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KR920003331B1 - 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. - Google Patents

활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. Download PDF

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KR920003331B1
KR920003331B1 KR1019860000125A KR860000125A KR920003331B1 KR 920003331 B1 KR920003331 B1 KR 920003331B1 KR 1019860000125 A KR1019860000125 A KR 1019860000125A KR 860000125 A KR860000125 A KR 860000125A KR 920003331 B1 KR920003331 B1 KR 920003331B1
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하마오 우메자와
신다로오 스즈끼
다까아끼 오오구마
후미히로 사도오
데루야 나까무라
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자이단호오진 비세이부쓰 가가꾸 겡뀨우가이
이찌가와 도꾸지
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Abstract

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Description

활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법
본 발명은 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.
다음 일반식(I)의 스페르구알린은 암억제활성과 면역조절활성을 갖는 유용한 약제로서 다음과같은 구조를 갖는다(미합중국 특허 제 4430346호, 동 제 4525299호 및 동 제 4529549호 참조).
Figure kpo00001
상기 식에는 R는
Figure kpo00002
이며, 또 R'는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기, -(CH2)8- 또는
Figure kpo00003
이다.
스페르구알린은 수용액중에서 불안정하며, 또 다음 일반식(II) 및 (III)으로 가수분해되는 결과 그 활성을 상실하게 된다.
Figure kpo00004
수용액중에서 불안정한 이와같은 물질은 종래에 다음 2개 방법중 1개 방법에 의해 주사제로 조제하였다; 즉, 이 활성성분을 건조시켜서 분말상태로 만들거나, 그렇지않으면 동결견조시켜서 고형화한후 사용직전에 수용액으로 만들어주는 방법; 과 이 활성성분을 알코올 및 식물유와 같은 비수성용매에 용해시키는 방법을 들수 있다.
후자 방법에서는 수혼화성 비수성용매로서 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜과 폴리에틸렌 글리콜 400이 주로 사용되지만, 국소독성이 높기 때문에 이들 용매는 주사하기 전에 물로서 희석해 주어야만 한다. 식물유 및 기타 수비혼화성 비수성용매들은 계면활성제의 도움을 받아 에멀죤화시키지 않는다면 정맥내로 투여할수가 엇ㅂ다.
따라서, 예를 들어 근육내 주사에 의한 국부투여 또는 정맥투여할 수 있는 스페르구알린 주사제를 제조하기 위해서는 전술한 2개 방법중 제1의 방법, 즉 스페르구알린을 건조시켜서 분말상태로 만들거나 그렇지 않으면 동결건조시켜서 고형화한후에 사용직전에 수용액으로 만드는 방법이 바람직하다. 그러나, 스페르구알린은 흡습성이 크고, 또 상대습도 14%(25℃)에서도 조해성을 갖는다. 이밖에도 스페르구알린을 결정으로 수득한다는 것은 매우 어려운 일이다.
따라서, 스페르구알린 단독으로 건조시켜서 분말형태로 만든다거나 또는 동결건조시켜서 우수한 외관을 갖는 고형물형태로 만든다는 것이 매우 어렵게 된다.
그밖에도, 스페르구알린과 같인 흡습성이 아주 큰 약제는 흡착수의 완전제거가 불가능하거나 또는 흔히 필요로하는 약제의 제조공정기간중이나 아니면 운송, 저장기간중에 수분을 흡수하게 된다. 흡착수분의 존재하에서는, 수많은 부형제들이 이들 활성물질의 분해를 촉진시켜 주거나 또는 저절로 분해하게 된다. 이중 무슨이유에서 든지 이들 약제는 불안정하게 되며 또 시중에서 판매될 수 있는 안정된 주사제로서는 사용될 수가 없다.
본 발명자등은 시중에서 판매하기에 적합한 안정된 동결건조스페르구알린 주사제를 제조하기 위해서 많은 연구를 행하였으며, 그결과 안정제로서 만니톨, 말토오스, 덱스트란, 락토오스, 시클로덱스크린, 황산 콘드로이틴, 젤라틴과 인체혈청알부민으로 구성되는 군으로 부터 선정한 1개 또는 그 이상물질을 사용해줌으로서 이같은 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 이같은 발견을 근거로해서 완성한 것이다. 이들 군으로 부터 선정한 안정제를 단독 사용할 수도 있으나, 또한 2개 또는 그 이상을 적당한 비율로 혼합해서 사용할수도 있다.
본 발명에서 사용되는 스페르구알린은 전술한 일반식(I)의 구조를 가지며, 이때 R는
Figure kpo00005
이며, 또 R'는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기, -(CH2)8- 또는
Figure kpo00006
이다.
이 같은 조건을 만족하는 스페르구알린의 전형적인 예들을 다음에 수록하였다.
(1) 1-아미노-19-구아니디노-11,15-디히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(스페르구알린); (2)1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-탈옥시 스페르구알린); (3) 1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-14-엔-10,13-디온(15-탈옥시-14-엔 스페르구알린); (4) 15-아세틸-1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-0-아세틸 스페르구알린); (5) 14-프로피오닐-1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-0-프로피오닐 스페르구알린); (6)1-아미노-21-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자헤네이코산-10,13-디온; 과 (7) 1-아미노-16-p-구아니디노페닐-11-히드록시-4,9,12-트리아자헥산데칸-10,13-디온.
