KR19980074807A - 발기부전 치료용 약제학적 조성물의 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘 함유 리포좀 및 리포좀 용해를 위한 수용성 활성용액을 음경 외부 또는 요도구내로 적용하여 발기부전을 치료하는 약제학적 조성물의 제형에 관한 것으로서, 본 발명의 발기부전 치료를 위한 약제학적 조성물은 프로스타글란딘 리포좀을 함유하는 제 1 구성성분과 리포좀의 용해를 위한 가용화제 및/또는 음경 외부인 피부 또는 요도벽에 대한 투과성을 증가시키는 침투증강제를 함유하는 제 2 구성성분으로 구성되는 2-성분 시스템(two-component system)으로 되어 있다.
프로스타글란딘 함유 리포좀은 용해시 수용액으로 되어 발기유발을 위해, 특히 요도구를 통해 음경에 적용하기에 적합하다.
Description
본 발명은 발기부전 치료용 약제학적 조성물의 음경외부 또는 요도내 투여를 위한 제형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프로스타글란딘 리포좀을 함유하는 제 1 구성성분과 리포좀의 용해를 위한 가용화제 및/또는 요도벽 투과성을 증가시키는 침투증강제를 함유하는 제 2 구성성분으로 구성되는 2-성분 시스템의 약제학적 조성물을 남성의 요도내로 삽입할 수 있는 가늘고 부드러운 고무꼭지를 가지고 있는 스포이드 타입의 용기를 이용하여 투여할 수 있다.
남성의 발기반응은 신경성 작용으로 개시되는 혈관효과로 혈관성 및 신경성 효과 사이의 복잡한 상호작용에 의해 유지된다. 부교감신경의 자극은 지주평활근(trabecular smooth muscle)을 이완시키고, 음경의 나선동맥을 확장시켜 발기를 일으킨다. 이는 소와면적(lacunar space)을 확장시키고, 백색막(tunica albuginea)에 대해 세정맥을 압박함으로써 혈액을 음경내로 모이게 한다.
발기부전 또는 임포텐스는 발기가 되지 않거나, 발기가 되더라도 성교하기에 충분한 강직으로 발기를 지속시키는데 실패하는 경우를 말한다. 발기부전의 정도는 다양하며, 그 범위는 음경강직의 부분적인 감소에서부터 지속적인 발기유지 불능으로 인한 완전한 발기실패에 이르기까지 다양한 양상을 나타낸다.
발기부전치료에는 진공압축장치, 혈관수술, 음경보철기구, 성심리요법, 호르몬요법 및 혈관확장제의 투여 등이 있으며, 이 중에서 혈관확장제를 음경해면체(corpora cavernosa) 내로 투여하는 방법이 대다수의 환자에서 신속한 발기를 일으키는데 매우 성공적인 방법인 것으로 관찰되었다. 혈관확장제를 투여하는 방법에는 음경해면체 내로 직접 주사하는 방법과 요도를 통하여 투여하는 방법이 있으며 이중 혈관확장제를 음경해면체 내로 직접 주사하는 방법은 음경의 발기효과는 좋으나, 시술에 있어 높은 환자 탈락율이 시사하듯이 심리적 불안, 통증성, 외상성 불편감, 그에 더하여 감염, 음경의 섬유화, 섬유성결절, 저혈압 및 지속발기 등의 부작용이 따른다.
혈관확장제를 요도를 통하여 투여하는 방법은 미국특허 제4,801,578호, 미국특허 제4,242,391호 및 유럽특허출원 제0,357,581호에 기재되어 있다.
혈관확장제로 쓰이는 약물에는 염산파파베린, 펜톨아민, 프로스타글란딘 (이하 PGE라고 함) 등이 있으며, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용되고 있다.
이중 염산파파베린은 동맥과 세정맥을 모두 확장시키나 이로 인해 정맥누출(venous leakage)을 일으키고, 펜톨아민은 발기기능장애의 한 원인이 될 수 있는 교감신경성 신경감응에 영향을 미치나 효과가 뚜렷치 않다. 반면에 PGE은 세동맥 및/또는 신경을 선택적으로 확장시킴으로써 음경해면체의 혈관확장에 매우 우수한 효과를 나타낸다고 보고되었다.
