KR20000064392A - 발기부전치료용pge-1함유동결건조된리포좀 - Google Patents

Abstract

발기부전의 치료방법은 프로스타글란딘 함유 리포좀 및 이 리포좀을 용해하는 디터젼트를 함유하는 수용액을 체내 투여하는 것을 포함한다. 발기부전 치료를 위한 약학 조성물은 2성분계를 포함한다. 제1 성분은 동결건조된 프로스타글란딘 함유 리포좀의 소정량을 포함한다. 제2 성분은 이 리포좀을 용해하기 위한 디터젼트를 함유하는 수용액의 소정량을 포함한다. 동결건조된 프로스타글란딘 함유 리포좀의 용해는 페니스 적용에 적당한 액상 조성물을 생산하여 발기를 야기한다.

Description

발기부전 치료용 ＰＧＥ-1 함유 동결건조된 리포좀

남성 발기반응은 신경의 작용에 의해서 개시되고 혈관과 신경의 작용 사이의 복잡한 상호작용에 의해서 유지되는 혈관의 작용이다. 부교감신경의 투입은 페니스의 주상(trabecular) 평활근의 이완과 필로센(Pilocene) 동맥의 확장으로 발기되도록 한다. 이는 백막(tunica albuginea)에 대해서 세정맥을 압박하여 소와 공간(lacunar space)의 확장 및 혈액의 포획을 유도한다. 발기부전 또는 불능은 성교에 충분한 강직의 발기를 이루거나 유지하는 것이 시종 불가능한 것이다. 발기부전의 정도는 다양하고, 이는 페니스의 강직이 부분적으로 감소 또는 발기를 유지할 수 없는 정도에서 완전히 발기가 불능한 정도까지이다.

발기부전의 치료법으로는 진공 수축장치, 혈관 수술, 페니스보결, 성적심리요법, 호르몬치료, 혈관확장제의 투여를 포함한다. 혈관확장 물질을 페니스의 체(體)로의 직접주사는 많은 환자에 있어서 빠른 발기의 개시를 이루는 매우 성공적인 방법이라는 것이 알려져 있다. 직접주사에 사용되는 가장 유효하고 잘 연구된 제제는 파라베린(paraverine) 하이드로클로라이드, 펜톨라민(Phentolamine) 및 알프로스티딜(alprostidil) 또는 프로스타글란딘 E-1(PGE-1)을 포함한다. 이들은 단독 또는 혼합하여 사용되어왔다. 일반적으로 효과적이지만, 높은 환자의 중도 탈락 비율로 나타나는 것과 같이 이 과정이 종종 심리적 불안, 통증, 상해 또는 불편함이 있다는 것이 종종 밝혀졌다. 또한, 감염, 페니스 체의 섬유증, 섬유성 결절, 저혈압 및 페니스강직이 유발될 수도 있다.

혈관확장 물질은 또한 요도를 통해 투여되어왔다. 이는 예를 들면 Voss의 미국특허 제4,801,578호, Place 등의 미국특허 제4,242,391호 및 Kock의 유럽특허출원 제0,357,581호에 개시되어 있다.

파파바린 하이드로클로라이드는 동맥과 정맥 모두를 확장하여 정맥의 누액을 결과한다. 펜탈로민(Pentalomine)은 항상 발기부전을 유발하지 않는 교감신경지배에 영향을 미치고, PGE-1은 선택적으로 해면체(corpora cavernosa)의 혈관충혈을 포함하는 동맥 및/또는 신경을 확장한다.

프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 E-1은 선에 직접 바늘주사하여 발기를 이루도록 하는데 효과적이라는 것을 보여주고 있지만, 발기부전 치료시 프로스타글란딘의 사용은 이들의 짧은 저장수명에 기인하여 제한되어왔다. 프로스타글란딘은 매우 불안정하고 제약학적으로 안정한 제제를 생산하는데 어려움이 있다. 예를 들면, 수용액에서, 프로스타글란딘 E-1은 약 90초 정도의 저장수명을 가진다. 이는 사용하기 위해서 용해하고 즉시 주입하거나 투여하여야 한다는 것을 의미한다. 체외 또는 체내 적용에서, 프로스타글란딘이 발기를 일으키도록 표피 또는 요도의 막을 가로질러 해면체로 확산하기 전에 실제적인 변성이 일어나기 때문에 비리포좀(nonliposomal)의 프로스타글란딘은 바람직하지 않다.

본 발명은 발기부전의 치료에 관한 것이고, 더욱 상세하게는, 팽창과 강직에 영향을 미치도록 프로스타글란딘 함유 리포좀(prostaglandin-containing liposomes)의 체내투여에 관한 것이다.

도 1은 바람직한 운반 시스템의 측면도.

본 발명은 발기부전의 치료를 위한 제약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 바람직한 제약학적 조성물은 프로스타글란딘 함유 리포좀("리포좀의 PG"라고 칭함)을 포함하는 제1성분과 이 안에 함유된 프로스타글란딘을 해리하도록 리포좀을 제어가능하게 용해할 수 있는 화학수단을 포함하는 수계 활성제 용액을 포함하는 제2 성분을 포함하는 이성분계를 포함한다. 상기 제품의 저장수명을 연장하기 위해서, 리포좀의 PG는 바람직하게 동결건조(lyophilize)된다. 바람직한 실시예에서, 프로스타글란딘은 프로스타글란딘 E-1("PGE-1")이다. 상기 리포좀을 제어가능하게 용해하기 위한 바람직한 수단은 비독성제제 바람직하게 PEG(9) 옥틸페닐 에테르의 수용액을 포함한다. 발기부전을 치료하기 위해서, 2개의 성분은 함께 혼합시켜 용액을 형성하고 체외 또는 더욱 바람직한 것으로는 체내로 페니스에 적용하여 만족할만한 발기를 이루어내는 것이다.

발기부전을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서, 리포좀의 PG를 포함하는 조성물은 페니스에 적용된다. 적용은 체외 또는 더욱 바람직하게 체내이다. 체외에서의 적용이라면, 상기 조성물은 수용액의 형태가 바람직할 것이다. 상기 조성물의 함량은 수용액 또는 크림 또는 연고의 형태가 될 것이다. 체내의 적용이라면, 상기 조성물은 약 0.25㎎ 내지 약 5㎎이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 2.5㎎이다. 상기 용액은 0.5㏄ 내지 약 1㏄의 1회 이상 투여로 체내 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 방법에서는 동결건조된 리포좀의 PG가 디터젼트(detergent), 바람직하게는 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 포함한 활성제 수용액에 용해된다. 상기 용액에서 리포좀 PG의 함량은 약 0.25㎎/㏄ 내지 약 6㎎/㏄ 또는 그 이상의 프로스타글란딘 및 바람직하게는 약 0.5㎎/㏄ 내지 약 2㎎/㏄를 포함하는 용액을 생산하도록 바람직하게 선택될 것이다. 상기 용액에서 디터젼트의 농도는 약 0.02% 내지 약 2%이고 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 0.25중량%로서 일정기간, 바람직하게 약 20분 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10분, 더욱 바람직하게는 2 내지 5분내의 혼합기간에 걸쳐 리포좀의 용해에 작용할 것이다. 동결건조된 리포좀 PG에 액상 디터젼트를 첨가한 후에, 상기 용액을 1 내지 3분 동안 격렬하게 흔들고 상기 용액을 일반적으로 2 내지 5분을 소요하여 사용하도록 한다.

