JPS6245524A - ナトリウムフエニトイン水性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェニトインは、５．５−ジフェニル−２，４−イミダ
ゾリジンオンである。これは抗痙豐活性および抗ｆＭａ
間活性を有する周知の薬剤である。

この薬剤の製法は、米国特許第２，４０９，７５４号に
記載されている。

フェニトインの水への溶解性のとぼしさのためにその薬
剤の注射可能な液剤の調製においては、ナトリウムフェ
ニトインが用いられる。ナトリウムフェニトインの液剤
を安定化するために、水性アルコール溶媒系を用いるこ
とが慣用されている。このような溶媒系は、プロピレン
グリコールおよび／またに他のアルコールを會むもので
ある。

アルコール溶媒の存在下においても、このような液剤は
、不安定であって静脈内注射液（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕ
ｓ　ｆｌｕｉｄｓ）に希釈するとその中で結晶が生成さ
れ、その安全な使用が妨げられる。

従って、１または２以上の慣用の静脈内注射液を組み合
わせて用いることのできる溶媒使用または溶媒不使用の
フェニトインを主薬とする安定な水性製剤が望まれてい
る。

本発明者らはナトリウムフェニトインの水性製剤は、適
量のポリビニルピロリドン（ｐｖｐ）　全添加すること
によって、不要の結晶生成が起らないように安定化する
ことができろことを発見した。ＰｖＰとともにアルコー
ル性の溶媒系を使用することは必要によって任意になし
うる。

好適な実施例においては、５０η／ｒｎ！水性ナトリウ
ムフエニトインと約３〜１７チのＰＶＰとが混合される
。

Ｍ琶パーセンテージは、別設の記載がない限ジ、全混合
物重量に基づいて算出したものである。

場合によって、約４０重量％のプロピレングリコールと
約１０！、−Ｍｔ％のエチルアルコールとをｐｖｐ含有
の混合物に加えることができる。

その後に０．９％の塩化ナトリウム注射液または５多の
デキストロース注射液のような静脈内注射液で希釈され
ることになる最終の液の州は、約１０から１３の範囲と
すべきものであって約−１１２が好ましい。

本発明の第１の目的は、ナトリウムフェニトインの新規
な水性液剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、前記の新規な液剤な官むナトリウ
ムフェニトイン投与のための新ｆＡな製剤を提供するこ
とにある。

本発明の他の目的は、ナ）　ＩＪウムフェニトインの安
定化された液剤の製法を提供すること：こある。

本発明の第４の目的は、ナトリウムフェニトイン 比で含有する物質を投与することからなる抗【￥す薬の
投与方法を提供することにちる。

本発明による液剤、製剤および物５！Ｉは、径大のフェ
ニトインおよびナトリウムフエニトイン含有物質よりも
一般的に多くの利点を有する。

フエニトイ／は溶解度が低いので注射可能な溶液中で効
果的に使用することができない。それを水性Ｚ液中に単
独で使用した場合には、均一な投与量を確保することが
極めて困難である。

他方、ナトリウムフェニトインは、水にはよく溶けるが
、急速に解離してフエニトイ／となり、その後溶液より
析出して、特に静脈注入中に沈殿してしまう。以下説明
する本発明の製剤と製法によれば、通常従来のナトリウ
ムフェニトイン液剤に関連して生じるフェニトインの低
溶解度や結晶生成の問題点が生じない。

水中のナトリウムフェニトイン／　ＰＶＰの化合物の溶
解度が扁いので、それを含む非経口投与用の調剤を有用
なものとするのである。例えば静脈内注入に適した調剤
を調製するために、適当な１または複数の液体に希釈す
ることができる。

本発明の他の目的および利点は、以下の説明によって明
白となるであろう。

フェニトインおよびナトリウムフェニトインは周知化合
物である。それらは、［Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ
　Ｊ　１０版（１９８３）ｐ、１０５４〜１０５５に記
載されている。

本発明は、ナトリウムフェニトインとＰｖＰを水性雰囲
気下で混合することによって得られる新規の液剤に関す
る。

ここに「水性雰囲気」とは、場合によってはナトリウム
フェニトインのための慣用の希釈液を含む水性系を意味
する。このような慣用の希釈剤には、ｃｌ＜５のアルコ
ール、Ｃ’２＜６のジオールおよび同様のもののような
アルコール系溶媒が含まれろ。エタノールおよびプロピ
レングリコールは、好適なアルコールの例である。混合
物も考慮されるものである。

アルコール性の溶媒が好ましいが、ナトリウムフェニト
インの溶解度または安定性を損なわないものであれば、
その他の希釈剤を組成物中に混入させてもよい。

一般に、ナトリウムフェニトインとＰｖＰ成分は水性溶
液中に一緒に入れられる。混合物の調製のための好適な
方法は、 （１）水性ナトリウムフェニトイン溶液中に乾燥ｐｖｐ
を溶解すること； （２）水性ｐｖｐ　溶液と水性ナトリウムフェニトイン
溶液を混合すること；および （３）　　ＰＶＰとナトリウムフェニトインとを乾燥下
に混合しついで水性溶媒中の液剤とすることを包含する
。他の従来の液剤調製技術を用いてもよい。

