KR100195348B1 - 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘 E1을 함유하는 안정한 주사제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 E1을 구연산나트륨/구연산 완충액에 용해시키고 무균여과하여 동결건조시킴으로써 제조되며 장기간 보관시에도 프로스타글란딘 E1이 안정하게 유지되는 안정한 주사제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 프로스타글란딘 E1을 함유하는 안정한 주사제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 E1을 구연산나트륨/구연산 완충액에 용해시키고 무균여과하여 동결건조시켜 제조되며, 장기간 동안 보관시에도 프로스타글란딘 E1이 안정하게 유지되는 안정한 주사제 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E1은 혈관확장제로서 잘 알려져 있는 약물로서 임상적으로는 발기부전증 등과 같은 남성 성기능장애의 치료, 임신말기의 진통유발, 진통촉진 및 분만촉진등을 위하여 널리 사용되고 있다. 그러나, 이 약물은 액상에서 매우 불안정하여 주사액제로 제조시에는 장기간 보관이 어렵고, 또한 주사제의 투여시에 통증이 매우 심하다는 단점이 있었다.
따라서, 본 발명자들은 프로스타글란딘 E1의 이러한 단점을 해소시킨 안정한 주사제형을 제조하기 위하여 여러 가지 안정화제를 사용하여 프로스타글란딘을 주사제로 제형화시켜 실험해 본 결과, 하기와 같은 구성으로 주사제를 제조함으로써 상기한 바와 같은 목적이 달성되어 안정한 프로스타글란딘 E1주사제 조성물이 제공될 수 있음을 확인하고 본 발명은 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 프로스타글란딘 E1을 구연산나트륨/구연산 완충액에 용해시키고 무균여과하여 동결건조시킴으로써 제조되는 안정한 주사제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 안정한 프로스타글란딘 E1주사제는 프로스타글란딘 E1을 구연산나트륨/구연산 완충액(pH 4.0)에 용해시키고, 무균여과하여 바이알내에서 동결건조시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 주사제 조성물에서 주성분인 프로스타글란딘 E1은 또한 더욱 안정한 제제를 얻기 위해서 사이클로덱스트린, 예를들면 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 또는 디메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시메틸-에틸-β-사이클로덱스트린(CME-β-CD) 등과 같은 이들의 유도체와 포접시킨 형태로 사용할 수도 있다. 프로스타글란딘 E1을 사이클로덱스트린과 포접시키는 경우에 사이클로덱스트린은 프로스타글란딘 E11 중량부에 대하여 10-50 중량부의 비로, 바람직하게는 30-35 중량부의 비로 사용하는 것이 적합하다. 프로스타글란딘 E1은 온도에 대해 매우 불안정하여 포접반응중에 가온할 수 없기 때문에 사이클로덱스트린을 프로스타글란딘 E11 중량부에 대하여 10 중량부 미만의 양으로 사용하는 경우에는 포접반응이 이루어지지 않으며, 50 중량부를 초과하는 양으로 사용하는 경우에는 제조원가가 상승할 뿐 아니라 용매(완충액, 증류수 등)의 사용량이 증가하여 동결건조 시간이 길어지게 되므로, 사이클로덱스트린의 양을 상기 범위내에서 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 주사제 조성물에서 구연산나트륨/구연산 완충액은 주사제 조성물의 pH 를 약 4.0 으로 만드는데 필요한 양으로 사용되며, 일반적으로는 프로스타글란딘에 1 중량부에 대하여 130,000-200,000 용량부, 바람직하게는 160,000-180,000 용량부의 비로 사용하는 것이 적합하다.
본 발명의 주사제 조성물에는 또한 주사시의 통증을 완화시킬 목적으로 필요에 따라 벤질알콜, 클로로부탄올 등과 같은 통상의 무통화제를 첨가할 수도 있다. 이외에도, 본 발명의 조성물에는 또한 주사제의 제조에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를들면 등장화제, 보존제, 동결건조용 부형제(예: 만니톨, 락토즈 등의 당류) 등이 첨가될 수도 있다.
상기한 바와 같은 구성으로 제조된 본 발명의 프로스타글란딘 E1주사제는 종래의 프로스타글란딘 주사제에 비하여 장기간 보관하여도 유효성분의 변질이나 분해가 일어나지 않아 장기간 동안 안정하게 사용할 수 있다는 잇점이 있다.