바람직한 방법에서, 리포좀의 PG 용액은 유연하고 긴 10 내지 15㎜의 니플을 통해 체내로 투여된다. 환자가 등을 대고 누운 자세로 가늘고 긴 니플을 페니스의 요도구에서 약 1㎝ 내지 약 2㎝의 깊이로 요도 안으로 삽입시켜, 상기 용액의 소정의 함량, 바람직하게는 0.5 내지 약 1㏄을 상기 니플을 통해 적하한다. 상기 용액은 누액을 최소화하도록 서서히 적하한다. 전형적으로, 팽창의 시작은 1 내지 3분내에 발생하고, 완전한 팽창은 5 내지 10분에 도달하고 20 내지 40분 또는 그 이상동안 지속된다. 필요하다면 여러 번 적하하여, 성교하기에 만족할만한 발기를 이루도록 할 수도 있다.

다른 실시예에서는, 동결건조된 리포좀 PG와 활성제 용액이 콘돔의 저수조에서 혼합된다. 일단 리포좀 PG가 용해되면 콘돔을 페니스에 끼우고 상기 용액이 페니스 전체에서 펴 발라지도록 마사지한다. 만족할만한 발기는 일반적으로 5 내지 10분 안에 도달된다.

발기부전의 치료를 위한 제약학적으로 특히 바람직한 것은 2성분계이다. 제1성분은 동결건조된 프로스타글란딘 함유 리포좀을 포함한다. 제2성분은 리포좀의 용해제, 바람직하게는 디터젼트(detergent)를 포함하는 활성제 수용액을 포함한다.

본 발명에 이용되기에 적당한 프로스타글란딘은 PGE-1, PGE-2 및 PGE-3을 포함하는 프로스타글란딘 E(PGE), PGA-1을 포함하는 프로스타글란딘 A(PGA), PGF-2를 포함하는 프로스타글란딘 F(PGF), PGD-2를 포함하는 프로스타글란딘 D(PGD), 프로스타사이린(prostacylins), 트롬보산(thromboxanes), 류코트리엔(leukotrienes), 6-케토-PGE-1 유도체, 카바사이클린 유도체, PGD-2 유도체 등을 포함한다. PGE-1 및 PGE-2가 바람직한 프로스타글란딘이고, PGE-1이 가장 바람직한 프로스타글란딘이다.

본 발명의 리포좀은 일련의 적당한 인지질, 당지질, 유도지질 등으로 이루어진다. 적당한 인지질의 일례로는 포스파타이드 콜린(phosphatide choline), 포스파타이딜 세린, 포스파타이드산, 포스파타이딜 글리세린, 포스파타이딜 에탄올아민, 포스파타이딜 이노시톨, 스핀고마이에린, 디옥틸 포스페이트. 리소포스파타이딜 콜린 및 이들의 혼합물을 포함하고, 예를 들면 대두 인지질 및 난황 인지질을 포함한다. 적당한 당지질은 세레브로사이드(cerebroside), 황 함유 지질, 강글리오사이드 등을 포함한다. 적당한 유도 지질은 콜린산, 데옥시콜린산 등을 포함한다. 현재 상기 리포좀을 형성하기 위한 바람직한 지질은 계란의 포스파타이딜 콜린이다.

상기 리포좀은 리포좀을 형성하기 위한 기지의 방법 중 하나에 의해서 형성될 수 있을 것이고, 기지의 공정에 따라서 프로스타글란딘과 함께 투여될 수 있다. 리포좀의 PG를 형성하는 기지의 방법은 예를 들면 Liposome Company의 PCT 출원 제PCT/US88/01714호 및 유럽특허 출원 제0,512,916A2, Green Cross Corporation의 유럽특허출원 제0,416,527A2 및 이들 출원에 개시된 참고자료에 설명되어 있고, 이들 모두는 인용자료로 본 명세서에서 참조된다. 형성되는 것은 리포좀의 PG를 포함하는 에멀젼이다. 프로스타글란딘 외에 리포좀은 파파바린 하이드로클로라이드(papavarine hydrochloride) 및 펜톨라민(phentolamine)과 같은 다른 약제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명에 사용되는 리포좀은 약 20㎚ 내지 약 1000㎚, 바람직하게는 약 100㎚ 내지 약 200㎚의 평균직경을 가지는 것이 바람직하다. 약 140㎚의 평균직경을 가지는 것이 특히 바람직하다. 약 1000㎚보다 큰 리포좀은 제조하기 어렵기 때문에 바람직하지 않다. 20㎚보다 작은 리포좀은 유용하나 제조하기 어렵기 때문에 바람직하지 않다.

따라서, 리포좀 제품은 크기를 감소하고 균일한 개체를 생산하도록 바람직하게 처치된다. 이는 100 내지 500㎚ 구멍의 필터를 통한 압출 성형과 같은 종래의 방법으로 이루어질 수 있다. 상기 필터는 직선통로 또는 뒤틀린 통로형 중 어떤 것일 수도 있다. 상기 리포좀을 균일한 크기 분포까지 크기를 감소하는 다른 방법은 초음파노출, 프렌치(French) 프레스기법, 유체역학적 전단, 콜로이드 밀 또는 가울린(Gaulin) 균질기 또는 미소유동화(microfluidization) 기술과 같은 균질기 사용이 있다. 미소유동화가 현재 바람직하다.

미소유동화는 예를 들면 본 명세서에서 참고자료로 원용된 Cook 등의 미국 특허 제4,533,254호에 개시되어 있다. 바람직한 미소유동화 공정은 리포좀의 에멀젼이 작은 직경의 구멍을 통해 고압으로 가해져서 벽에 뿌려진 후 수집된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예에서는 리포좀이 입방인치에 대해 예를 들면 14000∼16000파운드의 압력으로 Microfluidic Corporation사 제품인 M-110 Series Laboratory Microfluidizer를 통해 1 내지 10회, 바람직하게는 4회 통과시켜서 약 140㎚의 평균 지름을 가진 리포좀의 일반적으로 균일한 개체를 달성한다.

프로스타글란딘이 수분동안 안정한 것에 비해서 리포좀의 PG의 수계 에멀젼은 수일동안 안정하다.

더욱 안정화하기 위해서, 에멀젼은 바람직하게 동결건조된다. 동결건조된 리포좀의 PG는 리포좀 또는 프로스타글란딘의 변성 없이 반년 내지 3년 동안 실온에서 저장될 수 있다.

동결건조는 본 발명이 속하는 기술에서 알려진 어떠한 방법으로도 달성될 수 있을 것이다. 이러한 방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 병합된 예를 들면 Janoff 등의 미국특허 제4,880,835호에 개시되어 있다. 동결건조 과정은 바람직하게 리포좀 현탁액에 건조 보호제를 첨가하는 것을 포함한다. 건조 보호제는 리포좀을 안정화하여서 크기와 함량이 건조 공정동안 및 해동되는 동안 유지되도록 한다. 바람직한 건조제는 덱스트로즈, 슈크로스, 말토스, 만노스, 갈락토스, 라피노스, 트레할로즈 락토스 및 트리오스 당을 포함하는 사카라이드 당이다. 이는 리포좀의 현탁액의 수계상의 약 5% 내지 약 20%의 함량으로 바람직하게는 약 10%의 함량으로 첨가되는 것이 바람직하다. 덱스트로즈, 슈크로스 및 말토스가 현재 바람직하다. 만니톨은 사카라이드 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다. BHT 또는 EDTA, 우레아, 알부민, 덱스트린, 폴리비닐알콜과 같은 부가적인 보호제가 사용될 수 있다.