このｐｖｐ　／ナトリウムフェニトイン液剤は、他の液
体による希釈によってそれを静脈注入に有用なものとな
らしめるのに適している。

液剤の州は、約１０から約１３の範囲とし、１２が好ま
しい。

上記液剤中のナトリウムフェニトインの量は、全成分（
すなわち、ＰｖＰ、水およびナト・ノウムフェニトイン
）重量に対して約１〜約１０重量％であって、約４〜約
５重祉チが好ましい。

上記液剤中のＰＶＰＯ量は、全成分型ｈ１に対して約６
〜約１７重量幅であって、約６〜約１０重１ｉｔ％が好
捷しい。

一般的に上記液剤およびそれよりｖ＠製される製剤中の
ナトリウムフェニトインとＰＶＰの７を紺比は約１：０
．５から約１：３．５であって、約１：２が好ましい。

プロピレングリコールのようなジオールｈ　ＥＳが存在
する場合には、この溶媒は通常約２Ｄ〜８０重曾チ、好
ましくは約４０ｉ景チの量で用いられる。

例えばエタノールのようなアルコール溶媒を用いる場合
には、一般的には全成分重量に対して約５〜約１５重量
％で存在し、好ましくは約１０重散慢である。

このように、ジオール溶媒とアルコール溶媒の両方を用
いる場合のジオール溶媒とアルコール溶媒成分の重量比
は、一般的に約に０．２５から約１：０．７５である。

本発明の組成物、すなわちナトリウム７エ二トイン、Ｐ
ＶＰおよび場合によってはアルコール溶媒の組合せは、
例えば滅菌操作のような従来の精製手段にかけることが
できる。その後、例えばアンプル、バイアル注射器中に
、保存および／または使用のために適切に包装すること
ができる。

組成物のｐｉ（を適当な値に調整するために、一般的に
水酸化ナトリウムオたに他の１または２以上の適当なア
ルカリ性の物質を添加する。液剤のｐｉ（が有用値を越
えると、追加の塩酸または他の適当な１または２以上の
酸性物質によって低くすることができろ。

本発明の組成物を通常混合される静脈内注射液ハ、ナト
リウムフェニトインまたはポリビニルピロリドン成分の
溶解度を減じろことのない慣用の液体を含む。一般的に
、それらは慣用の社の電解液、栄養剤および同様のもの
を含有する水性溶液である。

これらの希釈液は、一般的に水性であると言われている
が、薬学的に許容され得、かつナトリウムフェニトイン
成分の溶解度を損なわないような非水性溶媒を主要な成
分として含むものであってもよい。

有用な静脈内注射液は塩水およびデキストロースの水性
溶液を含有する。好ましい塩溶液は水性、好ましくは水
溶液中に０．９チ以下、好ましくはα９重量％の塩化ナ
トリウムを含有する。

有用なデキストロース溶液は、水性好ましくは水溶液中
に約１〜約１０重倹チ好ましくは５重量％のデキストロ
ースを含有する。

注射投与に適したＦｌ剤を調製するためのナトリウムフ
ェニトイン／　ＰＶＰ成分と慣用の液体との混合は、従
来の方法によって行なわれる。この混合物と適当量の液
体との単純な混合方法が好ましい技術でおる。

実施例　１ 注射液用の水（ＵＳＰ）　７５０−を水浴中で４０〜４
５℃に加熱した。ポリビニルピロリドン（ＵＳＰ）１０
０．０．Ｆ？：溶解するまで倣しく撹拌しながら加えた
。

１、ＯＮの水性ＮａＯＨ溶液１０−を追加しよく混合し
た。ナトリウムフェニトイン（ＵＳＦ）　（分析によれ
ば１００％の純度に調整されている）５０．ＯＩを加え
、よく混合したー。所望により、この時点において、混
合物のｐｌＩをＮａＯＨによって、ｐ＋＋　ａｉ′）１
２．１〜１２．３、好まし１ｔ１２．２に調整すること
ができる。充分な址の注射液用の水を加えて９８０−と
した。混合を続けた。所望により再びｐＨヲＮａＯＨＦ
ｒ　Ｒ（Ｃよって１２．２０に、Ｕ７４　！することが
できる。

ゴｕ押しながら注射液用の水を充分加えて、体積を１．
０００−とじた。

この液剤を圧力を与えるために窒素ガスを７“＋］いて
、　Ｐａ１ｌ　Ｎ６６Ｒ膜を備えた予め滅菌されたＭｉ
ｌｌｉｐｏｒｅアセンブリを通してｐ遇することにより
滅菌処理した。この液剤５．３〜５．５ｍＡを屋尤雰囲
気下で予め滅菌しかつ脱発熱物質処理したアンプル中に
充填した。アンプル内の空気を除き高純度の窒素ガスを
充填した。アンプルを密封した。