그러나 프로스타글란딘류는 보존기간이 짧아 약물학적으로 안정한 제제로 생산하기에는 많은 어려움이 따르며, 이에 따라 프로스타글란딘을 발기부전 치료에 사용하는데 제약이 되고 있다.
예를 들어, PGE-1은 수용액에서 약 90초간의 보존기간을 갖는다. 이는 프로스타글란딘을 용해시켜 즉시 주입 또는 적용해야만 유효하며, 음경외부 또는 내부 요도구내로 적용하는 경우에는 프로스타글란딘이 표피 또는 요도막을 거쳐 음경해면체내로 충분히 확산되기 전에 완전분해된다는 것을 의미하는 것으로서, 종래 프로스타글란딘은 주사제로 직접 해면체로 주입시키는 방법이 주로 이용되어 왔다.
이에 본 발명자는 발기부전치료를 위하여 프로스타글란딘을 환자들이 사용하기에 불편한 주사제 대신 외부 또는 요도구내로 적용시키는 방법에 대하여 연구한 결과, 이 프로스타글란딘을 리포좀 제제로 하여 용시혼화 조제하여 투여하면, 프로스타글란딘이 표피 또는 요도막을 통해 음경해면체내로 흡수되기에 충분한 시간동안 분해되지 않는 것을 알아내어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 발기부전 치료용 프로스타글란딘 함유 약제학적 조성물, 약제학적 조성물을 포함하는 새로운 제형 및 그의 사용방법을 제공하는 것으로서, 본 발명의 새로운 제형에 의하면, 프로스타글란딘을 음경외부 또는 요도구내를 통하여 안정하게 적용할 수 있고, 또한 장기간 보존할 수 있다.
도 1은 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있는 용구를 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 프로스타글란딘 리포좀을 함유하는 제 1 구성성분과 리포좀 용해를 위한 가용화제 및/또는 요도벽 투과성을 증가시키는 침투증강제를 함유하는 제 2 구성성분으로 구성되는 2-성분 시스템(two-component system)의 약제학적 조성물, 그리고 이 조성물을 용시혼화 용해하여 투여할 수 있는 스포이드 타입의 용기를 포함한다.
본 발명의 새로운 제형에 의하면, 안정성이 약한 프로스타글란딘을 음경외부 또는 요도구내를 통하여 안정하게 적용할 수 있고, 또한 장기간 보존할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 발기부전치료를 위한 약제학적 조성물, 이 조성물을 포함하는 제형 및 그의 사용방법을 제시하고 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 약제학적 조성물과 그 조성물을 용시혼화하여 음경에 적용하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 프로스타글란딘 함유 리포좀(이하 리포조말(liposomal) PG라 약칭함)으로 이루어진 제 1 구성성분 및 리포좀을 용해하여 그 속에 함유된 PG를 유리시키는 가용화제 및/또는 피부나 요도벽에 대한 투과성을 증가시키는 침투증강제 등을 함유한 수용성 활성용액으로 구성된 제 2 구성성분으로 구성된 2-성분 시스템으로 구성된다. 제품의 보존기간 증대를 위해 제 1 구성성분인 리포조말 PG는 동결 건조함이 바람직하며, 리포좀 용해를 조절하는 수단은 무독성 용제 등이 함유된 수용액으로 구성된다.
본 발명의 사용에 적절한 프로스타글란딘은 PGE-1, PGE-2 및 PGE-3을 포함한 프로스타글란딘-E(PGE), PGA-1을 포함한 프로스타글란딘 A(PGA), PGF-2를 포함한 프로스타글란딘 F(PGF), PGD-2를 포함한 프로스타글란딘 D(PGD), 프로스타사이클린, 트롬복산, 로이코트리엔, 6-케토-PGE-1 유도체, 카바사이클린(carbacyclin) 유도체, PGD-2 유도체 등이다. 이중 PGE-1 및 PGE-2가 바람직하며, PGE-1이 가장 바람직하다.
본 발명에서는 매우 불안정한 프로스타글란딘을 리포좀의 형태로 안정화시킨다. 본 발명의 리포좀은 적당한 인지질, 당지질, 지질유도체 및 기타 이와 유사한 물질로 이루어져 있다. 적절한 인지질에는 포스파티드 콜린, 포스파티딜 세린, 포스파티드 산, 포스파티딜 글리세린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 스핑고마이엘린, 디아세틸 포스페이트, 리조포스파티딜 콜린 및 대두인지질, 난황 인지질과 이의 혼합물이 포함된다.