활성제용액은 리포좀 용해수단을 포함한다. 상기 용해수단은 프로스타글란딘의 변성 없이 리포좀을 용해할 수 있고, 환자에 사용된 농도에서 비독성이고 비염증성인 수용성 화학물질일 것이다. 적당한 디터젼트의 비제한적인 예로는 콜린산의 나트륨염, 도데실-β-D-말토실, 라우릴디메틸아민 옥사이드, PEG(9)옥틸페닐에테르(Triton^RX-100) 및 폴리소르베이트 20(Tween^R20)를 포함한다. PEG(9) 옥틸페닐에테르가 현재 바람직하다.

용해제의 농도는 중요하다. 만약 용해제의 농도가 너무 높다면, 프로스타글란딘은 너무 빨리 해리할 것이고 흡수되기 전에 불활성화된다. 너무 농도가 낮은 것이라면, 불충분한 함량의 프로스타글란딘이 분비된다. 바람직하게 용해제의 농도는 혼합 후에 원하는 시간 내에 바람직하게 20분 안에, 더욱 바람직하게는 5 내지 10분에 더욱 바람직하게는 2 내지 5분 안에 리포좀을 용해할 수 있는 최소한의 함량이 되도록 선택된다. 따라서 환자에게 잠재적인 염증을 최소화하도록 용해제 최소량을 사용하는 것이 바람직하다. 디터젼트 용해제의 약 0.02중량% 내지 약 2중량%의 함량은 리포좀을 용해하는데 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 약 0.05% 내지 약 0.25%의 범위가 리포좀의 용해에 최적시간(2 내지 5분)과 페니스에 대한 최소한의 염증 사이의 최선의 조합을 제공하는데 바람직하다.

해면체에 바로 주사되는 프로스타글란딘 E-1 바늘의 약 10 내지 20㎍이 혈관확장효과를 유도하여 팽창 및 강직을 결과한다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 요도막에서 해면체 안으로 가로지르는 프로스타글란딘의 적어도 약 10 내지 20㎛을 결과하는 리포좀 PG의 함량의 사용은 바람직하다. 프로스타글란딘 E-1의 1㎎ 투여량의 약 1% 내지 5%가 요도막에서 해면체 안으로 가로질러 확산한다는 것이 밝혀져 있다.

따라서, 리포좀의 PGE-1의 투여량은 비록 약 6㎎이하의 높은 투여량이 사용될 수도 있지만 1㎎이 현재 바람직하다. 약 6㎎ 이상의 높은 투여량은 부가적인 이득이 발견되지 않으므로 바람직하지 않다. 약 0.25㎎의 낮은 투여량도 어떤 개인에게서는 효과적일 수 있다.

요도의 제한적인 부피 때문에, 리포좀 PG의 투여량은 약 2cc 이하, 바람직하게는 0.5 내지 1cc의 용액의 부피로 투여되어야만 한다. 큰 함량의 부피는 요도관을 통한 누액에 대한 경향이 더 커지므로 바람직하지 않다. 복수 투여가 필요하다면 적용될 수 있다는 것은 이해될 것이다.

프로스타글란딘의 소망의 투여량을 운반하기 위해 요구되는 리포좀 PG의 함량을 결정하기 위해서, 얼마나 많은 프로스타글란딘이 존재하는지 결정할 필요가 있다. 표준 프로스타글란딘 E-2 ELiSA 시험을 이용한 분석은 프로스타글란딘이 20중량% 내지 40중량%의 함량으로 리포좀으로 부여될 수 있다는 것을 밝혔다. 그러나 프로스타글란딘은 약 2중량% 내지 약 3중량%의 함량으로 리포좀 안에 존재하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 동결건조된 리포좀 PG 조성물은 44㎎의 계란 포스포티딜콜린, 75㎎ 말토스 및 1㎎ 프로스타글란딘 E-1을 포함하는 것이 특히 바람직하다.

용해된 리포좀 PG 용액은 체내 투여되는 것이 현재 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "체내"투여는 비록 요도를 통해 연장된 수뇨관부내에 즉 요도구에서 약 2 내지 3㎝ 내의 깊이로 용액의 투여가 바람직하지만 페니스 내의 수뇨관의 임의 부위에서의 상기 용액의 투여를 의미하고 포함하는 것이다.

용해된 리포좀 PG의 체내 투여를 위한 바람직한 운반시스템은 첨부된 도 1에 개시된다. 운반시스템은 동결건조된 리포좀 PG를 포함하고 활성제 용액(일반적으로 1cc)이 유도된 플라스틱 바이알 10을 포함한다. 바이알 10은 상기 바이알을 밀봉하기 위해서 나사상의 캡(개시되지 않음)을 가지고, 내용물을 격렬하게 혼합하고 동결건조된 리포좀 PG를 용해한다. 약 2 내지 5분동안 방치한 후에, 상기 캡을 열고, 유연한 플라스틱 또는 고무 니플 12을 바이알 구멍에 맞춰 꽂는다. 상기 니플 12은 약 1mm의 직경과 약 2cm의 길이를 가진다.

도 1에서 도시된 운반시스템을 사용한 본 발명의 바람직한 방법에 따라서, 환자는 그의 등을 대고 반듯이 누운 자세를 취한다. 바이알의 니플부는 조심스럽게 요도구안에 주입되고 견고하게 고정된다. 이후 바이알을 압착하고 바이알의 내용물의 일부를 요도로 보낸다. 확장된 부분은 페니스의 기저부로 들어가서 누액을 방지한다. 이는 바이알 전체 내용물이 운반될 때까지 반복된다. 요도구는, 예를 들면, 5 내지 10분 동안 완전히 팽창과 강직이 전형적으로 도달할 때까지의 시간동안 폐쇄된다.

다른 운반 시스템은 종래의 콘돔을 포함한다. 콘돔은 부분적으로 풀린 것으로 동결건조된 리포좀 PG는 콘돔의 저수조 안에 위치한다. 수계 활성제 용액은 이후에 저수조에 도입되고 함량은 리포좀 PG가 용해될 때가지 혼합된다. 콘돔은 페니스에 끼워지고 페니스 전체로 이 용액이 충분히 퍼지도록 마사지한다. 완전한 팽창은 5 내지 10분내에 일반적으로 도달된다.

다양한 수정은 본 발명의 사상에서 이탈됨 없이 물품과 방법의 바람직한 실시예에서와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 동결건조는 저장수명을 증가하기 위해 바람직하지만, 본 발명의 실시를 위해 필수적인 것은 아니다. 또한, 용해제의 존재가 프로스타글란딘의 분비를 조절 가능하게 하지만, 용해제의 존재는 청구된 방법을 실시하기에 요구되지는 않는다. 이러한 실시예에서는 리포좀에서 프로스타글란딘의 농도는 프로스타글란딘의 적당한 함량이 투여 후에 분비되는 것을 확신하도록 증가되는 것이 바람직하다.

외부 투여가 된다면, 활성제 "용액"은 예를 들면 본 명세서에서 참고자료로서 병합된, Voss 등의 미국특허 제4,801,587호에서 개시된 바와 같이 로션 또는 연고를 포함할 수 있다.

