CN100360134C - 一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有前列地尔的注射剂，由下列原料制成：前列地尔、无水乙醇、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺、2-羟丙基-β-环糊精、半胱氨酸、灭菌注射水。同时，本发明还公开了含有前列地尔注射剂的一种生产工艺。本发明含有前列地尔注射剂可以用于治疗各种心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、甲、乙、丙型肝炎和各种肿瘤等疾病，具有广泛的应用前景。

Description

一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺

技术领域

本发明涉及一种注射剂及其生产工艺，特别是涉及一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺。

技术背景

目前，世界上含有前列地尔(前列腺素E₁)有效成分的小剂量注射剂配方及制造工艺简单，导致前列地尔稳定性差。随着时间延长，前列地尔含量逐渐递减，杂质增多，副作用增大，疗效降低。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，在配方、生产工艺上进行改进，提供一种稳定性强、疗效确切的含有前列地尔的注射剂及其生产工艺。

本发明是通过如下技术方案实现的。

本发明含有前列地尔的注射剂采用如下重量份配方：

前列地尔           0.02-0.40

无水乙醇           2000-15000

聚乙二醇400        2000-15000

二甲基乙酰胺       1000-5000

2-羟丙基-β-环糊精 1-3

半胱氨酸      10-15

灭菌注射水    50-100

其中，无水乙醇可以由丙三醇或丙三醇和无水乙醇的任意比混合物代替，重量份配方不变；聚乙二醇400可以由1，2丙二醇或1，2丙二醇和聚乙二醇400的任意比混合物代替，重量份配方不变。

本发明配方中的前列地尔为注射剂的有效成分，按照治疗病种的不同，适用剂量范围是20-400微克/支，优选30-200微克/支。

无水乙醇或丙三醇和聚乙二醇400或1，2丙二醇作为注射剂的复合溶剂，是溶剂的主要部分。聚乙二醇400还可以延长前列地尔的疗效，克服半衰期短的缺陷。

二甲基乙酰胺作为注射剂的稳定剂和粘合剂，使注射剂分散均匀，破坏热原等作用；

2-羟丙基-β-环糊精用于增加前列地尔在水中的溶解性能。前列地尔在水中的溶解度极小，2-羟丙基-β-环糊精可以大大增加前列地尔在注射剂中的溶解度。此外，2-羟丙基-β-环糊精还可以增加前列地尔对光、热、氧的稳定性，分散注射剂，降低前列地尔的副作用。

半胱氨酸是抗氧化剂，保护前列地尔不因光、热、氧等作用而被氧化。

灭菌注射水用于溶解半胱氨酸后加入到无水乙醇-聚乙二醇400复合溶剂中。

因此，本发明前列地尔注射剂实际上是无水乙醇-聚乙二醇400-灭菌注射水三者组成的复合溶剂和前列地尔的组合物。

本发明的前列地尔注射剂的生产工艺如下：

1、称取注射剂有效成分前列地尔，用其重量80倍左右的无水乙醇或丙三醇溶解前列地尔，制成均匀溶液；

2、用配方量的注射水溶解配方量的2-羟丙基-β-环糊精和半胱氨酸，搅拌制成均匀溶液，再用10％的盐酸调PH值在6.0-6.5的范围；

3、用剩下的无水乙醇或丙三醇溶解配方量的聚乙二醇400或1，2丙二醇和二甲基乙酰胺，搅拌制成均匀溶液；

4、将第1步制得的溶液滴加到第2步制得的溶液中，边滴加变急速搅拌，滴加完成后再继续搅拌1小时，制成前列地尔和2-羟丙基-β-环糊精的混合物溶液；

5、将第4步制得的溶液边搅拌边缓缓加入到第3步制得的复合溶剂中，搅拌均匀，制得的药液经0.22微米膜过滤，除菌，滤过前后均应用气泡点法(按照《药品生产质量管理规范》记载的方法进行)测定滤膜是否合格，不合格的要更换滤膜重新过滤；

6、测定药液含量并调整含量(增加溶剂或增加前列地尔的溶解量)。测定澄明度合格，不合格的重新换0.22过滤膜过滤至澄明度合格。

7、无菌条件下进行灌封分装，灯检，产品质量检测合格，包装，入库，制得本发明的前列地尔注射剂。

以上生产都应严格按照国家《药品生产质量管理规范》的要求进行生产及质量管理。

本发明前列地尔注射剂稳定性好，前列地尔含量不随着时间延长而逐渐递减，杂质少，副作用小，疗效高。可以治疗的病种有：心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、甲、乙、丙型肝炎和各种肿瘤。生产工艺简单，对设备要求不高，生产成本低，经济效益好。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来具体说明本发明。