이들 스페르구알린은 광학활성 탄소원자를 함유하는 라세미형태 또는 광학활성형태일수도 있다. 이들 스페르구알린은 의학적으로 허용되는 염형태일수도 있으며, 또 이때 사용한 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산; 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 메탄술폰산과 같은 유기술폰산; 아세트산, 숙신산 및 말레산등의 2염기 산과 같은 카르복시산; 과 시트르산과 같은 3염기산을 들수가 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 안정제의 예로는 만니톨, 말토오스, 덱스트란, 락토오스, 시클로덱스크란, 황산, 콘트로이틴, 젤라틴 및 인체혈청 알부민을 들수가 있다(R이
Figure kpo00007
인 경우에, 만니톨이 제외된다).
말토오스, 락토오스, 황산 콘트로이틴, 젤라틴 및 인체혈청알부민의 사용이 바람직하다.
이들 안정제는 스페르구알린 1중량부당 0.2중량부이상의 양으로 첨가할 수 있으며, 통상 약 0.5 내지 100 중량부, 바람직하게는 1 내지 50중량부, 더 바람직하게는 1 내지 20중량부 범위의 양으로 사용된다.
의약조성물 전체량에 대한 스페르구알린의 비율은 5 내지 80w/w% 바람직하게는 15 내지 60w/w%보다 바람직하게는 25 내지 50w/w%이다.
의약조성물 전체량에 대한 안정제의 비율은 20 내지 95w/w% 바람직하게는 40 내지 85w/w%, 보다 바람직하게는 50 내지 75w/w%이다.
pH 조절을 목적으로, 본 발명에 따른 스페르구알린제제는 산, 알카리 또는 적당량의 완충액을 함유할수도 있다. 스페르구알린은 pH 5미만의 수용액중에서 안정하지만, 이를 동결건조시켜서 고형물형태로 조제하는 경우 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 7의 pH로 조정해야 한다.
본 발명의 의약조성물은 다음방법에 따라 제조할수도 있다. 스페르구알린과 안정제는 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 온도의 물에 용해하고 또 적합한 pH로 조정한후에 멤브레인필터를 통과시켜서 용액을 살균하며 또 이어 예를 들어 동결건조등의 방법으로 건조시킨다. 물은 주사용 증류수가 바람직하며, 또 스페르구알린 1부당 10중량부미만의 양이 사용되고 또 이는 20 내지 200중량부 범위의 양으로 바람직하게 사용된다.
다음실시예 1내지 10에서 제조한 시료; 안정제 부재하에서 동결건조시킨 대조용시료; 와 글루코스, 푸럭토스, 글리신 및 알라닌을 안정제로서 15-탈옥시 스페르구알린 1부에 대해 2부씩 각각 첨가한 이외에는 실시예에서와 동일하게 제조한 4개의 또다른 대조용시료를 가지고 안정성 시험을 행하였다.
이들 시험결과를 다음표 1에 수록하였다.
이 안정성 시험에서 이들 시료를 50℃ 항온챔버내에 10일간 보관하고 또 그후 각시료의 스페르구알린 함량을 HPLC로서 측정하였으며, 또 그 외관을 육안으로 검사하였다.
[표 1]
Figure kpo00008
주 : * WS : 백색의 동결건조고형물; PYS : 담황색의 동결건조고형물;
* 스페르구알린 함량은 초기함량을 100으로한 상대함량으로 표시함.
전술한 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 시료들은 50℃로 10일간 저장한 후에 88% 이상의 스페르구알린 함량을 유지할 수 있었음에 반해서, 가장 안정된 대조용시료가 단지 70.7%의 스페르구알린 함량을 나타내었다. 본 발명에 따른 시료들의 대부분이 그 초기외관을 유지하였다. 따라서, 본 발명 제제들은 시간경과에 따른 안정성이 매우 높다는 결론에 도달할 수 있다.
본 발명은 이후 실시예를 들어 보다 상세하게 설명하였다. 이들 실시예에서 모든부는 중량을 기준을 한 것이다.
[실시예 1]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00009
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분배하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서 주사체를 수득하였다.
[실시예 2]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00010
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고 또 유리 용기내에 분배하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서 주사제를 수득하였다.
[실시예 3]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00011
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고 또 유리 용기내에 분배하여 넣고 동결건조한후 밀봉해서 주사체를 수득하였다.
[실시예 4]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00012
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분배하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서 주사제를 수득하였다.
[실시예 5]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00013
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분해하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서, 주사제를 수득하였다.
[실시예 6]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00014
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분해하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서 주사제를 수득하였다.
[실시예 7]
다음 조성을 갖는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00015
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분해하여 넣고 동결건조한후 밀봉해서 주사제를 수득하였다.
[실시예 8]
15-탈옥시 스페르구알린을 스페르구알린으로 대치한것 이외에는 실시예 1에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 9]
