inhibición de la oxidación de LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria ) , hiperlipemias y dislipemias (hipercolesteroalemias , hipertrigliceridemias, normalización de la tasa de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de apoprotelnas A y B) , de la catarata, de la hipertensión arterial y sus consecuencias.
Los medicamentos de acuerdo a la invención son constituyentes de un compuesto de acuerdo a la invención o una combinación de estos productos, en el estado puro o bajo la forma de una composición en la que se asocia en todo el otro producto farmacéuticamente compatible, puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo a la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como las composiciones para la administración oral, pueden utilizarse comprimidos, pastillas, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o granulos. En estas composiciones, e principio activo de acuerdo a la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como las composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo productos humidificantes , edulcorantes, espesadores, aromatizantes o estabilizadores.
Las composiciones esterilizadas para la administración parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como el disolvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humidificantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo por filtración aseptisante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calefacción. Pueden igualmente prepararse bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de emplearse en agua esterilizada u otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para la administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tal como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para la administración tópica pueden ser por ejemplo, cremas, lociones, gotas oftálmicas, pomada para las encías, gotas nasales o aerosoles .
Las dosificaciones dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general comprenden en 150 mg y 600 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 50 mg a 200 mg de sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios en el sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran las composiciones de acuerdo a la invención: EJEMPLO A Se prepara, de acuerdo a la técnica habitual, cápsulas dosificadas a 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: -Producto activo 50 mg -Celulosa 18 mg -Lactosa 55 mg -Sílice coloidal 1 mg -Carboximetilamidon sódico 10 mg -Talco 10 mg -Estearato de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se prepara de acuerdo a la técnica habitual que comprende dosificaciones a 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: -Producto activo 50 mg -Lactosa 104 mg -Celulosa 40 mg -Polibidona 10 mg -Carboximetilamidon sódico 22 mg -Talco 10 mg -Estearato de magnesio 2 mg -Sílice coloidal 2 mg -Mezcla de hidroximetil celulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3.5-24.5) q.s.p. 1 película de comprimido terminada en 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución inyectable que contiene 50 mg del producto activo que tiene la siguiente composición: -Producto activo 50 mg -Ácido benzoico 80 mg -Alcohol bencílico 0.06 ml -Benzoato de sodio 80 mg -Etanol al 95% 0.4 ml -Hidróxido de sodio 24 mg -Propilen glicol 1.6 ml -Agua q.s.p. 4 ml La invención se refiere igualmente a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de diabetes y las complicaciones de la diabetes.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula: caracterizados porque R representa un átomo de nitrógeno, R-, representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N ( CH ( CH20H ) 2).2, -CO-N ( CH2OH ) 2, -C0-N(CH2-CH (CH20H)2)2, -CO-N ( CH2- ( CHOH ) n-CH2OH ) - en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH20H)2, -CH2-N(CH2- ( CHOH ) y-CH2OH ) 2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N (CH ( CH20H) 2) 2, o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rx y R2 representa un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R? y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH -CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CHOH)n-CH2OH)2, en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CHOH ) 2, -CH -N(CH2- (CHOH)y-CH2OH)2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH(CH20H)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH (CH20H ) 2) , y R2 y R representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH20H)2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2OH ) ¿, -CH2-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH20H) 2)2, -CH2-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2 y Rt y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CO-N(CH (CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N (CH2- (CH0H)n-CH20H)2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH2-N(CH2- (CH0H)y-CH20H)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2 y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -CH2- (CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2, -CH2-CH ( CH2OH ) o -CH(CH2OH) - (CH0H)x-CH20H en el que x es igual a 1, 2, 3 o 4, alq representa un radical alquilo, a excepción de los medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula (I) para el que R representa un radical CH, R y R3 son idénticos y representan un radical -NR5-COR6 en. la que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 es un radical -alq ( 1C) -O-alq ( 1C ) , Rx y R4 son átomos de hidrógeno; R representa un radical CH, R. y R4 o R? y R3 o R2 y R3 son idénticos y representan un radical -CH2-NR5R6 en la que R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -alq-O-alq, los otros sustituyentes Rl r R2, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, los radicales alquilo que contienen, a menos que se mencione lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono, en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
2. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen de los siguientes compuestos : -N,N' -bis- (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -di carboxamida, -N,N'-bis- (2-hidroxietil) -pirazin-2, 6 -di carboxamida, -N-metil-N- ( 2-hidroxietil ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- ( 2-hidroxietil ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida , -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dicarboxamida, -N, N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 6 dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5- dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 6 -dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop -1-il) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop- 1 -i 1 ) -N' -metil-N' - (2, 3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N, ,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop -1-il) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis -.-(2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin- 2, 6-dicarboxamida, -N-N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida, -N-N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6 dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6-dicarboxamida , -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5-di carboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6-d i car box ami da, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' -(2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (2, 3, -trihidroxibut-l-il ) -N' -metil-N' -(2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6 -di carbo amida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 6- dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' (1, 3, 4 -trihidroxibut-2-il ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N' (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il ) -pirazin-2, 6-dicarboxamida , -N,N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' -[2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [ 2- ( idroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin- 2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il]-pirazin-2, 5 -di carboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N, N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil ] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 5 -dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' -[1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 6 -dicarboxamida, -N,N'-bis-[l, 1-di (hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di ( hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- {hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 5 dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 6 dicarboxamida, -N,N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N, N' -bis- (2-hidroxietil ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N, N' -bis- ( 2 -hidroxietil ) -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (2 -hidroxietil) -N' -metil-N' (2-hidroxietil) piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- ( 2 -hidroxiet il ) -N' -metil-N' (2-hidroxietil)-piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- ( 2-hidroxiet il ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxiet il ) piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N, N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis (2- idroxietil) -piridin-2, 6- dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-3, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 6 dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5 • dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il)-N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 5 -di carboxamida, -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 -di carboxamida, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxi?rop-2-il) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2 -il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N'-tetracis-(l, 3-dihidroxipro?-2-i 1 ) -pirazin- 2, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N'-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' - (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -piridin-2, 5-dicarboxamida, •N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' 2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' - metil-N' (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1,3, 4-trihidroxibut-2-il ) -piridin-2, 5 -di carboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1,3, 4-trihidroxibut-2-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N,N'-bis-[2- (hidroximetil ) -3-hidroxipro?-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N'-bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il ] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N, ' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hid roxiprop -1-il] -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N-metil-N- [ 2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N-metil-N- [ 2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxi?rop-l-il ] -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N,N',N'-tetracis-[2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 5-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N'-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-3, 5-di carboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- {hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2 , 5 -dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-2, 6 -dicarboxamida, -N-metil-N- [1,1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' -[1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -piridin-3, 5 -di carboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-?l] -piridin-2, 5-di carboxamida, -N, N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6-dicarboxamida, -N,N' -bis- [1, 1-di ( hidroximet i 1) -et-l-il] -piridin-3, 5-di carboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 5 dicarboxamida, -N-metil-N- [1 , 1-di- {hidroximetil ) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6 dicarboxamida, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-3, 5 dicarboxamida, -N,N' -bis- ( 2-hidroxietil ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N, ' -bis- (2 -hidroxietil ) -pirazin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- (2 -hidroxietil) -N' -metil-N' ( 2 -hidroxiet il ) pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- ( 2 -hidroxiet il ) -N' -metil-N' ( 2 -hidroxiet il ) pirazin-2 , 6-dimetanamina, -N, N, N' N' -tetracis (2-hidroxietil ) -pirazin-2 , 5 dimetanamina, -N, N, N' N' -tetracis {2-hidroxietil ) -pirazin-2, 6- dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxipro?- 1-il ) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxipro?- 1 -il ) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N'N'-tetracis-(2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N'N'-tetracis-(2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N' -metil-N' -(1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N'N'-tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina, N,N,N'N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' -(2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -N' -metil-N' -(2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidro ibut-2-il) -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, -trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N' (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N' - (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -pirazin-2, 6 -dimetanamina, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il ] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N,N'-bis-[2- (hidroximetil) -3-hidrpxiprop-l-il] -pirazin- 2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -pirazin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il ] -pirazin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' N' -tetracis- [2- { hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l- 11] -pirazin-2, 5 -dimetanamina, -N,N,N'N'-tetracis- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l- il] -pirazin-2, 6-dimetanamina, » -N, N' -bis- [1, 1, 1-tri- {hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 5- dimetanamina, -N,N' -bis- [1,1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -pirazin-2, 6- dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 5 - dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -pirazin-2, 6 - dimetanamina, -N-N' -bis- [1, 1, -di (hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 5- dimetanamina, -N-N' -bis- [1, 1, -di ( hidroximetil ) -et-l-il] -pirazin-2, 6- dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 5 dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -pirazin-2, 6 dimetanamina, -N-N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-N' -bis- (2-hidroxietil) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- ( 2-hidroxietil ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxietil ) piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- ( 2-hidroxietil ) -N' -metil-N' ( 2-hidroxietil piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2-hidroxietil)-N' -metil-N' ( 2-hidroxietil piridin-3, 5-dimetanamina, -N, N, N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N,N,N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-2, 6 dimetanamina, -N,N,N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N , N ' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 5 -dimetanamina, -N, N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 6 -dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il ) -N'-metil-N'- (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2,3-dihidroxiprop-l-il)-N' -metil-N' -(2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -N' -metil-N' - (2,3-dihidroxiprop-1-il ) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin- 2, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6' dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 • dimetanamina, -N-metil-N- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -N'-metil-N'- (l,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- (l,3-dihidroxiprop-2-il)-N' -metil-N' - (1,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (l,3-dihidroxiprop-2-il)-N'-metil-N'-(l,3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N'-bis-(2,3,4-trihidroxibut-l-il)-piridin-2,5-dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il ) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N r _ (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -N' -metil-N' - 2, 3, 4-trihidroxibut-l-il) -piridin-3, 5 -dimetan ami na, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 5 dimetanamina, -N, N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-2, 6 dimetanamina, -N,N' -bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' -metil-N'- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il ) -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-me til-N- ( 1,3, 4-trihidroxibut-2-il) -N' - metil-N' - (1,3, 4 -trihidroxibut-2-il ) -piridin-2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il)-N' -metil-N' -(1, 3, 4-trihidroxibut-2-il) -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N,N'-bis-[2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -p ir idin -2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il ] -piridin-2 , 6-dimetanamina, -N, N' -bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il ] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin- 2, 6-dimetanamina, -N-metil-N- [2- ( hidro imetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -N' -metil-N' - [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 5 -dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N,N' ,N' -tetracis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 6-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil ] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [1,1, 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' - [1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2, 5 -dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -N' -metil-N' -[1 , 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-2 , 6 -dimetanamina, -N-metil-N- [ 1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil) -metil] -N' -metil-N' -[ 1 , 1 , 1-tri- (hidroximetil ) -metil] -piridin-3, 5 -dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1-di ( idro imetil ) -et-l-il] -piridin-2, 6- dimetanamina, -N,N' -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-3, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' - [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 5-dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' - [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-2, 6 -dimetanamina, -N-metil-N- [1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -N' -metil-N' -[1, 1-di- (hidroximetil) -et-l-il] -piridin-3, 5 -dimetanamina, -2, 5-bis- ( 2-hidroxietiloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (2-hidroxietiloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- [ (2R) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil] -pirazina, -2,5-bis-[(2S)-2, 