实施例1

配方：前列地尔         0.12g

无水乙醇               2000g

聚乙二醇400            2000g

二甲基乙酰胺           1000g

2-羟丙基-β-环糊精     3.0g

半胱氨酸               10g

灭菌注射水             100g

生产工艺：

1、称取注射剂有效成分前列地尔0.12g，用10无水乙醇溶解，搅拌，制成均匀溶液。

2、用100g注射水溶解3g 2-羟丙基-β-环糊精和10g半胱氨酸，搅拌制成均匀溶液，再用10％的盐酸调PH值至6.3；

3、用剩下的1990g无水乙醇溶解2000g聚乙二醇400和1000g二甲基乙酰胺，搅拌制成均匀溶液；

4、将第1步制得的溶液滴加到第2步制得的溶液中，边滴加变急速搅拌，滴加完成后再继续搅拌1小时，制成前列地尔和2-羟丙基-β-环糊精的混合物溶液；

5、将第4步制得的溶液边搅拌边缓缓加入到第3步制得的复合溶剂中，搅拌均匀，制得的药液经0.22微米膜过滤除菌；

6、测定药液含量并调整含量至合格，测定澄明度合格；

7、无菌条件下进行灌封分装成100支，制得规格为120微克/5ml的前列地尔注射剂，灯检，产品质量检测合格，包装，入库。

实施例2

配方：前列地尔         0.03g

丙三醇                 2000g

1，2丙二醇             2000g

二甲基乙酰胺           1000g

2-羟丙基-β-环糊精     3g

半胱氨酸               10g

灭菌注射水             100g

按照实施例1的生产工艺，制得规格为30微克/5ml的前列地尔注射剂。

实施例3

配方：前列地尔        0.2g

无水乙醇和

丙三醇任意比混合物    2000g

聚乙二醇400和

1，2丙二醇任意比混合物  2000g

二甲基乙酰胺            1000g

2-羟丙基-β-环糊精      3g

半胱氨酸                10g

灭菌注射水              100g

按照实施例1的生产工艺，制得规格为200微克/5ml的前列地尔注射剂。

Claims (9)

1、一种含有前列地尔的注射剂，其特征在于由下列组分制成：前列地尔、无水乙醇、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺、2-羟丙基-β-环糊精、半胱氨酸和灭菌注射水。

2、根据权利要求1所述的含有前列地尔的注射剂，其特征在于由下列重量份配方制成：

前列地尔               0.02-0.40

无水乙醇               2000-15000

聚乙二醇400            2000-15000

二甲基乙酰胺           1000-5000

2-羟丙基-β-环糊精     1-3

半胱氨酸               10-15

灭菌注射水             50-100。

3、根据权利要求2所述的含有前列地尔的注射剂，其特征在于重量配方中前列地尔的用量是0.03-0.20。

4、根据权利要求2所述的含有前列地尔的注射剂，其特征在于重量配方中无水乙醇由丙三醇或丙三醇和无水乙醇的任意比混合物代替，重量份不变。

5、根据权利要求2或4所述的含有前列地尔的注射剂，其特征在于重量配方中聚乙二醇400由1，2丙二醇或1，2丙二醇和聚乙二醇400的任意比混合物代替，重量份不变。

6、权利要求1-5任意一项所述的含有前列地尔的注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)称取前列地尔，用其重量80倍左右的无水乙醇或丙三醇溶解前列地尔，制成均匀溶液；

(2)用配方量的注射水溶解配方量的2-羟丙基-B-环糊精和半胱氨酸，搅拌制成均匀溶液，调PH值至6.0-6.5的范围；

(3)用剩下的无水乙醇或丙三醇溶解配方量的聚乙二醇400或1，2丙二醇和二甲基乙酰胺，搅拌制成均匀溶液；

(4)将第(1)步制得的溶液滴加到第(2)步制得的溶液中，边滴加边急速搅拌，滴加完成后再继续搅拌1小时，制成混合物溶液；

(5)将第(4)步制得的溶液边搅拌边缓缓加入到第(3)步制得的复合溶剂中，搅拌均匀，制得的药液经膜过滤，除菌；

(6)测定药液含量并调整含量，测定澄明度合格；

(7)无菌条件下进行灌封分装，灯检，产品质量检测合格，包装，入库。

7、根据权利要求6所述的含有前列地尔的注射剂的生产方法，其特征在于所述膜过滤是采用0.22微米膜过滤。

8、根据权利要求6所述的含有前列地尔的注射剂的生产方法，其特征在于所述调PH值至6.0-6.5是采用盐酸进行调整。

9、权利要求1所述前列地尔注射剂在制备治疗心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、甲、乙、丙型肝炎和各种肿瘤的药物中的应用。