본 발명에 따르는 프로스타글란딘 E1주사제 조성물은 프로스타글란딘 E1의 약리작용인 혈관확장작용을 기초로 한 임상적 분야에서 사용될 수 있는데, 특히 발기부전증 등의 남성성기능장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 E1주사제 조성물을 남성성기능장애의 치료를 위한 목적으로 사용시에, 효력을 증강시키기 위하여 프로스타글란딘 E1이외에 또한 추가로 파파베린 및 펜톨아민을 본 발명의 조성물에 포함시켜 조성할 수도 있다. 이 경우에 파파베린과 펜톨아민은 주사용 액제에서의 용해도 등을 고려하여 각각 염의 형태로, 특히는 염산 파파베린과 펜톨아민 메실레이트의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 파파베린과 펜톨아민은 프로스타글란딘 E1과 혼합하여 동결건조시켜 조성하거나, 또는 별도로 주사용 증류수에 용해시켜 보존하였다가 주사시에 프로스타글란딘 E1과 배합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 E1이 함유된 동결건조된 조성물은 제조한 후에 바이알(vial)에 충전하였다가, 프리필드 주사기(pre-filled syringe), 앰플 등에 충전된 추가의 약제 성분, 무통화제, 첨가제 등을 함유하는 주사용 증류수와 같은 액제부분으로 주사직전에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 따라 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1. 제 1 액의 조제:
프로스타글란딘 E15㎎ 을 구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 200㎖ 에 가하여 교반하여 용해시킨 후, 이 용액 23.5㎖ 를 정확히 취하여 만니톨 3.53g 을 가하고 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액을 이용하여 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하고 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시킨 후, 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
염산 파파베린 1.76g 과 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 을 주사용 증류수에 가하여 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액에 벤질알콜 1g 을 가하고 주사용 증류수로 용액의 액량을 100㎖ 로 조정하여 0.2㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
실시예 2
1. 제 1 액의 조제:
프로스타글란딘 E15㎎ 을 구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 200㎖ 에 가하고 교반하여 용해시킨 후, 이 용액 23.5㎖ 를 정확히 취하고 염산 파파베린 1.76g, 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 및 만니톨 3.53g 을 가하고 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액을 이용하여 100㎖ 로 조정한 다음 0.2㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하고 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시킨 후, 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
주사용 증류수에 벤질알콜 1g 을 가하여 용해시킨 다음, 주사용 증류수로 용액의 액량을 100㎖ 로 조정하고, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과한 후 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
실시예 3
1. 제 1 액의 조제:
구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 100㎖ 에 알파-사이클로덱스트린 162㎎ 을 가하고 교반하여 용해시킨 후, 프로스타글란딘 E15㎎ 을 가하여 실온에서 약 20 시간 동안 교반하여 프로스타글란딘 E1과 알파-사이클로덱스트린을 포접시켰다. 포접이 끝난 용액 11.8㎖ 를 정확히 취하여 만니톨 3.53g 을 가하고 교반하여 용해시킨 다음, 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액으로 100㎖ 로 조정한 후, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하고 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시키고 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
염산 파파베린 1.76g 과 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 을 주사용 증류수에 가하고 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액에 벤질알콜 1g 을 가하고 주사용 증류수로 용액의 액량을 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
실시예 4
1. 제 1 액의 조제:
구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 100㎖ 에 알파-사이클로덱스트린 162㎎ 을 가하여 교반하여 용해시킨 후, 프로스타글란딘 E15㎎ 을 가하여 실온에서 약 20 시간 동안 교반하여 프로스타글란딘 E1과 알파-사이클로덱스트린을 포접시켰다. 포접이 끝난 용액 11.8㎖ 를 정확히 취하여 염산 파파베린 1.76g, 메실산 펜톨아민 58.8㎎ 및 만니톨 3.53g 을 가하여 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액으로 100㎖ 로 조정한 다음 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하고 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하여 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시킨 후, 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
주사용 증류수에 벤질알콜 1g 을 가하여 용해시킨 다음, 주사용 증류수로 용액의 액량을 100㎖ 로 조정하고 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과한 후, 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
실시예 5
1. 제 1 액의 조제:
프로스타글란딘 E15㎎ 을 구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 200㎖ 에 가하고 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액 23.5㎖ 를 정확히 취하여 염산 파파베린 1.76g, 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 및 만니톨 3.53g 을 가하고 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액을 사용하여 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하고 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시킨 후, 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
주사용 증류수에 클로로부탄올 2g 을 가하여 용해시키고, 주사용 증류수로 용액의 액량을 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
비교예 1
1. 제 1 액의 조제:
프로스타글란딘 E15㎎ 을 주사용 증류수 200㎖ 에 가하여 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액 23.5㎖ 를 정확히 취하여 염산 파파베린 1.76g, 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 및 만니톨 3.53g 을 가하고 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 액량을 주사용 증류수를 이용하여 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 바이알에 1㎖ 씩 충전하고 동결건조시켰다. 동결건조가 완료된 후에 멸균된 질소기체를 바이알내에 충전시키고 밀봉하였다.
2. 제 2 액의 조제:
주사용 증류수에 벤질알콜 1g 을 가하고, 주사용 증류수를 가하여 용액의 액량을 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하였다.
본 주사제는 주사직전에 제 2 액을 동결건조된 형태로 제조된 제 1 액의 바이알에 넣어 동결건조물을 용해시킨 후에 적정용량을 음경해면체내에 투여한다.
비교예 2
프로스타글란딘 E15㎎ 을 구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 200㎖ 에 가하고 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액 23.5㎖ 를 정확히 취하여 염산 파파베린 1.76g 및 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 을 가하고 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액에 벤질알콜 1g 을 가하고, 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액을 사용하여 100㎖ 로 조정한 다음, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하여 주사제를 제조하였다.