3-dihidroxiprop-1-iloximetil] -pirazina, -2,6-bis-[(2R)-2, 3-dihidroxi?rop-l -iloximetil ] -pirazina, -2, 6-bis- [ (2S) -2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ] -pirazina, -2, 5-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 6-bis- (1,3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -pirazina, -2, 5-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] pirazina, -2, 6-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-iloximetil] pirazina, -2, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] pirazina, -2, 6-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] -pirazma, -2, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] pirazina, -2, 6-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] pirazina, -2, 5-bls- (2-hidroxietiloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (2-hidroxietiloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- ( 2-hidroxietiloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -piridina, •2, 6-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (1, 3-dihidroxiprop-2- iloximetil ) -piridina, •2, 5-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-iloximetil ) -piridi*na, -3, 5-bis- (2, 3, -tri idroxibut-l-iloximetil ) -piridina, •2, 5-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -piridina, -2, 6-bis- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-iloximetil ) -piridina, -3, 5-bis- (1, 3, 4-t ihidroxibut-2-iloximetil ) -piridina, -2, 5-bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-iloximetil ] piridina, -2, 6-bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxi?rop-l-iloximetil ] piridina, -3, 5-bis- [2- (hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l-iloximet il ] piridina, -2, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -2, 6-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -3, 5-bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metiloximetil] piridina, -2, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -2, 6-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -3, 5-bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-iloximetil] piridina, -bis-N, N' - (2-hidroxietilamido) -2, 5-pirazina, -bis-N, N' - (2 -hidroxietilamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- { 2-hidroxietilamido ) ] -2, 5-pirazina, -bis- [N-metil- (2-hidroxietilamido) ] -2, 6-pirazina, -bis- ( 2 , 3-dihidroxiprop-l- ilamido ) -2, 5-pirazina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 5 pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 6' pirazina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 5-pirazina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 6 -pirazina, -bis- ( 2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) -2, 5-pirazina, -bis- (2 , 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-me ti 1- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 5-pirazina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) ] -2, 6-pirazina, -bis- (1,3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) -2, 5-pirazina, -bis- ( 1 , 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) -2, 6-pirazina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -2, 5-pirazina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -2, 6-pirazina, -bis- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop- 1-ilamido ] -2 , 5-pirazina, -bis- [2- ( hidroximetil ) -3-hidroxiprop-l -ilamido ] -2 , 6-pxrazxna, -b i s - { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] } -2, 5-pirazina, -bis-{ [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] }-2, 6-pirazina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -2, 5-pirazina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -2, 6-pirazina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metililamido] } -2 , 5-pirazina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] } 2 , 6-pirazina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-ilamido] -2, 5-pirazina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 6-pirazina, -bis-{ [N-metil- [1, 1-di- ( hidro imet i 1 ) -et- 1-ilamido ] } • 2 , 5-pirazina, -bis- { [N-metil- [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et-l-il amido] } -2, 6-pirazina, -bis-N, N' - (2-hidroxietilamido) -2, 5-piridina, -bis-N, N'-( 2-hidroxietilamido ) -2, 6-piridina, -bis-N, N'-( 2-hidroxietilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2-hidroxietilamido) ] -2, 5-piridina, -bis- [N-metil- ( 2-hidroxietilamido ) ] -2, 6-piridina, -bis- [N-metil- (2-hidroxietilamido) ] -3, 5-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -2, 5-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -2, 6-piridina, -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 5 piridina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -2, 6-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3-dihidroxiprop-l-ilamido) ] -3, 5-piridina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 5' piridina, -bis- (N-metil- { (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -2, 6 piridina, -bis- (N-metil- ( (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamido) -3, 5 piridina, -bis- (2, 3, 4 -trihidroxibut-1 -ilamido) -2, 5-piridina, -bis- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-ilamido) -2, 6-piridina, -bis- (2, 3, 4-tri idroxibut-l-ilamido) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l -ilamido ) ] - 2 , 5-piridina, -bis- [N-metil- (2,3,4-trihidroxibut-l-ilamido) ]-2, 6-piridina, -bis- [N-metil- (2, 3, 4-trihidroxibut-l-i lamido ) ] - 3 , 5-piridina, -bis- ( 1 , 3 , 4-trihidroxibut-2-ilamido) -2, 5-piridina, -bis- ( 1 , 3, 4-trihidroxibut-2- i lamido) -2, 6-piridina, -bis- ( 1 , 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido ) -3, 5-piridina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-il amido) ] -2, 5-piridina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -2, 6- piridina, -bis- [N-metil- (1, 3, 4-trihidroxibut-2-ilamido) ] -3, 5 piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop- 1- ilamido] -2, 5' piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] -2, 6-piridina, -bis- [2 (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] -3, 5 -piridina, -b i s - { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l-ilamido] } -2 , 5-piridina, -bis- { [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l