적절한 당지질에는 세레브로사이드, 유황함유 지질, 강글리오사이드 등이 포함되며, 적절한 지질유도체에는 콜린산, 데옥시콜린산 등이 포함된다. 본 발명에서 리포좀 형성을 위해 가장 바람직한 지질은 정제 난황 레시틴이다.
리포좀은 이미 알려진 리포좀 형성방법에 의해 제조되며, 또한 이미 알려진 절차에 따라서 프로스타글란딘에 로딩(loading)된다. 리포조말 PG 형성을 위한 알려진 방법은 PCT출원 PCT/US 88/01714호 및 유럽특허출원 제0,512,916 A2호[모두 리포좀사(Liposome Company)에 양도] 및 유럽특허출원 제0,416,527 A2호(Green Cross Corp.에 양도)에 잘 기술되어 있다. 리포조말 PG는 에멀젼(emulsion) 형태로 형성되는데, 프로스타글란딘과 더불어 염산파파베린, 펜톨아민 등도 리포좀에 로딩될 수 있다.
본 발명에 사용되는 리포좀은 평균직경이 약 20-1000nm 범위가 바람직하며, 약 100-200nm가 더욱 선호된다. 특히 선호되는 것으로는 평균직경이 약 140nm인 리포좀이다. 한편, 약 1,000nm 이상의 리포좀은 제조에 어려움이 있어 선호되지 않으며, 20nm 이하의 리포좀도 사용은 가능하나 제조가 어려워 바람직하지 않다.
따라서 제조된 리포좀은 그 크기를 감소시켜 균질화시키는 처리가 요구된다. 균질화 과정은 100-500nm 입자 크기의 필터(직선 경로 또는 곡선 경로 타입)를 통하여 압출(extrusion)시키는 방법, 초음파에 노출시키는 방법, 프렌치 프레스(French press) 방법, 유체역학적 전단(hydrodynamic shearing) 방법, 균질화(homogenization) 방법[예 ; 콜로이드 밀(colloid mill), 가울린 호모게나이저(Gaulin homogenizer) 또는 미세유동화(microfluidization)] 등이 있으며, 이 중 근래에는 미세유동화가 선호된다.
미세유동화는 미국특허 제4,533,254호에 기술되어 있는데, 이는 리포조말 에멀젼(liposomal emulsion)을 고압에서 소구경을 통과시킨 후 벽으로 분사시킨 다음 회수하는 방법이다.
본 발명에서 특히 선호되는 방법을 구체적으로 설명하면, 리포좀을 14,000-16,000파운드/인치2압력에서 미세유동화기(microfluidizer; M-110 series lab. microfluidizer; Microfluidics Corp. 제조)를 통해 1-10회, 바람직하게는 약4회 통과시킨 다음 평균 140nm의 평균직경을 갖는 균일한 크기의 리포좀을 얻는다.
리포조말 PG의 수용성 에멀젼은 프로스타글란딘이 수분간 안정한데 비해 수일간 안정하여 좀 더 안정하나, 리포조말 PG를 더욱 안정화시키기 위해서는 에멀젼을 동결 건조시키는 것이 바람직하다. 동결건조한 리포조말 PG는 리포좀 또는 프로스타글란딘의 분해없이 1/2-3년 이상 실온 보관하여도 안정한 것으로 밝혀졌다.
동결건조(lyophilization) 방법은 이미 알려진 기술에 따라 수행하며, 동결건조과정에는, 특히 리포좀 현탁액에 건조방지제(drying protectant)을 첨가하는 과정도 포함된다. 건조 방지제는 리포좀을 안정화시켜 건조과정과 재수화과정 동안에도 리포좀 크기와 용적을 유지시킨다.
적절한 건조방지제로는 덱스트로스, 수크로스, 말토스, 만노스, 갈락토스, 라피노스, 트레할로스, 락토스를 포함한 사카린 슈가(saccharide sugar)와 리포좀 현탁액의 수성상(aqueous phase)에 약 5-20w/w% 첨가(약 10w/w% 첨가가 선호됨)가 바람직한 트리오스 슈가(triose sugar) 등이 있다. 현재 선호되는 것으로는 덱스트로스, 수크로스 및 말토스이며, 말토스는 어떤 사카라이드(saccharide)와도 함께 사용할 수 있다.