비교예 3
구연산나트륨/구연산 완충액(0.01M, pH 4.0) 100㎖ 에 알파-사이클로덱스트린 162㎎ 을 가하고 교반하여 용해시킨 후, 생성된 용액에 프로스타글란딘 E15㎎ 을 가하여 실온에서 약 20 시간 동안 교반하여 프로스타글란딘과 알파-사이클로덱스트린을 포접시켰다. 포접이 끝난 용액 11.8㎖ 를 정확히 취하여 염산 파파베린 1.76g 및 펜톨아민 메실레이트 58.8㎎ 을 가하고 교반하여 용해시킨 다음, 벤질알콜 1g 을 가하고 생성된 용액의 액량을 상기와 동일한 완충액으로 100㎖ 로 조정하고, 0.2㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여 멸균된 프리필드 주사기에 1㎖ 씩 충전하여 주사제를 제조하였다.
실험예 1 : 안정성 시험
본 발명에 따라 실시예 1 내지 5 에서 제조된 주사제와 비교예 1 내지 3 의 주사제를 각각 상온, 40℃ 및 60℃ 에서 보관하여 일정기간 후에 시료를 채취하여 조성물중의 각 성분, 즉 프로스타글란딘 E1, 염산 파파베린 및 펜톨아민 메실레이트 각각의 함량을 액체크로마토그라피에 의해 측정하였다.
측정된 결과는 다음 표 1 에 나타내었다.
| 보관조건 및보관기간 | 실시예 및비교예 | 함 유 량 (%) | ||
| 프로스타글란딘 E1 | 염산파파베린 | 메실산펜톨아민 | ||
| 상온, 12 개월 | 실시예 1 | 98.8 | 99.2 | 96.7 |
| 실시예 2 | 98.2 | 100.0 | 99.3 | |
| 실시예 3 | 99.3 | 99.5 | 97.1 | |
| 실시예 4 | 99.0 | 100.0 | 99.5 | |
| 실시예 5 | 98.0 | 100.0 | 99.0 | |
| 비교예 1 | 96.4 | 100.0 | 96.8 | |
| 비교예 2 | 67.5 | 98.4 | 78.2 | |
| 비교예 3 | 75.7 | 98.8 | 80.4 | |
| 40℃, 24 주 | 실시예 1 | 96.9 | 98.7 | 96.0 |
| 실시예 2 | 96.5 | 99.8 | 98.1 | |
| 실시예 3 | 97.7 | 98.9 | 96.3 | |
| 실시예 4 | 97.4 | 100.0 | 98.5 | |
| 실시예 5 | 96.2 | 99.6 | 97.7 | |
| 비교예 1 | 93.7 | 99.5 | 95.7 | |
| 비교예 2 | 32.6 | 97.3 | 62.4 | |
| 비교예 3 | 44.5 | 97.6 | 69.5 | |
| 60℃, 20 주 | 실시예 1 | 95.7 | 97.2 | 95.4 |
| 실시예 2 | 95.4 | 99.2 | 97.0 | |
| 실시예 3 | 96.2 | 97.3 | 95.8 | |
| 실시예 4 | 96.0 | 99.7 | 97.4 | |
| 실시예 5 | 95.4 | 99.4 | 96.2 | |
| 비교예 1 | 88.4 | 99.5 | 95.2 | |
| 비교예 2 | 21.5 | 97.4 | 57.4 | |
| 비교예 3 | 28.6 | 96.7 | 62.7 |
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터, 프로스타글란딘 E1의 용액을 구연산나트륨/구연산 완충액을 사용하여 pH 4 로 조정한 후에 동결시켜 제조된 실시예 1 내지 5 의 본 발명의 주사제 조성물이 비교예 1 내지 3 의 주사제들에 비해 안정성이 매우 향상되었음을 확인할 수 있다. 또한, 프로스타글란딘 E1을 알파-사이클로덱스트린과 포접시켜 사용하는 것(실시예 3 및 4)이 안정성이 더욱 향상되는 것도 확인할 수 있었다.
Claims (9)
- 프로스타글란딘 E1을 구연산나트륨/구연산 완충액에 용해시키고 무균여과하여 동결건조시킨 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 프로스타글란딘 E1을 사이클로덱스트린과 포접시켜 포함시킨 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체인 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 프로스타글란딘 E11 중량부에 대하여 사이클로덱스트린을 10-50 중량부의 비로 포접시킨 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 프로스타글란딘 E11 중량부에 대하여 사이클로덱스트린을 30-35 중량부의 비로 포접시킨 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 추가로 무통화제로서 벤질알콜 또는 클로로부탄올을 함유하는 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 남성성기능장애 치료를 위하여 사용되는 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 추가로 파파베린 및 펜톨아민을 함유하는 프로스타글란딘 E1-함유 쥬사제 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 파파베린을 염산 파파베린의 형태로 첨가하고, 펜톨아민은 펜톨아민 메실레이트의 형태로 첨가한 안정한 프로스타글란딘 E1-함유 주사제 조성물.
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