본 발명의 효능은 다음의 실시예에서 설명된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 발기의 "등급" 또는 "수준"은 환자 또는 의사에 의해서 설정된 팽창의 함량을 의미한다. 예를 들면 10이 완전한 팽창을 의미한 경우에, 2/10과 같은 비율로 표현된다. "팽창"은 길이와 둘레 모두의 혈관 충혈의 함량을 의미한다. 환자 또는 의사에 의해서 설정되고 완전한 또는 최대 팽창의 퍼센트로 표현된다. "강직"은 페니스가 휘어지질 수 없는 것을 의미한다. 환자 또는 의사에 의해서 설정되고 팽창이 완전한 경우에 "강직"의 퍼센트로서 표현된다. "부풀기"는 원주 방향의 확장의 양을 의미한다. 환자 또는 의사에 의해서 설정되고 완전한 팽창에서 도달된 부풀기의 부풀기로 표현된다.

실시예 1

동결건조된 PGE-1 리포좀

이하의 실시예에서 개시된 환자연구에 사용된 리포좀 PGE-1은 다음의 방법에 따라서 제조된다.

1. 비이커(냉각 유지)에 물 2250㎖(이차 증류)에 적어도 30분 동안 질소 살포하여둠.

2. 말토스 225그램을 물에 첨가하고 용해될 때가지 혼합한다. 질소살포를 계속한다. 4.81의 pH에서 혼합.

3. 다른 비이커에 10.59g의 계란 포스파타이딜 콜린(EPC)(Sigma)를 8.38㎖의 에탄올(무수물)(Sigma E3884)과 혼합하고 용해될 때까지 혼합한다. 여기에 67.5㎎ BHT를 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 이 혼합물에 2160㎎PGE-1을 혼합하고 용해될 때까지 혼합한다. 남은 에탄올 4.19㎖을 사용하여 저울용기에 남아있는 PGE-1을 혼합물로 씻어보낸다.

4. 에탄올 용액을 10㎖글라스 실린지에 넣고, 질소살포를 계속하면서 말토즈 용액에 11분에 걸쳐 첨가. pH를 <7.0에 유지(pH 4.81에서 미소유동화기로 들어감). 측정하고 수동식 블레이드를 혼합. 모든 것을 1.5℃에서 냉각.

5. 미소유동화기. 미소유동화기 110F를 통해 4회 통과:

9,000 유닛

사용되는 원료의 총중량* 이전 실시를 기준하여(886 유닛)*

EPC 10.59그램 107.573그램

말토스 225그램 2,285.55그램

에탄올 12.57㎖ 127.69㎖

BHT 67.5㎎ 685.66㎎

PGE-1 2160㎎ 21,941그램

(USP)물 2250㎖ 22,855.5㎖

압력 16,000PSI

주의 - 산성 유지, 온도 유지(융점 115도)

주 - 말토스의 융점은 102∼103℃.

* 승수 +10.158

6. 최종산물의 2.7㎖를 취해서 약 1,000∼6㎖ 위톤 아이 드롭퍼 병(Wheaton eye dropper bottle)에서 동결건조한다.

동결건조는 다음의 사이클에 따라 이루어졌다

1. 부가하기 전 적어도 한 시간 동안 ≤-45℃에서 보관.

2. 부가 산물을 12시간동안 ≤-45℃에서 유지.

3. -50μ로 진공

4. 59시간동안 -28℃ 내지 -20℃에서 보관.

5. 이후 10시간동안 -20℃에서 -5℃로 보관온도 상승

육안 관찰시 산물은 -20℃에서 추가 시간이 필요함.

6. -22℃로 재설정하고 36시간동안 -22℃내지 -18℃로 유지.

7. +25℃로 재설정하고 48시간동안 25℃에서 유지

다음의 동결건조 사이클이 단시간 안에 동일한 결과를 제공할 것으로 예상된다.

1. 부가하기 전 적어도 한시간 동안 ≤-45℃까지 보관

2. 적어도 6시간동안 부가산물을 -45℃에서 유지

3. ≤100μ까지 진공

4. 50시간동안 -28℃로 보관

5. 40∼50시간동안 +25℃까지 보관

실시예 2∼13

환자연구

다음은 다양한 농도의 PGE-1, PGE-1함유 리포좀 또는 플라시보를 포함한 조성물을 발기부전을 가진 남성 환자에게 체내투여하는 실시예들이다.

실시예 2

병력

환자는 심리적 원인의 성불능을 가진 47세의 백인 남자였다. 이 환자는 특별한 의학적 징후, 알레르기, 입원 및 최근 투약의 경험이 없었다. 의학적 검사는 맥박 70; 호흡 16; 혈압 140/90;으로 신체적으로 정상범주에 들어감을 보여주었다.

실험방법

제1 시도: 0.25% 버퍼된 아세테이트를 함유한 용액 10㏄가 백색 결정 분말의 형태로 PGE-1의 2㎎을 함유한 튜브에 도입되어 0.2㎎/㏄의 농도를 달성하였다. 식초냄새가 난다는 것이 기록되었다. 버퍼용액과 혼합될 때, 백색 결정분말은 완전히 용해되지 않았다. 혼합물의 특정 결정상태는 흔들어서 혼합하는 시간 또는 실온(72℉)까지 온도의 상승에 따라 유의적으로 변화되지 않았다. 용액의 1㏄가 드롭퍼에 적하되었고 용액이 적하되어서 환자의 요도 안에 주입된다. 환자는 요도구의 타는 듯한/찌르는 듯한 감각을 기록하였다. 요도 안으로 전량을 주입하는 것은 불가능하였고 측정할 수 없는 함량의 누액이 있었다. 발기는 일어나지 않았다. 동일한 용량과 백색 결정물질의 밀리그램 단위의 제조 투여량을 환자에 투여하여 원칙적으로 동일한 결과를 내었다.

제2 시도: 4㎎ PGE-1을 함유한 제2 바이알이 제1 시도에서 사용된 동일한 버퍼의 2㏄와 함께 혼합하여 2㎎/㏄의 농도에 도달하였다. 용액에서 결정의 특징적인 상태가 다시 기록되었다. 용액의 1㏄가 제1 시도와 같이 요도 안에 투입되었다. 환자는 상기 용액을 주입함에 따라 요도의 압력의 증가에 따라 불편함이 증가되고 다시 약간의 찌르는 듯한 감각/ 타는 듯한 감각을 기록하였다.

일시적 발기활동이 기록되었다. 귀두가 발기 사이즈의 70%까지 확장되었다(환자에 의해서 기록됨). 환자는 또한 페니스의 충혈감을 기록하였다. 페니스는 50% 충혈되고 50% 팽창되었다. 일시적인 효과는 약 30초간 지속되었다. 발기의 강직은 없고 팽창만이 있었다.

1㏄의 제2 투여는 요도구에서 찌르는 감각과 투여 압력의 불평 외에는 환자에게서 아무런 반응도 없었다.

3시간 후의 전화보고에서, 환자는 발기하고 성교한 듯한 사타구니와 페니스에서 충만감을 느꼈다고 기록하였다. 환자는 실험에서 고통 또는 후유증이 없다고 기록하였다. 그는 성교 이후에와 같이 페니스가 충혈감을 느낀다고 지적하였다. 요도에서 약간의 지르는 듯한 감각만이 있음.

실시예 3

병력

관련된 병력은 없음. 신체적 검사는 키 5'9"; 체중 165; 혈압 142/98; 맥박 88; 신체적으로 정상적인 범주 안에 든다는 것을 보여준다.