또한 BHT (부틸 히드록시톨루엔) 또는 EDTA (에틸렌디아민 테트라아세테이트), 요소, 알부민, 덱스트란 또는 폴리비닐 알코올과 같은 방부제도 사용 가능하다.
제 2 구성성분인 수용성 활성용액은 리포좀 용해를 위한 것으로, 물에 잘 녹고, PG를 분해시키지 않으면서도 리포좀 용해작용을 갖는 무독성, 비자극성의 어떠한 화학약제도 이에 해당될 수 있다.
가용화제는 프로스타글란딘은 파괴하지 않고 리포좀만을 파괴하는 용제를 사용한다. 본 발명에서 가용화제로 사용되는 용제를 예로 들면, 콜린산 나트륨, 도데실-β-D-말토시드, 라우릴디메틸아민옥사이드, PGE(9)옥틸페닐에테르[PGE(9)octylphenyl ether; Triton,X-100]과 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 메탄올, 페녹시에탄올, 폴리소르베이트 80(Tween,80), 리도카인, 히드록시 에틸 셀룰로스, 글루쿠로노락톤, 글리세린 및 이의 혼합물이 포함된다.
한편 가용화제는 농도가 너무 진하면 프로스타글란딘이 너무 빨리 유리되어 흡수되기도 전에 불활성화되어 버리고, 너무 희박하면 프로스타글란딘 유리가 불충분하므로 가용화제의 농도는 매우 중요하다. 가용화제의 농도는 혼합후 원하는 시간내에 리포좀을 녹일 수 있는 최소한의 양을 선택하는 것이 바람직하다. 보통 가용화제가 리포좀을 녹이는 시간은 혼합후 20분 이내가 바람직하며, 5-10분 이내가 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 약 2-5분 이내이다.
가용화제는 최소유효량만을 사용함으로서 환자에게 생길 수 있는 음경 자극을 최소화하는 것이 바람직하다.
또한 리포좀 가용화제 함유 수용성 활성용액에는 PG를 분해시키지 않으면서도 PG의 요도벽 투과성을 증가시키는 침투증강제도 함유할 수 있다. 침투증강제로 사용되는 것을 예로들면, 1-n-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온[1-n-dodecyl- cyclazacycloheptane-2-one(Azone,)],,-101)] 및 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, 라우릴 알코올 및 이의 혼합물이 포함된다.
상기한 제 1 구성성분과 제 2 구성성분을 사용직전 혼합하면 제 1 구성성분의 프로스타글란딘이 가용화제의 도움으로 용해되어 나오고, 유리된 프로스타글란딘이 침투증강제의 도움으로 요도막을 통해 음경해면체 내로 확산되게 된다.
약 10-20μg 프로스타글란딘 E-1의 음경해면체내 직접주사는 혈관확장효과를 나타냄으로서 음경팽창과 강직을 일으키는 것으로 이미 알려져 있고, 또한 프로스타글란딘 E-1 1mg 용량의 약 1-5%가 요도막을 통과해 음경해면체내로 확산되는 것으로 밝혀진 바, 따라서 요도구 또는 요도막을 거쳐 음경해면체에 도달한 PGE-1이 약 10-20μg이 되도록 리포조말 PG 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 이에 따라 약 0.25mg-6mg의 리포조말 PGE-1이 사용되며, 0.5-1mg 용량이 바람직하다. 6mg 이상의 고용량은 부가적인 사용상의 잇점이 없으므로 바람직하지 않다. 약 0.25mg 정도의 저용량도 개인에 따라서는 유효하기도 하다.
요도의 용적은 협소하므로 용량이 커질수록 요도구를 통한 누출이 더 많아지므로 리포조말 PG는 2ml 이하 용액용량으로 투여되어야만 하며, 약 0.5-1ml 용액이 바람직하다. 필요에 따라 여러번 투여할 수도 있다.
원하는 용량의 프로스타글란딘 전달에 필요한 리포조말 PG 양을 결정하기 위해서는 존재하는 프로스타글란딘 양의 결정이 필수적이다.