ilamido] }-2, 6-piridina, -bis-{ [N-metil- [2- (hidroximetil) -3-hidroxiprop-l ilamido] }-3, 5-piridina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -met i lamido] -2, 5 -piridina, -bis- [1,1, 1-tri- (hidroximetil ) -me ti lamido] -2, 6-piridina, -bis- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metilamido] -3, 5-piridina, -bis-{ [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] } -2 , 5-piridina, -bis-{ [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil) -metililamido] } 2, 6-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1, 1-tri- (hidroximetil ) -metililamido] } -3, 5-piridina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 5-piridina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil ) -et-1-ilamido] -2, 6-piridina, -bis- [1, 1-di (hidroximetil) -et-1-ilamido] -3, 5-piridina, -bis-{ [N-metil- [ 1 , 1-di- (hidroximetil ) -et- 1-ilamido] } 2, 5-piridina, -bis- { [N-metil- [1, 1-di- ( hidroximetil ) -et-1 -i lamido] } 2, 6-piridina, -bis- { [N-metil- [ 1 , 1-di- ( hidroximetil ) -et- 1 -ilamido] } 3, 5-piridina, o un estereoisómero de estos compuestos o una sal de tal compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
3. Los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizados porque R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -C0-NR5R6, -CO-N ( CH2- ( CHOH ) n-CH20H ) 2, en el que n es Igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH2OH)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rl r R2 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3 o, R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, R2 y R^ representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH(CH.OH' 2 1 R representa un radical CH, R1 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-CO-R6, R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CH2-0-R6, -NR5-CO-Rg, -CH2-NR5R6, Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH2OH)3, -C { CH3) ( CH20H ) 2, alq representa un radical alquilo. a excepción de los medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula (I) para el que R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan un radical -NR5-COR6 en la que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 es un radical -alq ( 1C) -0-alq ( 1C) , Rx y R4 son átomos de hidrógeno; R representa un radical CH, Rx y R4 o Ri y R3 o R2 y R3 son idénticos y representan un radical -CH2-NR5R6 en la que R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -alq-O-alq, los otros sustituyentes Rl r R2, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, contienen, a menos que se mencione lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
4. Los medicamentos que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen de los siguientes compuestos: -N,N' -bis- [ {tris- (hidroximetil)metil] -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N-metil-N- [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex- 1-i 1 ] • N' -metil-N' -[(2S,3R,4R,5R)-2,3, 4 , 5- 1 et rahidroxihex- 1-il] -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 dicarboxamida -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dicarboxamida -bis-{N-[2(R,S) -3-dihidroxiprop-l-il] -N-metil } -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N,N' -bis- ( 2-metoxietil ) -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N, N' -bis- (2-hidroxietiloxietil ) -pirazin-2, 5 -di carboxamida -N, N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 -dicarboxamida -N, N' -bis- ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il ) -piridin-2, 6-di carboxamida -N, N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida -N, N' -bis (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5 dimetanamina -N,N,N' ,N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dimetanamina -N, N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5 dimetanamina -N,N' - (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina -N, N' - ( 1 , 3-dihidroxiprop-2-il ) -piridin-2, 6 -dimetanamina -2, 5-bis-N,N' - ( 3-metoxiprop-l-ilamido ) iridina -2, 6-bis ( 2-metoxietiloximet il ) piridina -N-metil-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il] - N' -metil-N' [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] -pirazin-2, 5-dimetanamina -2, 6-bis-N, N' - ( 1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilamido) piridin-2, 6-bis-N,N' - (1, 3 -di idroxi -2 -met i lprop- 2 -ilamido ) piridina o una sal de tal compuesto con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
5. Los compuestos de la fórmula: caracterizados porque R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -C0-NR5R6, -CO-N (CH (CH20H ) 2) 2, -CO-N ( CH2OH ) 2, -CO-N(CH2-CH (CH20H)2)2, -CO-N ( CH - ( CHOH ) n-CH20H ) 2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH20H)2, -CH2-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N ( CH ( CH2OH) 2) 2, o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rx y R2 representa un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2 -CH ( CH20H ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CHOH)n-CH2OH)2, en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH2-N(CH2- (CH0H)y-CH20H)2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N (CH (CH2OH)2) 2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2 y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH2OH) 2)2, -CO-N (CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) , ) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH20H)2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH -N ( CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH) 2 en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2, -CH2-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6, -CO-N(CH (CH2OH) 2) 2, -CO-N (CH2OH) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH20H)2 en el que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH -NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH)y-CH2OH) 2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH20H)2) 2 o -CH -N ( CH2-CH (CH20H ) S) 2 y R? y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -CH2- ( CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2, -CH -CH ( CH2OH ) 2 o -CH (CH20H) - (CH0H)x-CH20H en el que x es igual a O, 1, 2, 3 o 4 , alq representa un radical alquilo. a excepción de los compuestos para los que (A) R y R4 representan un átomo de hidrógeno y (a) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -C0-NR5R6 para el cual R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 0 o bien R5 representa un radical alquilo que contiene 1 átomo de carbono y R6 representa un radical -CH2- ( CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0, (b) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6 para el que R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un radical -CH2- (CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 4, (c) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6 para el que R5 representa un radical alquilo que contiene 1 átomo de carbono y R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0, (d) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-OR6 para el que R6 representa un radical -CH2- (CHOH ) m-CH2OH en el que m es igual a 0, o un radical -alq(2C)-0-alq(lC), (e) R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan un radical -NR5-COR6 en el que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 es un radical -alq(lC)-0-alq(lC), (B) R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6 para el que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H en el que n es igual a 0, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, (C) R representa un radical CH, Rx y R4 o Rx o R3 o R2 y R3 son idénticos y representan un radical -CH2-NR5R6 en el que R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -alq-O-alq, los otros sustituyentes Rlf R2, R3 representan un átomo de hidrógeno, los radicales alquilo contienen, a menos que se mencione lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
6. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizados porque R representa un átomo de nitrógeno, R? representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH2- (CHOH ) n-CH20H ) 2 en el que n es igual a O, 1, 2, 3 o 4, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2- ( CHOH ) y-CH20H)2, en el que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rl f R2 representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH2- (CH0H)m-CH20H en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3 o, R representa un radical CH, R y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -CH(CH20H)2, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-CO-R6, R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH2-NR5R6, Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R6 representa un radical -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH2OH)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2, «- alq representa un radical alquilo. a excepción de los compuestos para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -alq (2C) -O-alq ( 1C) , R2 y R3 son idénticos y representan un radical -NR5-COR6 en el que R5 es un átomo de hidrógeno, R6 es un radical -alq(lC)-0-alq(lC), R representa un radical CH, R? y R4 o Rx y R3 o R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6 en el que R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical -alq-O-alq, los otros sustituyentes Rl r R2, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, los radicales alquilo contienen, a menos que se mencione lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono de hidrógeno, los radicales alquilo que contienen 1 a 6 átomos de cadena lineal o ramificada, los radicales alquilo, contienen, a menos que se mencione lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
7. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizados porque se eligen entre los siguientes compuestos: -N,N' -bis- [ (tris- (hidroximetil) metil] -pirazin-2, 5-di carboxamida -N-metil-N- [(2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] - N' -metil-N' -[ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5- t et rahidro ihex- 1 -il] -pirazin-2, 5 -di carboxamida -N,N' -bis- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N,N' -bis- (2, 3-dihidroxiprop-l-il) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -N, N, N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 -dicarboxamida -bis-{N-[2(R,S) -3-dihidroxiprop-l-il] -N-metil } -pirazin-2, 5-dicarboxamida -N, N' -bis- (2-metoxietil ) -pirazin-2, 5 -di carboxamida -N, N' -bis- ( 2-hidroxietiloxietil ) -pirazin-2 , 5 dicarboxamida -N, N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-2, 6 -dicarboxamida -N,N'-bis-(l, 3-dihidroxi-2-metilpro?-2-il ) -piridin-2, 6-dicarboxamida -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -piridin-3, 5 -di carboxamida -N, N' -bis ( l , 3-dihidroxiprop-2-il ) -pirazin-2, 5-dimetanamina -N,N, N' , N' -tetracis (2-hidroxietil) -pirazin-2, 5 dimetanamina -N,N' -bis- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) -pirazin-2, 5' dimetanamina -N,N' - (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) -piridin-2, 6-dimetanamina -N,N'-(l,3-dihidroxiprop-2-il)-piridin-2,6-dime tan amina -2,5-bis-N,N'-( 3-metoxiprop-l-ilamido) -piridina -2, 6-bis (2-metoxietiloximetil ) piridina -N-metil-N- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 5-tetrahidroxihex-l-il] -N' -metil-N' [ (2S,3R,4R,5R)-2,3,4, 5-tetrahidroxihex-l-il ] -pirazin-2, 5-dimetanamina -2 , 6-bis-N, N' - ( 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-i lamido) piridin-2,6-bis-N,N'-(l, 3 -dihidroxi -2 -met i lprop-2- ilamido) piridina y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
8. El procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N ( CH ( CH2OH ) 2) 2, -CO-N ( CH2OH) 2, - CO-N(CH2-CH (CH20H)2)2, -CO-N ( CHOH ) n-CH2OH ) 2, y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R? y R2 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un radical carboxi y el otro un átomo de hidrógeno, o un derivado reactivo de este diácido, sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-O-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH2OH)3, -C ( CH3) ( CH20H ) 2, -CH2-CH (CH20H)2 o -CH (CH2OH) ( CHOH ) x-CH2OH en la que x es igual a l, 2, 3 o 4 y alq representa un radical alquilo, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2- (CH0H)n-CH20H en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH(CH2OH)2, -CH.OH o -CH2-CH ( CH20H ) 2, los radicales alquilo contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, se aisla el producto y se transforma eventualmente en una sal con un ácido mineral u orgánico.
9. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un radical CH, R1 y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N (CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2, -CO-N (CHOH)n-CH2OH) 2, y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2 ) 2, -CO-N (CHOH) n-CH20H) 2, y R2 y R representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N(CH (CH20H)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2 ) 2, -CO-N (CHOH) n-CH20H) 2, y Ri y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un diácido de la fórmula: en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical carboxi y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno o un derivado reactivo de este diácido sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH2OH en la que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3) ( CH20H ) 2 -CH2-CH ( CH2OH ) z o -CH(CH20H) (CH0H) -CH20H en la que x es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y alq representa un radical alquilo, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2- ( CHOH ) n-CH20H en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH(CH20H)2, -CH20H o -CH2-CH (CH2OH) 2, los radicales alquilo contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, se aisla el producto y eventualmente se transforma en sal con un ácido mineral u orgánico.
10. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CH2-0-R6 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que uno de los sustituyentes Ri o Rj representa un radical -CH2C1 y el otro un átomo de hidrógeno sobre un derivado R6OH (VI) para el cual R6 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
11. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rj. y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH20-R6, y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical CH2C1 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado R6OH (VI) para el que R6 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
12. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, x representa un radical -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2, -CH2-N ( CH ( CH2OH ) 2) 2 o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R:, y R2 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que uno de los sustituyentes Ri y Rj representa un radical -CH2C1 y el otro un átomo de hidrógeno sobre un amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- (CHOH)m-CH2OH en la que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH20H, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C(CH3) (CH20H)2-CH2-CH (CH20H)2 o -CH ( CH20H ) ( CHOH ) x-CH20H en la que x es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH, -CH2- ( CHOH ) y-CH20H en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, o -CH2-CH(CH20H)2, se aisla el producto y eventualmente se transforma en sal con un ácido mineral u orgánico.
13. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5RÉ, - CH2-N (CH20H -CH2-N(CH2- (CH0H)y_CH20H) -CH-- N(CH (CH20H)2)2, o -CH2-N(CH -CH (CH2OH)2) z y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, RL- y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N(CH_- (CH0H)y_CH20H)2, -CH2-N(CH (CH20H)2)2, o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2- (CHOH) y.CH2OH) 2, -CH2-N ( CH ( CH2OH ) 2) 2, o -CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH2C1 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre una amina HNRcRd (III) en la que Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rd representa un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H en la que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -alq-0-alq-CH2OH, -alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2 -CH2-CH ( CH20H ) 2 o -CH(CH2OH) (CHOH)x-CH2OH en la que x es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, Re y Rd son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH, -CH(CH20H)2 o -CH2- ( CHOH ) y-CH2OH en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-CH ( CH2OH ) 2, se aisla el producto y eventualmente se transforma en sal con un ácido mineral u orgánico.
14. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rj. representa un radical -NR5-C0-R6 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rx y R2 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que R5 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1 y uno de los sustituyentes Rk o Rl representa un átomo de hidrógeno y el otro un radical NHR5 en el que R5 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, sobre un derivado H00C-R6 (VIII) para el que R6 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1 o un derivado reactivo de este ácido, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
15. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un radical CH, R? y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-C0-R6 y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -NR5-CO-R6 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radi cal -NR5-CO-R6 y R y R4 repre sentan cada uno un átomo de h idrógeno , caracterizado el preuso porque dichos compuestos pueden prepararse por la acción de un derivado de la fórmula: en donde Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -NHR5 y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado H00C-R6 (VIII) para el que R6 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1 o un derivado reactivo de este ácido, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
16. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CH2-0-R6 en la que R6 representa un radical -alq-O-alq- y uno de los sustituyentes R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Ri y R2 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que uno de los sustituyentes Rm o Rn representa un radical -CH20H y el otro un átomo de hidrógeno sobre un derivado Hal-alq-O-alq (X) para el que alq representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, de preferencia, un átomo de cloro o de bromo, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
17. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 5 para los cuales R representa un radical CH, Rx y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en la que R6 representa un radical -alq-O-alq y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en la que R6 representa un radical -alq-O-alq y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CH2-0-R6 en la que R6 representa un radical -alq-O-alq y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de la fórmula: en la que Re y Rh son idénticos y representan cada uno un radical -CH2OH y Rf y Rg representan cada uno un átomo de hidrógeno, Re y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH20H y Rf y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rf y Rg son idénticos y representan cada uno un radical -CH20H y Re y Rh representan cada uno un átomo de hidrógeno sobre un derivado de Hal-alq-O-alq (X) para el que alq representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, de preferencia, un átomo de bromo o de cloro, se aisla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico .
18. La utilización de un compuesto de la fórmula caracterizado porque R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N ( CH ( CH20H ) 2) 2, -CO-N ( CH2OH ) 2, -CO-N(CH2-CH (CH20H)2)2, -CO-N ( CH2- ( CHOH ) n-CH2-0H ) 2 en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH20H)2, -CH2-N ( CH2- ( CHOH ) y-CH20H ) 2 en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2- (CH ( CH20H ) 2) 2 o -CH2-N(CH2-CH(CH20H)2)2 y uno de los sustituyentes R3 o R4 representan un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a R2 y R2 representa un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R?- y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5Ró, -C0-N(CH (CH20H)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2) 2, -C0-N (CH2- (CHOH)n-CH2-OH) 2 en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH--N(CH2- (CHOH) y-CH2OH)2 en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH20H)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH2OH ) ,} y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, Rx y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO- N(CH (CH20H)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2, -C0- N(CH2- (CH0H)n-CH2-0H) 2 en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH20H ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH)y-CH2OH)2 en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH (CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH (CH20H ) 2) 2 y R2 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R representa un radical CH, R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO- N(CH (CH2OH)2)2, -C0-N(CH20H)2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2, -CO-N(CH2- (CH0H)n-CH2-0H)2 en la que n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-0-R6, -NR5-C0-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2OH ) 2, -CH2-N(CH2- (CHOH)y-CH2OH) 2 en la que y es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2 o -CH2-N ( CH2-CH ( CH20H ) 2) 2 y Rx y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6 representa un radical-CH2- (CHOH ) m-CH2-OH en la que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, alq-0-alq-CH2OH, alq-O-alq, -CH(CH20H)2, -C(CH20H)3, -C ( CH3 ) ( CH2OH ) 2, -CH2-CH ( CH20H ) , o -CH (CH20H) - (CH0H)x-CH20H en la que x es igual a 1, 2, 3 o 4, alq representa un radical alquilo, a excepción de los compuestos para los cuales R representa un radical CH, R? y R4 o Rx y R3 o R2 y R3 son idénticos y representan un radical -CH2-NR5R6 en la que R5 es un átomo de hidrógeno o u . radical alquilo, R6 representa un radical -alq-O-alq, los otros sustituyentes Rl r R2, R , R4 representan un átomo de hidrógeno, los radicales alquilo contienen, a menos que se especifique lo contrario, 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de diabetes o de complicaciones de la diabetes. RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere a derivados de pirazina de la fórmula (I) en los que: R representa un átomo de nitrógeno, Rx representa un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, -CO-N (CH2OH) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH,OH ) 2 ) 2 , -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N ( CH2OH) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH2OH ) 2, -CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2, -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 y uno de sus sustituyentes; R3 o R4 representan un átomo de hidrógeno y el otro es idéntico a Rl r y R2 representa un átomo de hidrógeno, o R representa un radical CH, R? y R4 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH20H) 2) 2 r -CO-N (CH2OH) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2 , -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2OH ) 2, -CH2-N ( CH2- (CHOH ) y-CH2OH ) 2, -CH2-N (CH (CH20H) 2) 2, -CH2-N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2; y R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, o R y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, -CO-N (CH2OH) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2, -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, - CH2-N ( CH20H ) 2 r CH2-N (CH2- (CHOH)y-CH2OH) CH. N (CH (CH2OH) 2) 2, -CH -N (CH2-CH (CH2OH) 2) 2 y R2 y R4 representan un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 son idénticos y representan cada uno un radical -CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH2OH) 2) 2, -CO-N (CH2OH) 2, -CO-N ( CH2-CH ( CH2OH ) 2 ) 2 , -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH2OH) 2, -CH2-0-R6, -NR5-CO-R0, -CH2-NR5R6, -CH2-N (CH2OH) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH CH2OH 2 i CH2-N (CH (CH2OH) 2) 2, -CH2-N (CH2-CH (CH2OH)2) 2 y R? y R4 representan un átomo de hidrógeno, sus estereoisómeros, sus sales, los nuevos derivados de la fórmula (I) y su preparación.
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