이전의 성적 부전이 없음

실험방법

PGE-1가 0.25% 버퍼된 아세테이트를 함유한 버퍼용액 10㏄에 첨가되어 용액 ㏄당 4㎎ PGE-1의 용액을 제조하였다. 모든 물질이 용액에서 용해된 듯하였다. 환자는 시험대 위에 반듯이 누운 자세로 용액 1/2(0.5)㏄를 아이 드롭퍼로 환자의 요도 안으로 투여받았다. K-Y 젤리의 링이 아이드롭퍼의 팁에서 1㎝위에 글라스에 두어서 요도가 폐쇄되고 용액이 역류하거나 흐르지 않도록 한다. 환자는 30분 동안 4회로 약 7분마다 처치되었다. 불편함은 없었다. 타는 듯한 감각은 요도 또는 요도관 어디에도 없었다. 재료의 주입에 따른 요도에 충만감이나 불편함이 없었다. 6㎎의 투여후, 약간 추가의 충혈이 있었다. 8㎎ 투여후, 2∼3/10 등급 발기가 달성되었으나 1시간 후에 더 이상의 발기는 없었다.

환자는 2 및 3시간 후에 접촉하였다. 더 이상의 충혈은 없었다.

실시예 4

병력

34세에 심장병 환자(심막염). 2주 동안 입원, 36세에 우측 무릎 반월연골 절제. 최근 c.c. 없음. 최근 Meds 없음. 성적 부전의 기록 없음. 신체적 검사는 정상인 범주 안에서 특기할 만한 질병 없음. 혈압 130/82; 맥박 80; 체중 160; 신장 5'10".

실험방법

결정성의 리포좀 PGE-1은 2% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 함유한 버퍼용액에서 용해되어 2㎎ PGE-1/cc 용액을 형성하였다. 환자는 반듯이 누운 자세에서 1∼1/2㎝의 가늘고 유연한 니플을 사용하여 1/2cc 용액을 요도로 투여하였다. 환자는 10분에 걸쳐서 2회 투여되었다. 환자는 약간의 타는 듯한 감각/ 찌르는 듯한 감각을 불평하였다. 제2 투여 후에 2∼3/10 발기 등급까지의 충혈이 기록되었다. 환자는 주관적으로 일종의 타는 듯한 감각을 보고하였다. 그는 사타구니에서 충만감을 느꼈고, 성교단계에서 매우 쉽게 "발기"할 수 있을 것이라고 느꼈다고 보고하였다.

2 및 3시간 후에 후속 확인: 떠난 후 환자는 충만감을 완화하기 위해서 사정하도록 자위하였다고 보고하였다.

실시예 5

병력

실시예 4에서 설명된 실험과정에 특정된 것과 동일한 환자이다.

실험방법

500㎎ 동결건조된 PGE-1 함유 리포좀을 함유한 바이알이 1% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 함유한 버퍼 3cc로 희석하여 1㎎/cc PGE-1을 함유한 용액을 생산하였다. 5분 동안의 격렬한 교반으로, 바이알의 전체 함량을 용해하고 기록된 특징은 없었다. 내용물에서 냄새는 나지 않았다. 환자는 실험대에서 반듯이 누운 자세로 용액의 0.5cc가 아이드롭퍼에 취해져서 체내에 투여되었다. K-Y 젤리의 링이 삼출을 최소화하도록 1cm 위에 위치하였다.

제1 투여후에, 반응은 없었지만, 요도에서 타는 듯한 감각을 불평하였다. 5분 후에, 5cc의 제2 투여량이 적하되었고 환자는 일시적인 상태의 2∼3/10 등급 발기를 달성하였다.

4분 후에, 용액의 0.5cc의 제3 투여량이 투여되었고 환자는 4∼5/10등급 발기를 달성하였다. 이후 5분 후에, 0.5cc 용액의 제4 투여량이 투여되었고 발기는 4/10등급 이상으로 달성되지 않았다. 강직은 없었고 팽창만이 있었다. 이후, 환자는 일어났고, 발기는 7/10등급으로 증가하였다. 그는 다시 누울 것을 요청받고 발기는 3/10 등급으로 감소되었다. 4분 후, 그는 다시 일어섰고, 발기는 7/10 등급으로 다시 증가하였다. 이번에 요도관에 더 이상의 투여가 없도록 선택되었다. 실험 한 시간 후에, 환자는 발기가 3/10등급으로 보고하였다. 실험후 두 시간 후에, 환자는 발기가 여전히 3/10 등급이라는 것을 보고하였고,사정시 타는 듯한 감각이었다는 것을 보고하였다. 실험 3시간 후, 충혈의 모든 증후가 사라졌다.

실시예 6

병력

73세의 남자가 본 실시예의 대상이었다. 환자는 삽입 후 약 3분 후 발기를 상실하는 성적기능장애를 가졌지만, 사정에는 어려움이 없었다. 그의 a.m. 발기는 10/10등급이었고, 혈관 부전의 병력은 없었다. 의학적 기록은 혈압을 위해 Hytrin 2QD와 콜레스테롤을 위해 Provocol을 투약한다는 것을 보여준다. 기록을 실시하고 의학적 검사가 제공되었다. 모두 정상적 범주 안에 있었다.

실험방법

동결건조 PGE-1을 함유한 바이알은 1% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 포함한 버퍼 8cc와 혼합되어 1㎎/cc PGE-1을 함유한 용액을 제조하였다. 결과용액의 1cc 증량은 총 3회의 투여로 투여되었다.

최초의 2회의 투여에서 반응은 없었다. 3번째 투여에서, 환자는 7/10 등급의 발기를 획득하였고 삽입하기에 충분하였다. 우측 해면체 및 해면질이 충만하지만 좌측은 충전되지 않아서 좌측 해면체의 충전의 부족으로 인해서 페니스가 왼쪽으로 기울게 된다. 환자는 투여후 약간의 찌르는 듯한 감각을 불평하였고 이전에 K-Y 젤리에 사용으로 누액이 최소화되도록 유지되었다.

실시예 7

병력

환자는 52세의 백인 남자였다. 환자는 완전히 의학적 검사를 완수하였고, 비정상적인 병증은 발견되지 않았다. 그는 6년의 당뇨병의 병력을 가져서 이를 위해서 Diabenase 250㎎ B.I.D.를 투약하였다. 환자는 흡연이나 음주하지는 않았다. 주요한 건강상의 문제는 없다. 환자는 이 평가 약 2년 전에 성불능이 서서히 시작되었다고 보고하였다. 환자는 20년 동안의 안정한 결혼생활을 하고 그와 그의 부인은 25% 성공률로 주당 약 1회의 성교를 시도하고 있다.

실험방법

동결건조된 리포좀 PGE-1을 함유하는 도 1에서 도시된 바와 같은 니플 팁을 가진 바이알에 0.5% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 함유한 버퍼 1cc를 도입하여 1㎎/㏄ PGE-1을 함유한 용액을 제조하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로 K-Y 젤리 비드(Bead)를 바이알 용액의 니플 팁에 위치하였다. 혼합물은 환자에게 투약하기 10분전에 혼합하였다. 니플 팁을 환자의 요도에 삽입시키고, 용기의 전체 함량을 서서히 투여하였다. 요도구는 다음 5분 동안 누액을 방지하기 위해서 밀폐를 유지하였다.

환자는 약 50% 강직을 가진 페니스의 100% 팽창을 획득하였다. 그는 이 정도 이상으로 발기한 적이 없었다고 기록하였다. 환자를 2시간 후에 대면한 바 1.5시간 동안 발기한 후에 자위하여 사정하였다고 증언하였다. 발기는 충분하였고 사정 후에 즉시 수축되었다.

실시예 8

병력

이 환자는 48세의 백인 남자였다. 환자는 완전한 의학적 검사가 제공되었고 비정상적인 병증은 없었다. 환자는 6년 동안의 당뇨병 병력이 있었고, 이를 위해서 N.P.H. 40μp.m., Seldane 20mg, Glucatrol 5mg a.m.을 투약하였다. 환자는 흡연이나 음주를 하지 않았다. 다른 심각한 건강상의 문제는 없었다. 환자는 이 평가 약 2년 전에 성불능이 서서히 시작하였다고 보고하였다. 그 환자는 성교가 일주일에 약 1회 정도 시도하여 50% 성공하는 10년의 안정한 결혼생활을 하고 있다고 지적하였다.

실험방법

니플 팁을 가지고 500㎎ 동결건조된 리포좀 PGE-1을 함유한 바이알에, 0.1% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 함유한 1cc 버퍼를 도입하여 1㎎/cc PGE-1을 함유한 용액을 제조하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로, K-Y 젤리의 비드를 바이알의 니플 팁에 위치하였다. 혼합물은 환자 투여하기 10분 이전에 혼합하였다. 니플 팁은 요도관 안으로 삽입되었고 용기의 전 함량이 서서히 투여되었다. 그후, 요도구는 이후 5분 동안 누액을 방지하기 위해서 밀폐를 유지하였다. 감압을 한 후, 혼합물의 약 90%가 방출되었다.

환자는 약 20% 강직을 가지고 페니스의 50% 팽창을 획득하였다. 환자는 자체적으로 이 정도 이상으로 발기한 적이 없었다고 기록하였다.

실시예 9

병력

환자는 67세의 백인 남자였다. 환자는 완전히 의학적 검사를 제공받았고, 비정상적인 병증은 없었다. 환자는 "건초열"을 앓고 Seldane D를 투약하고 있다. 환자는 또한 고콜레스테롤 수치를 가지고 Lopid 1QD로 처치받고 있다. 환자는 흡연이나 음주를 하지 않는다. 다른 심각한 건강상의 문제는 없었다. 환자는 신장결석으로 32세에 한 번 입원한 적이 있다. 혈압 150/78, SMAC, CBC, UA, WNL. 환자는 본 평가 약 4년 전부터 성불능이 서서히 시작되었다고 기록하였다. 환자는 성교가 일주일에 약 1회 정도 시도하여 50% 성공하는 26년의 안정한 결혼생활을 하고 있다고 지적하였다.

실험방법

니플 팁을 가지고 500㎎ 동결건조된 리포좀 PGE-1을 함유한 바이알에, 0.025% 디터젼트 PEG(9) 옥틸페닐 에테르를 함유한 1cc 버퍼를 도입하여 0.5㎎/cc PGE-1을 함유한 용액을 제조하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로, K-Y 젤리의 비드를 바이알의 니플 팁에 위치하였다. 혼합물은 환자 투여하기 10분 이전에 혼합하였다. 니플 팁은 환자의 요도관 안으로 삽입되었고,용기의 전 함량이 서서히 투여되었다. 그후, 요도구는 이후 5분 동안 누액을 방지하기 위해서 밀폐를 유지하였다.

환자는 0% 강직을 가지고 페니스의 50% 팽창을 획득하였다. 환자는 자위에 의한 발기와 a.m. 발기는 때때로 10/10이라고 보고한다.

실시예 10

병력

환자는 55세의 백인 남자이다. 환자는 완전한 의학적 검사가 제공되었고 몇몇의 병증이 있었다. 1982년에 그는 심장 대동맥 판막을 이식하였고 1949년에 그는 맹장수술과 편도선 수술을 받았다. 내과검사에서 대동맥 클릭이 밝혀졌다. 발의 부종은 없었고 혈압은 120/80의 정상범주에 들었다. 그러나 그는 Lanoxin 0.25㎎; Zestril 10㎎; 및 Mevacor 20㎎을 투약하였다. 그는 치료를 받지 않은 경우에는 혈압이 160/110이라고 보고하였다. 그는 또한 커다란 우측 사타구니 탈장을 가져서 이를 위해 다음주 수술을 실시할 것이라고 보고하였다. 환자는 흡연을 하지 않는다. 그는 고콜레스테롤 수치로 고통받고, Mevacor로 제어 받고 있다. 그는 중간정도, 즉 하루에 1병의 맥주를 마신다. 그는 천식, 폐렴으로 여러 번 입원하였고 심장 대동맥이식에 따른 기능저하로 고통받고 있다. 환자는 성교에 대한 시도에서 현재 8/10 내지 9/10 등급의 발기를 달성할 수 있다고 보고하지만 일반적으로 삽입 이전이나 삽입 시에 0/10으로 감퇴하였다고 보고한다. 성교의 시도는 일반적으로 한 달에 한 번 정도였다. 환자는 일주일에 두 번의 자위행위를 보고하였고, 자위의 전체 기간동안 8/10 발기를 하고 사정시에는 9/10의 발기를 한다고 보고했다. 그는 성불능의 문제가 4년 동안 존재하였고 29년의 결혼은 손상되지 않았다고 보고한다. 그는 건강한 3명의 아들이 있다. 특별한 역학적 특징은 그의 부친이 뇌졸증으로 사망하였고 그의 형제가 신장질병을 가지고 있다는 것이다. 그의 부친은 뇌졸증 이전에 고혈압이였다.

실험방법

니플 팁을 가지고 PEG(9) 옥틸페닐 에테르의 0.25중량%의 플라시보 1cc를 함유한 바이알을 준비하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로, K-Y 젤리의 비드를 바이알의 니플 팁에 위치하였다. 니플 팁은 환자의 요도관 안으로 삽입되었고, 용기의 전 함량이 서서히 투여되었다. 그후, 요도구는 이후 5분 동안 누액을 방지하기 위해서 밀폐를 유지하였다. 그러나 주입동안 함량의 약 1/2의 누액이 발생되었다.

환자는 0% 강직을 가지고 페니스의 0% 팽창을 획득하였다. 환자는 이후 주입 10분과 20분 후에도 검사 받았고 3시간 후에 전화하도록 요청되었다. 어떤 시간대에서도 팽창은 없었다. 환자는 부정적 결과를 보이지 않았고 부정적인 부작용은 없었다고 보고하였다. 그는 투여후 약간 화끈거린다고 보고하였지만 이는 수년동안 겪은 증상이라고 하였다.

실시예 11

병력

58세의 백인 남성으로 약 7 내지 10년 동안 간헐적으로 일시적인 성불능을 가지고 있다. 현재, 그는 이혼상태이지만, 52세의 성교상대를 가지고 있다. 그는 일주일에 두 번 정도 성교를 시도하고, 발기를 위해 Kaiser사의 진공기기를 사용한다. 성기의 오랄섹스로, 그는 7/10 발기를 이룬다. 정상적인 야간의 발기를 이룬다. 그의 SMAC, CBC, UA는 정상 범주 안에 있고, 비정상적인 생리적 이상은 없는 듯하다. 현재, 그는 병력이 없고 현저한 역학적 특징도 없다. 1982년 정관절제를 했고, 1958년에 좌측 반원연골절제, 1955년에 고환치료와 모소낭치료를 했다. 다른 역학적 주요 병력은 없다. 그는 완전한 의학적 검사를 제공받았고, 신체검사에서 기록될 만한 다른 중요한 건강상의 문제는 없다.

실험방법

동결건조된 리포좀 PGE-1을 함유한 바이알에 1㎎/㏄ PGE-1을 포함한 버퍼 1cc를 도입하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로, K-Y 젤리의 비드를 아이드롭퍼에 위치시켰다. 혼합물은 환자에게 투여하기 10분전에 혼합되었다. 그후, 혼합물은 아이드롭퍼에 채워지고 아이드롭퍼는 약 2.5㎝의 깊이까지 요도 안으로 주입되었다. 아이드롭퍼는 요도관 안으로 삽입되었고 전체함량은 서서히 투여되었다. 요도구는 이후 5분 동안 누액을 방지하도록 밀폐되었다.

환자는 50 내지 60% 강직을 가지고 약 80 내지 90% 팽창을 획득하였다. 환자는 2시간 이내에 회복을 보고하고 사타구니에서 충만감과 같은 느낌을 보고하였다. 그는 골반의 울혈을 완화하기 위해서 자위하였고 발기는 다음 30분 안에 감소하였지만 다음 2시간동안 약 80% 정도로 유지하였다. 환자는 가능한 상대가 있었다면 삽입하기에 충분하였다고 보고하였다.

실시예 12

병력

환자는 68세의 남성으로 약 10년 동안 간헐적인 일시적 성불능을 병증을 가지고 있다. 환자는 완전한 의학적 검사가 제공되고, 비정상적인 병증은 없었다. 그의 부친은 87세에 뇌졸중으로 사망하였다. 그의 모친은 93세에 고혈압으로 사망하였다. 다른 질병에 대한 가족과 관련된 병력은 없다. 그는 56세의 건강한 자매를 가지고 있다. 환자는 현재 전립선의 비대 때문에 Hytrin을 투약하고 있다. 그는 다른 의학적 문제를 가지지 않고 있다. 그는 흡연을 하지 않는다. 그는 일주일에 4온스의 알콜을 마시고 하루에 2컵의 커피를 마신다. 환자는 결혼하지 않았고 지난 15년 동안 결혼하지 않은 상태이지만, 다수의 여성 상대가 있다. 환자는 10/10 등급 a.m. 발기와 10/10 p.m.발기를 이룬다. 환자는 야간 페니스의 팽창의 보고를 가지지 않았지만 최종 SMAC, CBC와 소변검사는 정상 범주 안에 있고, 그의 최종 심전도는 정상범주 안에 있었다.

환자는 약 4년 동안 일주일 단위로 2 내지 3회 파파베린과 Regitine을 사용하였고, 약 1년 동안 파파베린, Regitine과 프로스타글란딘 주입을 사용하였다. 환자는 가끔 이것을 브라질로 여행을 하고 그는 거기에서 매일 사용한다. 그는 음경강직으로 고생한 것이 없다.

실험방법

500㎎ 동결건조된 리포좀 PGE-1을 함유한 바이알에 0.25% 디터젼트 PEG(9)옥틸페닐 에테르를 포함한 버퍼 1cc를 도입하여 1㎎/㏄ PGE-1을 포함한 용액을 제조하였다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로 K-Y 젤리의 비드를 아이드롭퍼 팁에 위치시키고 상기 혼합물을 요도에 넣었다. 상기 혼합물을 혼합하고 약 10분 후 요도 안에 투여하였다. 요도구는 이후 5분 동안 누액 방지를 위해서 밀폐되었다.

환자는 일어나 앉았고 혼합물의 약 1/2가 요도에서 누액되었다. 그러나 환자는 50% 강직을 가지고 약 80% 팽창을 획득하였다. 이 기록 10분 후 환자는 완전한 강직과 완전한 팽창을 가진 100% 발기를 가졌다.

실시예 13

병력

이 환자는 53세의 백인 남성이다. 환자는 완전한 의학적 검사가 제공되었고 비정상적인 병증은 없었다. 검사 시에, 그는 치질, 편두통이 아닌 혈압과 등의 통증으로 인한 두통을 가지고 있고, 이로 인한 하부 등통증의 오랜 병력을 가지고 있다. 그는 또한 1984년에 C7 디스크자리의 디스크를 제거하였다. 유아기의 질병은 수두, 홍역 및 유행성 이하선염을 포함한다. 그는 현재 하루에 1 내지 4의 음주를 하고 하루에 약 반 갑 정도의 흡연을 한다. 혈압은 130/82였다.

실험방법

0.25중량% PEG(9)옥틸페닐 에테르의 플라시보 1%을 함유한 바이알이 제공되었다. 환자는 실험대 위에 반듯이 누운 자세로 매우 작은 지름의 요도가 아이드롭퍼 바이알의 팁에 알맞다고 기록되었다. 용액의 투여는 시작되었으나, 환자는 즉시 요도관에서 통증을 호소하였고, 처치는 약 2분 동안 중지되었다. 투여는 이후 지속되었고 용액의 약 반이 환자가 다시 통증을 호소하기 전에 요도에 투여되고, 약 5분간 처지가 중단되었다. 투여는 다시 재개되었고, 또 다른 드롭퍼가 투여되었지만 요도에서 첫 번째 드롭퍼의 다량의 노출이 있었다. 환자는 이 실험이 불편하기 때문에 이번에 이 시험을 지속하기는 원하지 않았다. 발기는 기록되지 않았고 요도관에 함유된 용액을 유지하기 위해서 요도는 5분 동안 밀폐되었다.

환자는 용액의 투여시 발기가 없었고 실험후 20분에 페니스는 실험전과 실질적으로 동일하였다. 환자의 신체에 어떠한 충만감은 없었고 주관적인 발기의 느낌은 없었다.

실시예 2∼13의 결과는 이하의 표 1에 나타나 있다.

실시예	PGE-1의 투여량(비리포좀임)	PGE-1의 투여량(리포좀임)	디터젼트의 농도	결과의 개요
2(시도 #2)	0.2㎎	-	-	일시적 효과: 70% 발기;50% 충혈; 50% 신장;30초 지속
3	2㎎×2=4㎎	-	-	2∼3/10 등급 발기
4	-	1㎎×2=2㎎	2%	2∼3/10 등급 발기
2(시도 #2)	0.2㎎	-	-	일시적 효과 :70% 발기;50% 충혈; 50% 신장; 30초 지속
3	2㎎×2=4㎎	-	-	2∼3/10 등급 발기
5	-	0.5㎎×4=2㎎	1%	누웠을 때 4∼5/10 등급 발기;일어선 경우에 7/10등급 발기;2시간 후에 2/10 등급 발기
6	-	1㎎×3=3㎎	0.5	7/10 등급 발기
7	-	1㎎	0.25	100% 팽창; 20% 강직1.5시간동안 발기
8	-	1㎎	0.1	50% 팽창; 20% 강직
9	-	0.5㎎	0.025	50% 팽창; 0% 강직
10	-	-	-	0% 팽창; 0% 강직
11	-	1㎎	0.25	90% 팽창; 50∼60% 강직,30분에서 충분한 발기;2시간에서 80% 발기
12	-	1㎎	0.25	80% 팽창; 50% 강직
13	0	0	-	0% 팽창; 0% 강직

Claims (47)

1. 프로스타글란딘 함유 리포좀을 포함하는 조성물을 제공하고; 그리고

   상기 조성물의 유효량을 페니스의 발기를 이루기에 충분한 시간동안 환자의 페니스에 적용하는:

   것을 포함하는 발기부전을 가진 남성환자의 치료방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 함유 리포좀이 프로스타글란딘 E-1을 함유하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 리포좀 용해제를 추가로 포함하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 수용액인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 체내로 적용되는 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5 cc 내지 약 1cc의 용량으로 적용되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 페니스에 적용되는 상기 조성물에서 프로스타글란딘의 함량은 약 6㎎/cc 이하인 방법.
8. 제1항에 있어서, 페니스에 적용되는 상기 조성물에서 프로스타글란딘의 함량은 약 0.5㎎ 내지 약 2.5㎎인 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 리포좀은 약 20㎚ 내지 약 1000㎚의 평균지름을 가지는 방법.
10. 동결건조된 리포좀 PG의 소정량을 제공하고;

    상기 동결건조된 리포좀 PG를 용해하기에 충분한 시간동안, 상기 동결건조된 리포좀 PG를 리포좀 용해제를 포함하는 수계 활성제 용액의 소정량과 혼합하여 수계 혼합물을 형성하고; 그리고

    상기 혼합물의 유효량을 페니스의 발기를 이루기에 충분한 시간동안 환자의 페니스에 적용하는:

    것을 포함하는 발기부전을 가진 남성 환자의 치료방법.
11. 제10항에 있어서, 동결건조된 리포좀의 PG의 소정의 함량 및 활성제 용액의 소정의 용량은 페니스에 적용되는 혼합물의 프로스타글란딘의 함량이 약 6㎎에 도달하도록 선택되는 방법.
12. 제10항에 있어서, 동결건조된 리포좀의 PG의 소정량 및 활성제 용액의 소정의 용량은 페니스에 적용되는 혼합물의 프로스타글란딘의 함량이 약 0.05㎎ 내지 약 2.5㎎이 되도록 선택되는 방법.
13. 제10항에 있어서, 상기 리포좀 용해제가 디터젼트인 방법.
14. 제12항에 있어서, 상기 디터젼트가 콜린산의 나트륨염, 도데실-β-D-말토실, 라우릴디메틸아민 옥사이드, PEG(9)옥틸페닐 에테르, 폴리소르베이트 20 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
15. 제13항에 있어서, 상기 디터젼트는 PEG(9) 옥틸페닐 에테르인 방법.
16. 제12항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.02중량% 내지 약 2중량%의 양으로 존재하는 방법.
17. 제12항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.05중량% 내지 약 0.25중량%의 양으로 존재하는 방법.
18. 제10항에 있어서, 상기 용해제는 활성제 수용액에서 동결건조된 리포좀의 용해 후 약 20분내에 리포좀의 실질적으로 모두를 용해하는 방법.
19. 제10항에 있어서, 상기 용해제는 활성제 수용액에서 동결건조된 리포좀의 용해 후 약 5 내지 약 10분내에 리포좀의 실질적으로 모두를 용해하는 방법.
20. 제10항에 있어서, 상기 용해제는 활성 수용액에서 동결건조된 리포좀의 용해 후 약 2 내지 약 5분내에 리포좀의 실질적으로 모두를 용해하는 방법.
21. 제10항에 있어서, 상기 리포좀이 약 20㎚ 내지 약 1000㎚의 평균 직경을 가지는 방법.
22. 제10항에 있어서, 상기 리포좀이 약 100㎚ 내지 약 200㎚의 평균 직경을 가지는 방법.
23. 제10항에 있어서, 수용액의 소정량이 약 0.5cc 내지 약 1cc이고, 동결건조된 리포좀 PG의 소정량이 상기 용액의 프로스타글란딘의 농도가 약 0.5㎎/cc 내지 약 2.5㎎/cc가 되도록 선택되는 방법.
24. 제10항에 있어서, 상기 리포좀의 PG는 프로스타글란딘 E-1을 포함하는 방법.
25. 리포좀의 PG의 소정량을 포함하는 제1 조성물;

    리포좀의 용해제를 포함하는 수용액의 소정량을 포함하는 제2 조성물을 포함하고;

    상기 제1 및 제2 조성물의 혼합물은 페니스에 적용하여 페니스의 발기에 작용할 수 있는 액상 조성물을 형성하는 남성 발기부전 치료용 약학 조성물.
26. 제25항에 있어서, 상기 리포좀의 PG는 프로스타글란딘 E-1을 포함하는 약학 조성물.
27. 제25항에 있어서, 리포좀의 PG의 소정량과 수용액의 소정량이 액상 조성물에서 PG의 농도가 약 0.25㎎/㏄ 내지 약 6㎎/㏄가 되도록 선택되는 약학 조성물.
28. 제25항에 있어서, 리포좀의 PG의 소정량과 수용액의 소정량이 액상 조성물에서 PG의 농도가 약 0.5㎎/㏄ 내지 약 2.5㎎/㏄가 되도록 선택되는 약학 조성물.
29. 제25항에 있어서, 상기 리포좀의 PG는 동결건조되는 약학 조성물.
30. 제25항에 있어서, 상기 리포좀이 약 20㎚ 내지 약 1000㎚의 평균 직경을 가지는 약학 조성물.
31. 제25항에 있어서, 상기 리포좀은 약 100㎚ 내지 약 200㎚의 평균 직경을 가지는 약학 조성물.
32. 제25항에 있어서, 상기 리포좀의 용해제는 디터젼트인 약학 조성물.
33. 제25항에 있어서, 리포좀의 용해제는 콜린산의 나트륨염, 도데실-β-D-말토실, 라우릴디메틸아민 옥사이드, PEG(9)옥틸페닐 에테르, 폴리소르베이트 20 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
34. 제25항에 있어서, 상기 리포좀의 용해제는 PEG(9) 옥틸페닐 에테르인 약학 조성물.
35. 제25항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.02중량% 내지 약 2중량%로 존재하는 약학 조성물.
36. 제25항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.05중량 내지 약 0.25중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
37. 동결건조된 리포좀의 PG의 소정량을 포함하는 제1 성분;

    리포좀의 용해제를 함유하는 수용액의 소정량을 포함하는 제2 성분:을 포함하고;

    상기 제1 및 제2 성분의 혼합물은 페니스에 적용하여 페니스의 발기에 작용할 수 있는 액상 조성물을 형성하는 남성 발기부전 치료용 약학 조성물.
38. 제37항에 있어서, 상기 동결건조된 리포좀의 PG는 프로스타글란딘 E-1을 포함하는 약학 조성물.
39. 제37항에 있어서, 상기 동결건조된 리포좀의 PG의 소정량과 수용액의 소정량이 액상 조성물에서 PG의 농도가 약 0.25㎎/㏄ 내지 약 6㎎/㏄가 되도록 선택되는 약학 조성물.
40. 제37항에 있어서, 상기 동결건조된 리포좀의 PG의 소정량과 수용액의 소정량이 액상 조성물에서 PG의 농도가 약 0.5㎎/㏄ 내지 약 2.5㎎/㏄가 되도록 선택되는 약학 조성물.
41. 제37항에 있어서, 상기 리포좀은 재구성된 후에 약 20㎚ 내지 약 1000㎚의 평균 직경을 제공하는 크기를 가지는 약학 조성물.
42. 제37항에 있어서, 상기 리포좀은 재구성된 후에 약 100㎚ 내지 약 200㎚의 평균 직경을 제공하는 크기를 가지는 약학 조성물.
43. 제37항에 있어서, 상기 리포좀의 용해제는 디터젼트인 약학 조성물.
44. 제37항에 있어서, 상기 리포좀의 용해제는 콜린산의 나트륨염, 도데실-β-D-말토실, 라우릴디메틸아민 옥사이드, PEG(9)옥틸페닐 에테르, 폴리소르베이트 20 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
45. 제25항에 있어서, 상기 리포좀의 용해제는 PEG(9) 옥틸페닐 에테르인 약학 조성물.
46. 제25항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.02중량 내지 약 2중량%로 존재하는 약학 조성물.
47. 제25항에 있어서, 상기 디터젼트는 약 0.05중량 내지 약 0.25중량%로 존재하는 약학 조성물.