표준 PGE-2 ELISA 테스트를 사용한 분석에서 리포좀 내에 최고 20-40w/w%의 프로스타글란딘이 로딩될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 리포좀 내의 프로스타글란딘 양은 약 2-3w/w%가 바람직하며, 특히 선호되는 동결건조 리포조말 PG 조성물은 정제 난황레시틴 11.95mg, 말토스 253.95mg 및 프로스타글란딘 E-1 1mg으로 되어있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 따로따로 보과된 것을 사용하기 직전에 리포조말 PG인 제 1 구성성분을 용제 등이 함유된 수용성 활성용액(aqueous activator solution)인 제 2 구성성분에 용해하여 제조한다. 용액내의 리포조말 PG의 양은 프로스타글란딘이 약 0.25-6mg/ml 함유된 용액이 되도록 하며, 약 0.5-2mg/ml가 바람직하다.
리포좀의 용해효과는 20분 이내가 좋고 약 5-10분이 더욱 바람직하나, 가장 바람직하게는 혼합 후 약 2-5분 이내이다. 용액상의 가용화제를 동결건조한 리포조말 PG에 가한 후 1-3분간 격렬하게 흔들면 용액이 투명해지는데 보통 2-5분이 요구된다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을, 발기부전 치료를 위해 음경외부 또는 요도구내로 투여하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
여기서 언급된 요도구내 투여(intraurethral administration)는 음경내에 있는 요관부위로 용액을 투여하는 것을 의미하며, 요도구로부터 약 2-3cm 이내가 바람직하다.
약물을 투여하기 위하여, 우선 리포조말 PG 용액을 1.0-1.5mm의 가늘고 부드러운 고무꼭지를 통해서 요도구내로 투여한다. 요도구내로 투여되는 용액은 1회 또는 수회에 걸쳐서 1회당 0.5∼1ml가 바람직하다. 환자가 약간 비스듬히 누운 자세에서 얇고 가는 고무꼭지를 음경의 요도구로부터 약 1-2cm 정도 깊이의 요도내로 삽입하고 약 0.5-1ml의 선택된 용액을 고무꼭지를 통해 주입한다. 누출을 최소화하기 위해 용액을 서서히 주입한다. 일반적으로 팽창은 1-3분 이내에 개시되며, 완전한 팽창은 5-10분 안에 도달되어 20-40분 이상 지속된다. 필요한 경우 성교에 만족스러운 발기를 일으키기 위해 여러번 용량을 주입할 수도 있다.
용해한 리포조말 PG의 요도내 투여와 관련한 가장 바람직한 전달시스템을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 이 시스템은 동결건조한 리포조말 PG가 들어있는 바이알과 용제 등을 함유한 수용성 활성용액이 들어 있는 고무꼭지(직경: 1.0-1.5mm, 길이: 1.0-2.0cm)가 딸린 스포이드형 용기(도 1 참조)로 구성되어 있다. 본 발명의 용기의 고무꼭지는 요도에 상처를 주지 않도록 실리콘 고무로 형성되어 있으며 뇨로에 적당한 굵기를 가지고 있다. 바이알의 알루미늄캡을 뜯어 제거하고 고무마개를 연 다음 스포이드형 용기내의 용액을 바이알에 넣어 고무마개를 닫은 후 동결건조한 리포조말 PG가 완전히 용해될 때까지 흔들어 준 후 액이 투명해지면 용해액을 고무꼭지가 딸린 스포이드형 용기내로 재흡입하여 주입할 준비를 한다.
도 1의 용기를 이용한 본 발명의 사용방법을 설명하면, 환자는 약간 비스듬히 누운 자세에서 스포이드형 용기의 주입구(고무꼭지부위)를 요도구내로 깊숙히 삽입한 다음 요도입구를 엄지와 검지로 눌러서 약액이 흘러나오지 않도록 주의하여 주입한다. 주입이 완료되면 약액이 새어나지 않도록 귀두의 홈패인 뒷면의 뇨관을 중심으로 꽉잡은 상태에서 다른 손으로 음경의 몸통부위를 계속 부드럽게 쥐었다 폈다를 반복하여 약이 골고루 흡수되도록 약 5분간 지속한다. 1 내지 3분 이내에 음경의 따뜻함을 느낄 수 있고, 3 내지 5분 후에 발기가 시작되며, 10분 정도에서 충분한 팽창과 강직에 도달해 약 20-40분 정도 발기가 지속된다.