得られた溶液は、仮のｐＨ１２，１〜１２．３を有する
淡黄色の清澄な溶液であった。これはアンプル内におい
て少くとも６ケ月安定である。

用心のために、この液剤はＣＯ２と接触させないように
することが特に望ましい。加えて、真裏、充填および保
存中には、液剤を窒素雰囲気下に保持することが特に望
ましい。

実施例　２ ナトリウムフェニトイン（ＵＳＰ）　（分析によれば１
００％純度に調整されている）　５．　ＯＮを注射液用
の水（ＵＳＰ）約２７５−と混合した。この混合物に（
ＮａＯＨ１３８Ｊｉ’と注射液用の水（ＵＳＰ）　２０
０ｍｌを混合することによって製造された）０．８４％
の水性水酸化ナトリウム溶液３０゜４−を加えた。

スラリーが製造された。

このスラリーに、プロピレングリコール（ＵＳＰ）４０
０．０−とエタノール（ＵＳＰ）　（５，Ｏチ過刺祉の
アルコールが含まれている）１１０．４−を加えた。

清澄な溶液が生成される１で混合を続けた。その後ポリ
ビニルピロリドン（ＵＳＰ）を溶解するまで激しく混合
しながら加えた。

必要であれば、田が約１２となるようＫＮａＯＨを加え
ることによってｐ）Ｉ調帯をすることができろ。

充分量の注射液用の水を加えて、体積を１０００−とし
た。成分をよく混合した。

圧力を与えるように窒素ガスを使用することによって、
Ｐａ１ｌ　Ｎ６６Ｒ膜を備える予め滅菌されたＭｉｌｌ
ｐｏｒθアセンブリを通して濾過することにより滅菌し
た。予め滅菌かつ脱発熱物員処理したアンプル中に、こ
の液剤５．１〜５．３−を窒素雰囲気下において無菌条
件下で充填した。アンプルの空気を除去し、高純度の窒
素ガスを充填した。アンプルを密封した。

最終組成物は、約１２．１〜１２．３好ましくは１２．
２の一時的な−を有する淡黄色の清澄な溶液であった。

これをＫｉｍｂｌｅの５ｃｃタイプＩ処理アンプルに保
存した。

これはアンプル中では少くとも６ケ月、バイアル中では
少くとも１ケ月間安定である。

実施例１に従って製造される液剤は、ｐ）ｉ約１２．０
において水酸化ナトリウムを含む完全な水性系中の様々
な濃度のポリビニルピロリドｙ　（ＰＶＰ）を使用して
製造され得る液剤の例である。それは全体的に水性系で
あるので、患者の必要に応じて医師が所望するいかなる
速度におけろ直接の静脈内注入に用いろことができる。

加えて実施例１および２において製造された液剤は、静
脈内注入へのこの製品の使用を安全にするために、５％
のデキストロース注射液（ＵＳＰ）またｌ−１，０，９
％の塩化ナトリウム注射液のいずれかに希釈することに
よって充分な物理的安定性を示す。

而、当業者が本発明を実施する際に、不発りν］の節回
な逸脱しない種々の変更を行なってもよい。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー代理
人　弁理士　晶　木　千　嘉゛へ゛工外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）約１〜１０重量％のナトリウムフェニトインおよび
   約３〜１７重量％のポリビニルピロリドンの混合物を含
   む注射可能な組成物。 ２）特許請求の範囲第１項に記載の注射可能な組成物と
   さらに少くとも１つの静脈内注射液からなる水性製剤。 ３）静脈内注射液が塩水溶液であることを特徴とする特
   許請求の範囲第２項に記載の製剤。 ４）静脈内注射液がデキストロース溶液であることを特
   徴とする特許請求の範囲第２項に記載の製剤。 ５）さらにプロピレングリコールおよびエタノールから
   なる群より選択される少くとも１つのアルコール性の溶
   媒を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の混合物。 ６）さらにプロピレングリコールおよびエタノールより
   なる群より選択される少くとも１つのアルコール性の溶
   媒を含むことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
   製剤。 ７）さらにプロピレングリコールおよびエタノールより
   なる群より選択される少くとも１つのアルコール性の溶
   媒を含むことを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の
   製剤。 ８）ナトリウムフェニトインおよびポリビニルピロリド
   ンを水性溶液中に溶解する段階からなるナトリウムフェ
   ニトイン投与のための水性製剤の製造方法。 ９）ナトリウムフェニトインとＰＶＰの比が約１：０．
   ５〜１：３．５である水性物質を介して患者に投与する
   ことからなる抗痙攣薬の投与方法。 １０）水性物質が、プロピレングリコールおよびエタノ
   ールよりなる群から選択される少くとも１つのアルコー
   ル性の溶媒を追加的に含むことを特徴とする特許請求の
   範囲第９項に記載の方法。 １１）水性物質が少くとも１つの静脈内注射液を追加的
   に含むことを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載
   の方法。 １２）静脈内注射液が塩水溶液であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３）静脈内注射液がデキストロース溶液であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１１項に記載の方法。