15-탈옥시 스페르구알린을 스페르구알린으로 대치한것 이외에는 실시예 2에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 10]
다음 제제를 포함하는 약액을 제조하였다.
Figure kpo00016
이 같이 제조한 용액을 멤브레인 필터에 통해주어 살균하고, 또 유리 용기내에 분해하여 넣고 동결건조한 후 밀봉해서 주사제를 수득하였다.
[실시예 11]
15-탈옥시 스페르구알린을 15-탈옥시-14-엔 스페르구알린으로 대치하고 또 말토오스의 양을 10부로 증가시킨것 이외에는 실시예 1에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 12]
15-탈옥시 스페르구알린을 15-O-프로피오닐 스페르구알린으로 대치하고 또 락토오스의 양을 5부로 증가시킨것 이외에는 실시예 2에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 13]
15-탈옥시 스페르구알린을 1-아미노-21-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자 헤네이코산-10,13-디온으로 대치한 이외에는 실시예 3에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 14]
15-탈옥시 스페르구알린을 1-아미노-16-p-구아니디노 페닐-11-히드록시-4,9,12-트리아자헥사데칸-10,13-디온으로 대치하고 또 젤라틴의 양을 1부로 감소시킨것 이외에는 실시예 7에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.
[실시예 15]
15-탈옥시 스페르구알린을 15-O-아세틸 스페르구알린으로 대치한것 이외에는 실시예 6에서와 동일하게 주사제를 제조하였다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(I)의 스페르구알린, 또는 그 염과 만니톨, 말토오스, 덱스트란, 락토오스, 시클로덱스트린, 젤라틴, 황산콘드로이틴 및 인체혈청알부민으로 구성되는 군(단, R이 -(CH2)4-CH-CH2- 일때, 만니톨은 제외)으로 부터 선정한 1개 이상의 안정제를 물에 용해하고, 살균하고; 또 이어 건조시키는 단계로 구성되는 주사제 조성물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 R는
    Figure kpo00018
    (R'는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기), -(CH2)8- 또는
    Figure kpo00019
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 스페르구알린이, (1) 1-아미노-19-구아니디노-11,15-디히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(스페르구알린); (2) 1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-탈옥시 스페르구알린); (3) 1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-14-엔-10,13-디온(15-탈옥시-14-엔 스페르구알린); (4) 15-아세틸-1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-O-아세틸 스페르구알린); (5) 14-프로피로닐-1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-O-프로피오닐 스페르구알린); (6)1-아미노-21-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자헤네이코산-10,13-디온; 또는 (7) 1-아미노-16-p-구아니디노페닐-11-히드록시-4,9,12-트리아자헥산데칸-10,13-디온인 주사제 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 안정제가 만니톨, 말토오스, 황산 콘트로이틴 및 인체혈청알부민으로 구성되는 군으로 부터 선정한 1개 이상의 물질인 주사제 조성물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 스페르구알린이 1-아미노-19-구아니디노-11-히드록시-4,9,12-트리아자노나데칸-10,13-디온(15-탈옥시 스페르구알린)이고 또 안정제가 락토오스 또는 만니톨인 주사제 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 안정제의 양이 스페르구알린 1중량부당 0.5 내지 100중량부인 주사제 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 물이 주사용 증류수인 주사제 조성물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 물의 양이 스페르구알린 1중량부당 20 내지 200중량부인 주사제 조성물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 물의 온도가 0 내지 40℃인 주사제 조성물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 스페르구알린 용액의 pH가 3 내지 7인 주사제 조성물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 건조방법이 냉동건조인 주사제 조성물의 제조방법.
KR1019860000125A 1985-01-14 1986-01-11 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. Expired KR920003331B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60003351A JPS61165322A (ja) 1985-01-14 1985-01-14 スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤
JP60-3351 1985-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860005636A KR860005636A (ko) 1986-08-11
KR920003331B1 true KR920003331B1 (ko) 1992-04-27

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ID=11554927

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