다양하고 광범위하게 변형된 제품과 방법들이 본 발명의 범위내에서 구체적으로 존재할 수 있다. 일예로, 프로스타글란딘을 동결건조하는 것이 보존기간 연장을 위해 바람직하나, 본 발명의 실시에 있어 반드시 필수적인 것은 아니다.
마찬가지로 가용화제의 존재가 프로스타글란딘의 유리를 조절하나, 이의 존재가 본 발명의 실시에 있어서 반드시 필요한 것은 아니다. 가용화제를 사용하지 않는 경우에는 투여후 프로스타글란딘의 충분한 양이 유리될 수 있도록 리포좀내의 프로스타글란딘 농도를 증가시킴이 바람직하다.
또한 본 발명의 조성물은 로션이나 연고의 형태로도 사용할 수 있다.
이하 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하는 바, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 동결건조 프로스타글란딘 리포좀의 제조
1. 제 1 구성성분
(단계 1) 제 1 구성성분의 제조
이중으로 증류한 물 2,250ml를 비이커에 담고 차게 유지하면서 최소 30분 동안 질소 살포(nitrogen sparge)를 시행하고, 여기에 말토스(Sigma M5885) 225g을 가해 용해될 때까지 혼합하고 질소 살포를 계속하였다.(혼합물의 pH는 4.81).
다른 비이커에 정제 난황레시틴(Sigma) 10.59g을 무수에탄올(Sigma E3884) 8.38ml와 혼합하고 녹을 때까지 섞고, 여기에 BHT 67.5mg을 가하고 용해한 다음, 이 혼합물에 PGE-1 2,160mg을 가하고 혼합하였다. 나머지 에탄올 4.19ml를 사용하여 칭량용기에 남아 있는 PGE-1을 세척하고 혼합물 내로 옮긴후, 에탄올 용액을 10ml 유리 시린지에 취하고 1.5℃ 이하의 냉각상태에서, pH를 7.0 이하로 유지하면서(미세유동화기에서의 pH 4.81) 질소 살포를 계속하면서 11분 동안 말토스 용액에 가하였다.
pH 4.81에서 미세유동화기(microfluidizer) 110F를 4회 통과시켰다.
상기 과정에서 사용된 원료의 양을 하기의 표 1로 나타내었다.
[표 1]
| 사용원료의 총량* | 9,000유니트이전 작업량에 기초한 총량(886유니트)* | |
| 정제 난황레시틴 | 10.59g | 107.573g |
| 말토스 | 225g | 2,285.55g |
| 에탄올 | 12.57ml | 127.69ml |
| BHT | 67.5mg | 685.66mg |
| PGE-1 | 2,160mg | 21,941g |
| 증류수 | 2,250ml | 22,855.5ml |
| 압력 16,000PSI주의 - 산성을 유지하고, 온도를 유지한다(m.p. 115°)참고 - 말토스의 m.p.는 102-103° | ||
| *승수(multiplier) + 10.158 |
(단계 2) 동결건조
상기 (단계 1)의 최종생성물 2.7ml를 취하고 휘톤 아이 드로퍼 바틀(Wheaton eye dropper bottle) 내에서 동결건조하였다.
동결건조는 다음 싸이클에 따라 동결건조기 내에서 완료하였다.
로딩하기 전에 최소 1시간 동안 -45℃ 이하에서 방치하고, 로드 산물(load product)을 12시간 동안 -45℃ 이하에서 보관하였다.
그 후 50μ까지 진공을 유지하면서 59시간 동안 -28∼25℃의 온도를 유지하고, 계속해서 10시간 동안 보관온도를 -20℃에서 -5℃로 증가시키고, 온도를 -22℃로 재조정하여 36시간 동안 -22∼-18℃를 유지하였다.
온도를 +25℃로 재조정하고 48시간 동안 방치하였다.
(단계1)과 (단계2)를 거쳐 제조된 제 1구성 성분을 바이알에 담아 진공상태로 하였다.
2. 제 2 구성성분
제 2구성 성분은 정제수에 프로필렌글리콜, 디메칠설폭시드, 염화나트륨을 넣고 잘 혼화하여 제조하였다.
용해액(1ml)중
프로필렌글리콜 -------------------- 10mg
디메칠설폭시드 -------------------- 2mg
염화나트륨 ------------------------ 적량
정 제 수 -------------------------- 적량
상기와 같이 제조한 제 2구성 성분을 본 발명의 스포이드타입 용기에 넣었다.
실시예 2 동결건조 프로스타글란딘 리포좀의 제조
상기 실시예 1의 (단계 1)에서 제조한 리포조말 PG을 다음과 같이 단시간내에 동결건조하였다.
로딩하기전 최소 6시간 동안 -45℃ 이하에서 방치하고, 로드 산물을 -45℃ 이하에서 최소 6시간 동안 보관한다.
그 후 100μ 이하까지 진공을 유지하면서 50시간 동안 -28℃를 유지한다. 계속하여 40-50시간 동안 +25℃를 유지한다.
사용예
상기와 같이 제조한 제 1 구성성분을 바이알에 보관하고, 제 2 구성성분을 본 발명의 스포이드 타입 용기에 보관한다. 사용직전에 바이알을 열고 스포이드 타입 용기에 보관 중인 수용성 활성용액을 바이알에 넣고 흔들어 주면 액이 투명해진다. 이것을 다시 스포이드 타입 용기내로 재흡입한 후 용기의 고무꼭지를 뇨로에 삽입한 후 투명해진 약제학적 조성물을 뇨로에 주입한다.
실험예
본 발명의 약제학적 조성물의 안정성을 아래와 같이 실험하였다.
실온(25℃/60%RH)에서 40개월간 방치하면서 성상, pH 및 프로스타글란딘 함량을 분석하여 표 1에 나타내었다.
또한, 40℃/75%RH에서 6개월간 방치하면서 성상, pH 및 프로스타글란딘 함량을 분석하여 표 2에 나타내었다.
[표 1]
25℃/60%RH에서 저장
| 기간 | 실온에서(25℃/60%RH) | ||
| 성상 | pH | 함량 | |
| 제품 제조시 | 적합 | 4.5 | 104.3% |
| 6개월 후 | 〃 | 4.5 | 104.1% |
| 12개월 후 | 〃 | 4.5 | 104.3% |
| 18개월 후 | 〃 | 4.5 | 104.1% |
| 24개월 후 | 〃 | 4.5 | 103.8% |
| 30개월 후 | 〃 | 4.5 | 103.9% |
| 36개월 후 | 〃 | 4.5 | 103.8% |
| 40개월 후 | 〃 | 4.5 | 103.7% |
[표 2]
40℃/75%RH에서 저장
| 기간 | 40℃/75%RH) | ||
| 성상 | pH | 함량 | |
| 제품 제조시 | 적합 | 4.5 | 104.8% |
| 1개월 후 | 〃 | 4.5 | 104.2% |
| 3개월 후 | 〃 | 4.5 | 104.0% |
| 6개월 후 | 〃 | 4.5 | 103.7% |
상기 실험결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 성상, pH 및 유효성분의 함량에 있어 어떠한 변화도 없었다. 따라서 본 발명의 조성물은 유통과정에서 매우 안정할 것임을 알 수 있다.
본 발명은 발기부전 치료용 프로스타글란딘 함유 약제학적 조성물의 새로운 제형 및 그의 사용방법을 제공하는데, 본 발명의 새로운 제형에 의하면, 안정성이 약한 프로스타글란딘을 음경외부 또는 요도구내를 통하여 적용할 수 있고, 또한 장기간 보존할 수 있다.
즉 본 발명에 의하면, 사용하기 직전에 용시조제하여 수용성액으로 투여하므로써 신속한 약효를 나타내고, 또한 프로스타글란딘이 안정화되어, 뇨로로 투여하여도 흡수가 되기에 충분한 시간만큼 안정화되어 분해되지 않으므로 환자들에게 적용하기가 편리하다. 또한 리포좀화된 프로스타글란딘은 매우 안정하여 냉장 보관할 필요가 없기 때문에 수송 및 보관에 편리하고, 저장 수명(shelf life)이 3년 이상으로 길어져서, 유통에도 편리하다.
Claims (22)
- ⅰ) 프로스타글란딘 함유 리포좀을 제 1 구성성분으로, ⅱ) 리포좀 용해를 위한 수용성 활성용액을 제 2 구성성분으로 하여 이 두가지 구성성분을 사용직전 혼화하여 얻어지는 약제학적 조성물을 환자의 음경에 적용하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 약제의 새로운 제형.
- 제 1항에 있어서, 조성물을 음경의 외부 또는 요도구내로 적용하는 것을 포함하는 제형.
- 제 2항에 있어서, 조성물을 약 0.5-1ml 용량으로 적용하는 것을 포함하는 제형.
- 제 1항에 있어서, 조성물 중 프로스타글란딘 양은 0.25-6mg/ml인 것을 포함하는 제형.
- 제 4항에 있어서, 조성물 중 프로스타글란딘 양은 약 0.5-2.5mg/ml인 것을 포함하는 제형.
- 제 1항의 약제학적 조성물을 뇨로에 투입하기 위한 고무꼭지가 달린 스포이드 타입의 용기.
- 제 6항에 있어서, 고무꼭지는 실리콘 고무로 구성되며 직경 1-1.5mm, 길이 1-2.0cm 인 스포이드 타입의 용기.
- 제 7항에 있어서, 고무꼭지의 끝이 둥근 모양으로 된 스포이드 타입의 용기.
- ⅰ) 프로스타글란딘 함유 리포좀을 제 1 구성성분으로, ⅱ) 리포좀 용해를 위한 수용성 활성용액을 제 2 구성성분으로 하여 이 두가지 구성성분을 사용직전 혼화하여 얻어지는 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 제 1 구성성분인 프로스타글란딘 함유 리포좀내에 프로스타글란딘 E-1을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 제 1 구성성분인 프로스타글란딘 함유 리포좀은 평균직경 약 20-1,000nm 크기인 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 11항에 있어서, 제 1 구성성분인 프로스타글란딘 함유 리포좀은 평균직경 약 100-200nm 크기인 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 제 1 구성성분인 프로스타글란딘 함유 리포좀을 동결건조하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 프로스타글란딘 농도가 0.25-6mg/ml인 약제학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 프로스타글란딘 농도가 0.5-2.5mg/ml인 약제학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 제 2 구성성분인 수용성 활성용액은 리포좀의 용해를 위한 가용화제 및/또는 요도벽 투과성을 증가시키는 침투증강제로 구성되는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 가용화제는 콜린산나트륨, 도데실-β-D-말토시드, 라우릴디메틸아민 옥사이드, PEG(9) 옥틸페닐 에테르 [PEG(9) octylphenyl ether(Triton,X-100)]와 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 메탄올, 페녹시에탄올, 폴리소르베이트 80, 리도카인, 히드록시 에틸 셀룰로스, 글루쿠로소락톤, 글리세린 및 이의 혼합물인 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 침투증강제로서 1-n-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온[1-n-dodecylcyclazacycloheptane-2-one(Azone,)],,-101)], 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, 라우릴 알코올 및 이의 혼합물을 사용하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 가용화제는 동결건조 리포좀을 수용성 활성용액에 혼합한 후 20분 이내에 리포좀이 완전히 용해되는 약제학적 조성물.
- 제 19항에 있어서, 가용화제는 동결건조 리포좀을 수용성 활성용액에 혼합한 후 약 2∼5분 이내에 리포좀을 완전히 용해시킬 만한 양을 포함하는 약제학적 조성물.
- 프로스타글란딘 리포좀을 함유하는 제 1 구성성분과 리포좀 가용화제 및/또는 침투증강제를 함유하는 제 2 구성성분을 용시 혼화하여 얻은 약제학적 조성물을 제 6항의 스포이드 타입의 용기에 담은 후, 용기의 고무꼭지 부분을 뇨로에 삽입하여 약제학적 조성물을 뇨로로 주입하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 제형의 사용방법.
- 제 21항에 있어서, 혼화하여 얻은 약제학적 조성물을 음경 외부에 도포하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 제형의 사용방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970010792A KR19980074807A (ko) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | 발기부전 치료용 약제학적 조성물의 제형 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019970010792A KR19980074807A (ko) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | 발기부전 치료용 약제학적 조성물의 제형 |
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| J302 | Written judgement (patent court) |
Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20001009 Effective date: 20010426 |
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| PJ1302 | Judgment (patent court) |
Patent event date: 20010430 Comment text: Written Judgment (Patent Court) Patent event code: PJ13021S01D Request date: 20001009 Decision date: 20010426 Appeal identifier: 2000201006998 Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal |