KR19980702828A

KR19980702828A - 양성자 펌프 억제제 및 프로키네틱제 함유 경구 제약 제형

Info

Publication number: KR19980702828A
Application number: KR1019970706235A
Authority: KR
Inventors: 엘렌 드퓌; 아그네타 할그렌
Original assignee: 클래스빌헬름슨; 아스트라악티에볼라그
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-08-05
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: ATE228010T1; PT814840E; NO974070D0; MX9706769A; CN1142792C; EP0814840B1; EP0814840A1; ID18383A; KR100486057B1; PL322176A1; IS4550A; NO316425B1; DK0814840T3; HUP9904094A3; WO1997025065A1; IL121652A; NO974070L; NZ325976A; CZ280897A3; AR008750A1

Abstract

본 발명은 고정 제제에 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 함유하고, 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 경구 제약 제형을 제공한다. 고정 제제는 다중층 정제, 캡슐제 또는 다단위 정제로 된 제형 형태이다. 다단위 제형이 가장 바람직하다. 이 새로운 고정 제제는 위식도 역류 질환에 관련되는 장애의 치료에 특히 유용하다.

Description

양성자 펌프 억제제 및 프로키네틱제 함유 경구 제약 제형

위 식도 역류 질환 (GORD)은 위장병학자 및 일반 개업의들이 보는 가장 흔한 질환에 속한다. 산 역류에 의해 발생되는 증상과 질환 심각도의 다양성으로 인해 보다 개별화된 치료 계획이 요구되었다. GORD의 치료에 효과적인 치료제에는 위산 억제제, 즉 H₂수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제와 같은 것이 포함되며, 기타 주목되는 제제는 제산제/알긴산염 및 프로키네틱제이다. 이들 제제는 그의 작용 기전, 안전성 프로필, 약물동력학 및 적응증에 의해 구분할 수 있다.

제산제 및 알긴산염은 여전히 널리 사용된다. 이것들은 작용 지속기간이 짧지만 비싸지 않고 안전한 것으로 여겨진다. 이것들은 GORD의 레이텀(layterm) 증상 해소는 제공하지 않는다.

H₂수용체 길항제는 GORD에 널리 처방된다. 이들의 높은 가격은 증상 완화와 치유 양면에서 얻어진 임상적 결과에 의해 보상되었다. 이런 장점은 이들의 작용 방식에 관련지어져 왔는데, 이것은 위 산도에 대해 보다 강력하고 긴 효과 지속기간을 제공하였다.

양성자 펌프 억제제, 즉 오메프라졸과 같은 것은 H₂수용체 길항제의 몫을 빠른 속도로 넘겨받고 있는데, 역류성 식도염 부분에서 특히 그러하다. 오메프라졸은 역류성 식도염의 경우에 증상 해소, 치유 및 재발 방지 면에서 H₂수용체 길항제에 비해 상당한 이득을 제공하는 것으로 알려져 있다.

일세대 프로키네틱제, 예를 들면 베타네콜,은 콜린성 수용체를 자극하며 이세대 프로키네틱제, 예를 들면 돔페리돈 및 메토클로프라미드,는 소화관에서 내인성 도파민의 효과를 차단한다. GORD 환자들에게 행한 이중 맹검 위약 대조 실험의 결과는 서로 상충되는 것이었다. 삼세대 프로키네틱제, 즉 치환 벤즈아미드와 같은 것, 예를 들면 시사프라이드 및 모사프라이드,의 작용은 5-HT4 수용체의 자극을 통해 장근신경총의 뉴런으로부터 아세틸콜린 방출을 돕는 데서 주로 유래하지만, 유일하게는 아니다. GORD 또는 역류성 식도염이 있는 환자에서 경구 투여된 벤즈아미드, 즉 시사프라이드 같은 것의 효능은 연구가 되었으며 대부분의 연구에서 위식도 증상의 완화 및 저급 식도염 (비원주상 미란) 치유에 있어서 월등한 효과가 밝혀졌다.

심한 증상, 심한 점막 손상 또는 두 가지 모두가 있는 환자는 위산 분비의 충분하고 장기간에 걸친 제어를 위해 거의 항상 양성자 펌프 억제제로 치료된다. 경미한 증상과 제한된 점막 손상이 있는 환자가 H₂-수용체 길항제, 프로키네틱제 또는 양성자 펌프 억제제에 가장 좋게 반응한다.

프로키네틱제와 위산 저하 화합물의 병용요법은 합리적이며 양성자 펌프 억제제의 최대 복용을 별도로 하고는 단일 요법보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 시사프라이드와 라니티딘의 투여는 식도의 산(들)에 대한 노출을 더욱 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Inauen W. et al., Gut 1993; 34: 1025-1031). 이러한 요법은 치유 속도를 개선시키는 것으로도 밝혀졌다 (de Boer WA. et al., Aliment Pharmacol. Ther. 1994; 8:147-157). 국제 특허 공개 제95/01803호에는 위장관 장애의 치료에 있어서 파미티딘, 시사프라이드 및 임의선택적인 시메티콘으로 된 제약 조성물이 설명되어 있다.

재발성 증상 및 식도염을 방지하기 위해 지속 요법이 종종 필요하다. 최근 산 억제 약과 프로키네틱제 (시사프라이드)를 합친 병용 요법 역시 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 비네리(Vyneri) 등 (N. Engl. J. Med. 1995; 333:1106-1110)은 오메프라졸 단독으로 또는 시사프라이드와 병용하는 것이 라니티딘 단독 또는 시사프라이드 단독보다 더 효과적이며 시사프라이드와 병용한 오메프라졸이 라니티딘 더하기 시사프라이드보다 더 효과적이라는 것을 밝혔다. 이러한 병용 요법은 주된 증상이 토출인 환자, 증상이 주로 밤에 나타나는 환자, 후방 후두염, 천식, 만성 기관지염 또는 반복적 흡인과 같은 호흡기 문제가 있는 환자, 역류 질환과 관련된 기침 및 목쉼이 있는 환자의 경우에 고려해도 좋을 것이다.

산 억제제와 프로키네틱제로 이루어지는 병용 요법은 매력적이고, 합리적이며 효과적이다. 산 억제제 더하기 프로키네틱제는 이들 각각이 개별적으로 실패한 경우에 대안이 될 수 있을 것이다. 그러나 이러한 요법에서 매일 복용해야 하는 약물 정제/환제의 많은 수 때문에 이러한 치료의 복용 준수가 문제가 될 수도 있다. 약물 치료에서 좋은 결과를 얻는 데에는 환자의 복용 준수가 주된 요인이라는 것이 잘 알려져 있다. 둘, 셋 또는 더 많은 여러 가지 정제를 환자에게 투여하는 것은 간편하지도 최적의 결과를 얻는 데 만족스럽지도 않다. 본 발명은 이제 하나의 고정 단위 제형, 바람직하게는 정제에 합쳐진 둘 이상의 상이한 활성 성분으로 이루어진 새로운 경구 제형을 제공한다.

위산 억제제의 일부, 즉 양성자 펌프 억제제와 같은 것은 산 반응성 및 중성 매질에서 분해/변환될 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 안정성 특성 견지에서는, 활성 물질 중 산 민감성 양성자 펌프 억제제인 것이 산성인 위액과 접촉하는 것을 장용피층에 의해 방지해야 한다는 것이 명백하다. 선행기술에서 여러 가지 장용피층을 가진 양성자 펌프 억제제 제제가 기술되었는데, 예를 들면, 오메프라졸을 함유한 제제를 기술한 미국 특허 제4,786,505호 (AB Haessle)를 참조하면 된다.

상당히 다량의 활성 성분을 함유한 고정 단위 제형을 생산하는 데에는 문제점이 있다. 동일한 제제에 물성이 다른 상이한 활성 물질들이 있는 것은 또다른 문제점을 가한다. 다단위 정제로 된 제형의 제조는 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 활성 물질로 함유한, 장용피를 입힌 펠렛을 정제로 압축시킬 때 특수한 문제를 야기한다. 장용피층이 펠렛이 정제로 되는 압축력을 견디지 못하면 민감성 활성 물질은 스며드는 산성 위액에 의해 파괴될 것, 즉 펠렛의 장용피층의 내산성이 압축 후의 정제에서는 충분하지 않을 것이다.

발명의 개요

본 발명은 경구용, 고정 단위 제형, 즉 다단위 정제로 된 제형, 다층 정제 또는 2 종 이상의 제약 활성 화합물로 충전된 캡슐제를 제공한다. 이 제형에 존재하는 활성 화합물은 바람직하게는, 장용피층에 의해 보호되는 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제이다. 이들 새로운 제형은 처방을 단순화시키고 환자의 복용 준수율을 향상시킬 것이다.

본 발명은 특히 위 식도 역류에 관련되는 질환의 방지 및 치료를 위한 새로운 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 제제는 양성자 펌프 억제제와 같은 위산 억제제를 1 종 이상의 프로키네틱(prokinetic)제와 함께 새로운 고정 단위 제형, 특히 정제에 함유한다. 나아가, 본 발명은 그러한 제제의 제조 방법과 그러한 제제의 의약 용도, 특히 위 식도 역류 질환 및 기타 위장관 장애의 치료 분야에서의 용도를 언급한다.

도 1은 장용피를 입힌 펠렛 (1) 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 프로키네틱제 및 제약상 허용되는 부형제 (2)와 혼합되어 이루어진 다단위 정제로 된 제형의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층, 즉 정제 코트(7)로 덮혀 있다.

도 2는 두 개의 별도의 층-그 중 하나는 부형제 (3)와 혼합된, 장용피층이 있는 펠렛 (1)으로 이루어지고 나머지 층은 제약상 허용되는 부형제 (2)와 혼합되어 있는 프로키네틱제로 이루어짐-을 가진 정제의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)으로 덮혀 있다.

도 3은 장용피층 (8)로 둘러싸인 정제 코어 (5)에 있는, 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 있는 양성자 펌프 억제제와 장용피층 위에 제약상 허용되는 부형제 (6)와 혼합되어 있는 프로키네틱제(들)의 층으로 이루어진 장용피층이 있는 정제의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)으로 덮혀 있다.

도 4는 부형제 (3)와 혼합되어 있는 장용피를 입힌 펠렛 (1) 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제로 이루어진 다단위 정제로 된 제형 및 이 다단위 정제로 된 제형 상의, 제약상 허용되는 부형제 (6)와 혼합되어 있는 프로키네틱제(들)로 이루어진 층의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)으로 덮혀 있다.

본 발명의 한 목표는 개별적으로 장용피층을 입힌 단위 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 분말 또는 과립 형태의 1 종 이상의 프로키네틱제와 함께 정제로 압축시켜 이루어진 경구용, 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 양성자 펌프 억제제 개별 단위를 피복시킨 장용피층(들)은, 단위들을 정제로 압축하는 것이 개별적으로 장용피층을 입힌 단위들의 내산성에 심각한 영향을 미치지 않도록 하는 성질을 가진다. 나아가 본 발명의 다단위 정제로 된 제형은 장기간의 보관시에 활성 물질의 양호한 안정성을 제공한다.

이 새로운 고정 제형은 바람직하게는 활성 물질 중 산 민감성인 것의 장용피층을 입힌 단위와 나머지 활성 물질의 과립, 즉 도 1에 도시된 것과 같은 제조된 프로키네틱제 과립으로 이루어진 다단위 정제로 된 제형 형태이다.

장용피층을 입힌 단위 형태의 양성자 펌프 억제제는 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고 정제로 압축시킨 다음 그것을 프로키네틱 물질을 함유한 수성 현탁액으로 필름코팅할 수도 있으니, 도 4를 참조한다.

본 발명의 다른 한 목표는 정제 코어에 있는, 정제 부형제와 혼합되어 있는 양성자 펌프 억제제 및 이 정제 코어를 둘러싼 별도의 층-이 층은 정제 코어 상에 압축코팅된 1 종 이상의 프로키네틱제(들)로 이루어짐-으로 이루어진 정제 제제를 제공하는 것이다. 정제 코어는 프로키네틱제로 된 둘러싸는 층이 도포되기 전에 장용피층을 입힌다. 임의로 정제에 장용피층에 앞서 분리층 역시 도포되는데, 도 3을 참조한다.

별법으로는, 제조된 정제는 별도의 층으로 구획되고 각각의 층은 상이한 활성 물질로 이루어진다. 바람직하게는 한 층은 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제로 이루어지고 다른 층(들)은 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 있는 프로키네틱제(들)로 이루어지는데, 도 2를 참조한다.

본 발명의 또다른 목적은 분할할 수 있고 취급하기 쉬운 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 이러한 다단위 정제로 된 제형은 수성 액체에 분산시킬 수도 있으며 삼키는 데 장애가 있는 환자에게, 그리고 소아과에서 사용할 수 있다. 적절한 크기의 분산된 단위/펠렛의 그러한 현탁액은 경구 투여를 위해, 그리고 코-위장 관을 통한 공급을 위해서도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제가 제조된 과립 또는 펠렛 형태인 1 종 이상의 프로키네틱제와 혼합되어 이루어진 캡슐 제제를 제공한다. 이 새로운 고정 단위 제형은 활성 물질로서 1 종의 위산 억제제, 즉 산 민감성 양성자 펌프 억제제와 같은 것, 그리고 1 종 이상의 프로키네틱제를 함유한다. 이 제형에 사용되는 상이한 치료 활성 성분을 아래에서 명확히 한다.

제제의 프로키네틱 부분은 순간 방출, 서방성, 또는 지속 방출 제제 형태로 조성될 수 있다. 다른 방법으로는, 제제의 모든 성분을 발포 제제로 조성할 수 있다.

활성 물질

위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이다. 이러한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이다.

식 중,

Het₁은

이고,

Het₂는

이고,

X는

이고, 여기서

벤즈이미다졸 잔기 안에 있는 N은 R₆-R₉로 치환된 탄소 원자 중의 하나가 경우에 따라서 치환체가 전혀 없는 질소 원자로 대체될 수도 있음을 뜻하고,

R₁, R₂및 R₃는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 경우에 따라 플루오르로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,

R₄및 R₅는 동일 또는 상이하며 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,

R₆'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,

R₆-R₉는 동일 또는 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 이웃한 R₆-R₉기들이 더 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,

R₁₀은 수소이거나 R₃과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,

R₁₁및 R₁₂는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₉-사슬이거나 시클릭 알킬기, 즉 시클로알킬알킬과 같은 것으로 이루어질 수 있다.

화학식 Ⅰ에 따른 양성자 펌프 억제제의 예는 다음과 같다:

본 발명의 제형에 사용되는 양성자 펌프 억제제는 중성 형태로, 또는 알칼리 염, 예를 들면 Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, K⁺또는 Li⁺염, 바람직하게는 Mg²⁺염과 같은 것의 형태로 사용할 수 있다. 그밖에 적용가능한 경우에는 위에 열거한 화합물들을 라세미 형태, 또는 실질적으로 순수한 에난티오머 형태, 또는 단일 에난티오머의 알칼리 염 형태로 사용할 수도 있다.

적절한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 유럽 특허 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, 영국 특허 GB 2 163 747 및 국제 특허 공개 제90/06925호, 동 제91/19711호, 동 제91/19712호에 개시되어 있으며, 그 외에 특별히 적절한 화합물이 국제 특허 공개 제95/01977호 및 동 제94/27988호에 기술되어 있다.

위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이지만 H₂수용체 길항제인 라니티딘, 시메티딘 또는 파모티딘과 같은 다른 위산 억제제를 본 발명에 따른 제약 조성물에 프로키네틱제와 함께 사용할 수도 있다.

다양한 프로키네틱 화합물을 본 발명에 따른 고정 단위 제형에서 적절한 양성자 펌프 억제제와 병용할 수 있다. 그러한 프로키네틱제에는 예를 들면 시사프라이드, 모사프라이드, 메토클로프라미드 및 돔페리돈이 포함된다. 활성 프로키네틱제는 표준적인 형태일 수도 있고 염, 수화물, 에스테르 등으로 사용될 수 있다. 상기한 약물 두 가지 이상의 조합을 사용할 수도 있다. 새로운 고정 제형에 바람직한 프로키네틱제는 모사프라이드 또는 시사프라이드이다. 그러한 적절한 프로키네틱제는 EP 0 243 959 및 EP 0 076 530에 기술되어 있다.

라세미체, 알칼리염 또는 단일 에난티오머 중 하나의 형태인 양성자 펌프 억제제와 프로키네틱 화합물을 함게 함유하는 바람직한 다단위 정제로 된 제형은 다음 방식으로 설명한다. 양성자 펌프 억제제 및 임의로 알칼리 반응 물질을 함유한, 개별적으로 장용피층을 입힌 단위 (작은 비이드, 과립 또는 펠렛)를 프로키네틱 화합물 및 통상적인 정제 부형제와 혼합한다. 프로키네틱 화합물 및 정제 부형제는 과립에 건식 혼합 또는 습식 혼합할 수 있다. 장용피층을 입힌 단위들과 프로키네틱제(들) 및 임의적인 부형제의 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 개별 단위라는 표현은 작은 비이드, 과립 또는 펠렛을 뜻하며 아래에서는 양성자 펌프 억제제 펠렛으로 지칭한다.

다단위 정제로 된 제형을 제제하는 축약 과정 (압축)은 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 심각한 영향을 주어서는 안 된다. 다른 말로 하면 가요성 및 경도와 같은 기계적 성질뿐 아니라 장용피층(들)의 두께는 내산성이 펠렛에서 정제로의 압축시에 10% 넘게 감소하지 않아서 미국 약전의 장용피제품에 대한 요건이 준수되는 것을 보장애야 한다.

내산성은 노출되지 않은 정제 및 펠렛의 경우에 대해 상대적인, 자극 받은 위액 USP 또는 0.1 M HCl(수용액)에 노출된 후 정제 또는 펠렛 중의 양성자 펌프 억제제의 양으로 정의된다. 시험은 다음 방법으로 이루어진다. 개별 정제 또는 펠렛을 온도 37℃의 자극 받은 위액에 노출시킨다. 정제는 신속하게 붕해되어 장용피층을 입힌 펠렛을 매질로 방출한다. 2 시간 후 장용피층을 입힌 펠렛을 수거하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 양성자 펌프 억제제의 함량에 대해 분석한다.

본 발명의 고정 단위 제형에 사용되는 또다른 특수한 성분들을 아래에서 명확히 밝힌다.

코어 재료-양성자 펌프 억제제를 함유한, 장용피층을 입힌 펠렛용

개별적으로 장용피층을 입힌 펠렛을 위한 코어 재료는 여러 가지 다른 원칙에 따라 구성될 수 있다. 양성자 펌프 억제제층을 덮고, 임의로 알칼리 물질과 혼합된 종핵(seed)을 추가 가공을 위한 코어 재료로 사용할 수 있다.

양성자 펌프 억제제층을 덮고자 하는 종핵은 여러 가지 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수불용성 종핵 또는 여러 가지 무기염, 당, 비-파레일 및 기타 재료 단독 또는 혼합물로 이루어진 수용성 종핵일 수 있다. 또한, 종핵은 결정, 응집체, 압축물 등의 형태인 양성자 펌프 억제제로 이루어질 수도 있다. 종핵의 크기는 본 발명에 핵심적인 것은 아니지만 대략 0.1 내지 2 mm 사이에서 다를 수 있다. 양성자 펌프 억제제층을 덮은 종핵은 과립화 또는 분무 코팅 적층 장치 등을 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층으로 생산된다.

종핵에 층을 덮기 전에 양성자 펌프 억제제를 또다른 성분들과 혼합하여도 좋다. 그러한 성분은 결합제, 계면활성제 충전제, 붕해제, 알칼리 첨가제 등 및(또는) 제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 중합체, 또는 당, 전분 또는 기타 결합성질을 가진 제약상 허용되는 물질이다. 적절한 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트 등과 같이 제약상 허용되는 비이온계 또는 이온계 계면활성제군에서 발견된다.

별법으로는, 임의로 알칼리성 물질과 혼합하고 그에 더해 적절한 구성 성분과 혼합한 양성자 펌프 억제제를 코어 재료로 조성할 수 있다. 상기 코어 재료는 통상적인 가공 장치를 활용하여 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조할 수 있다. 제조된 코어 재료의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm, 및 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 재료에 추가로 양성자 펌프 억제제를 함유한 부가적인 성분층을 덮고(덮거나) 후속 가공을 위해 사용할 수 있다.

양성자 펌프 억제제는 제약 성분과 혼합하여 바람직한 취급 및 가공 성질 및 최종 혼합물 중 적절한 활성 물질 농도를 얻도록 한다. 충전제, 결합제, 활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들이다.

또한, 양성자 펌프 억제제는 알칼리성의 제약상 허용되는 물질 (또는 물질들)과도 혼합할 수 있다. 이러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 수산화-알루미늄, 칼슘 및 마그네슘과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 물질, Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O 또는 비슷한 화합물과 같은 산화마그네슘 또는 복합 물질, 트리히드록시메틸-아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염 또는 기타 유사한, 제약상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 유기 pH-완충 물질 등의 물질 중에서 선택할 수 있으나 거기에 제한되는 것은 아니다.

별법으로는, 상기한 코어 재료를 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조할 수 있다.

장용피층(들)

개별 펠렛 또는 정제 형태인 코어 재료 상에 장용피층(들)을 도포하기 전에 펠렛 또는 정제를 경우에 따라서 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함할 수도 있는 제약 부형제로 이루어진 하나 이상의 분리층(들)로 덮어싸도 된다. 이러한 분리층(들)은 코어 재료를 장용피층(들)인 바깥쪽 층들로부터 분리시킨다. 양성자 펌프 억제제로 된 코어 재료를 보호하는 분리층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다.

분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 코어 재료에 도포할 수 있다. 한 대안으로는 분말 코팅 기술을 사용하여 분리층(들)을 코어 재료에 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제와 같은 것 역시 분리층(들) 내에 포함시켜도 좋다.

임의적인 분리층이 코어 재료에 부착되는 경우에는 여러 가지 다른 두께를 이룰 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산 장벽 역할을 할 수도 있고 pH 완충 지대로 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH 완충 성질은 예를 들면 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘, 예를 들면 Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침물 또는 유사한 화합물, 또는 예를 들면 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 약한 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH 완충 화합물, 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함한 적절한 유기 염기 등과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 화합물군에서 선택된 물질을 이 층(들)에 도입시킴으로써 더욱 강화시킬 수 있다. 활석 또는 기타 화합물을 가하여 층(들)의 두께를 증가시키고 그럼으로써 확산 장벽을 강화시킬 수도 있다. 임의선택적으로 가해지는 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 이 새로운 다단위 정제로 된 제형의 물성을 개선시킬 수도 있다.

별법으로는, 코어 재료에 도포되는 장용피 중합체층과 코어 재료 중의 알칼리 반응 화합물 사이의 반응에 의해 분리층을 그 자리에서 형성시킬 수도 있다. 이렇게 하면, 형성된 분리층은 장용피층 중합체(들)과 염을 형성할 수 있는 알칼리 반응 물질 사이에서 형성된 염으로 이루어진다.

하나 이상의 장용피층이 코어 재료 상에, 또는 분리층(들)로 덮여 있는 코어 재료 상에 적절한 코팅 기술을 사용하여 가해진다. 장용피층 재료는 물 또는 적절한 유기 용매에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 장용피층 중합체로는 다음, 즉 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적절한 장용피 중합체(들) 등에서 1 종 이상을 개별적으로나 함께 사용할 수 있다.

장용피층은 제약상 허용되는 가소제를 함유하여 장용피층의 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 성질을 얻을 수도 있다. 이러한 가소제는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이지만 여기에 한정되지는 않는다.

가소제의 양은, 각 장용피층 조성에 있어서 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량과 관련하여 장용피층(들)로 덮힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 정제로 압축할 때 현저히 감소하지 않도록 장용피층(들)의 기계적 성질, 즉 가요성 및 경도, 예를 들면 비커스 경도로 예시되는 것이 조정되는 방식으로 최적화시킨다. 가소제의 양은 대개 장용피층 중합체(들)의 10 중량%를 넘으며, 바람직하게는 15 내지 50 중량%이고 더욱 바람직하게는 20 내지 50 중량%이다. 분산제, 착색제, 안료 중합체-예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 항점성 및 소포제와 같은 첨가제 역시 장용피층(들)에 포함시켜도 좋다. 필름 두께를 증가시키고 산성 위액의 산 민감성 재료 내로의 확산을 감소시키도록 다른 화합물을 가할 수도 있다.

산 민감성 물질, 양성자 펌프 억제제를 보호하고 본 발명에 따른 제형의 만족스러운 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)은 대략 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛가 넘는 두께를 이룬다. 부착된 장용피의 최대 두께는 통상 가공 조건과 목적하는 용해 프로필에 의해 제한된다.

다른 방법으로는 상기한 장용피층을 산 민감성 양성자 펌프 억제제로 이루어진 종래의 정제의 장용피에 사용할 수도 있다. 상기 장용피층을 입힌 정제는 그 후 프로키네틱 화합물로 이루어진 과립으로 압축코팅시킨다.

오버코팅층

장용피층(들)로 덮힌 펠렛을 하나 이상의 오버코팅층(들)로 더 덮을 수 있다. 오버코팅층(들)은 수용성이거나 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다. 오버코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 또는 적층 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 장용피층을 입힌 펠렛에 도포할 수 있다. 오버코팅층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제와 같은 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석과 같은 것 및 기타 첨가제 역시 오버코팅층(들) 내에 포함시켜도 좋다. 상기 오버코팅층은 장용피층을 입힌 펠렛의 응집 가능성을 더욱 방지하고 장용피층이 압축 과정에서 균열되는 것을 방지하며 타정 공정을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건 및 원하는 용해 프로필에 의해 제한된다.

상기한 오버코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 정제 필름코트로 사용할 수도 있다.

프로키네틱 제제

1 종 이상의 프로키네틱 화합물(들) 형태인 활성 물질(들)을 불활성 부형제와 건식혼합하고 과립화액을 써서 혼합물을 습윤괴로 만든다. 습윤괴를 바람직하게는 3 중량% 미만의 건조 손실까지 건조시킨다. 그 후 건조한 괴를 과립에 적당한 크기로, 예를 들면 4 mm보다 작게, 바람직하게는 1 mm보다 작게 분쇄한다. 프로키네틱 혼합물에 적절한 불활성 부형제는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합 폴리비닐 피롤리돈이다. 프로키네틱 화합물을 함유한 건조 혼합물을, 정제수 또는 알코올 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈 등을 함유한 적절한 과립화액과 습식 혼합한다. 다른 방법으로는, 프로키네틱제(들)을 상기한 것에 따라 제약상 허용되는 부형제와 건식 혼합한다.

또다른 대안으로서, 프로키네틱제(들)을 다단위 정제로 된 제형 상에 별도의 층으로 도포하거나 양성자 펌프 억제제로 이루어진 정제를 둘러싸게 할 수 있다. 정제 상에 현탁 적층시키기 위해 프로키네틱제(들)을 결합제를 함유할 수도 있는 수성 용액에 분산 또는 용해시킨다.

다단위 정제

양성자 펌프 억제제를 함유하는, 장용피층을 입힌 펠렛을 프로키네틱 화합물과 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 정제 부형제로 이루어진 과립과 혼합한다. 이 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 압축된 정제는 매끄러운 정제 표면을 얻고 포장 및 운송시 정제의 안정성을 더욱 강화하기 위해 경우에 따라서 막형성제(들)로 덮어싼다. 이러한 코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 항점성제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제 또는 기타 첨가제를 더 함유할 수도 있다.

별법으로는, 장용피를 입힌 펠렛을 위의 내용에 따라 프로키네틱 화합물 및 제약상 허용되는 정제 부형제와 건식 혼합한 다음 정제로 압축시킨다 (직접 압축).

타정 공정에 적절한 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 등이다.

또한, 상이한 활성 물질을 상이한 층 내로 제조해 넣을 수 있으며, 여기서 양성자 펌프 억제제를 함유한 층은 제조된 프로키네틱 과립층을 입힌 다단위 정제로 된 제형의 형태이다. 두 층은 항점성층에 의해 분리될 수 있을 것이다.

또다른 대안으로서, 양성자 펌프 억제제를 불활성 부형제와 건식 혼합하고 장용피로 코팅층을 입힌 통상적 정제로 압축시키며, 임의로 장용피 이전에 분리층을 붙인다. 그 후 장용피 정제를 프로키네틱 제제로 압축코팅시킨다. 정제 코어는 양성자 펌프 억제제를 함유하는 다단위 정제로 된 제형으로 조성할 수도 있으며, 정제는 프로키네틱제(들)을 함유한 현탁액에 의해 분무 코팅 적층된다.

장용피층을 입힌 펠렛의 분획은 총 정제 중량의 75% 미만을 차지하며, 바람직하게는 60% 미만을 차지한다. 프로키네틱제를 함유한 과립의 양을 증가시킴으로써 양성자 펌프 억제제의 장용피층을 입힌 펠렛의 분획이 다단위 정제로 된 제형에서 감소될 수 있다. 본 발명에 따른 조성에서 작은 장용피층 펠렛을 선택함으로써 각 정제 중의 펠렛의 수를 높게 유지할 수 있으며, 이것은 또한 투약 정확도를 유지하면서 정제를 분할할 수 있게 만든다.

따라서, 바람직한 다단위 정제 제제는 알칼리 반응 화합물(들)과 혼합될 수도 있는, 양성자 펌프 억제제 형태인 한 활성 물질을 함유한, 장용피층을 입힌 펠렛이 제조된 프로키네틱 혼합물 및 임의로 정제 부형제와 함께 정제로 압축되어 이루어진다. 양성자 펌프 억제제에 알칼리 반응 물질을 가하는 것은 어느 면에서도 필수적은 아니지만 그러한 물질이 양성자 펌프 억제제의 안정성을 더욱 향상시키거나 알칼리 반응 화합물의 일부가 장용피 재료와 그 자리에서 반응하여 분리층을 형성할 수도 있다. 장용피층(들)은 제형의 펠렛이 산성 매질에서는 불용성이지만 양성자 펌프 억제제의 용해가 요망되는 곳인 소장의 근위부에 존재하는 액체 등과 같은 중성 부근 내지 알칼리성 매질에서는 붕해/용해되게 만든다. 프로키네틱제(들)은 위에서 방출될 수 있다. 장용피층을 입힌 펠렛은 정제로 제조하기 전에 오버코팅층으로 피복할 수도 있으며, 알칼리 물질(들)을 함유할 수도 있는 하나 이상의 분리층(들)을 함유할 수도 있다.

제법

제형의 제조 방법은 본 발명의 또다른 측면을 나타낸다. 양성자 펌프 억제제를 종핵 상에 분무 코팅 또는 적층시킴으로써, 또는 압출/구형화 또는 과립화, 예를 들면 균질 펠렛의 로터 과립화에 의해 펠렛을 제조한 후에, 펠렛은 먼저 경우에 따라 분리층(들)로, 그리고 그 다음에 장용피층(들)로 피복하거나, 또는 알칼리 코어 재료와 장용피층 재료 사이에서 분리층이 그 자리에 자발적으로 형성된다. 코팅은 위 내용과 첨부된 실시예에 설명한 대로 수행한다. 프로키네틱 혼합물의 제조 역시 위 내용 및 실시예에서 설명하였다. 제약 공정은 바람직하게는 완전히 수계일 수 있다.

오버코트가 있거나 없는, 장용피층을 입힌 펠렛을 제조된 프로키네틱 혼합물, 임의로 정제 부형제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 혼합하고 정제로 압축시킨다. 다른 방법으로는, 장용피층을 입힌 펠렛을 정제 부형제와 절저히 혼합하고 예비압축시킨 후 제조된 프로키네틱 혼합물을 적층시키고 최종적으로 정제로 압축시킬 수 있다. 또다른 방법으로는, 활성 물질 형태인 양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고 분리층을 적층시킬 수도 있는 정제로 압축시키며, 그 후에 장용피를 적층시킬 수도 있다. 상기 정제는 그 다음 제조된 프로키네틱 혼합물로 압축코팅시킨다. 별법으로는, 양성자 펌프 억제제의 다단위 정제로 된 제형을 위에 설명한 것처럼 제조한다. 다단위 제형에 프로키네틱제(들)을 함유한 수성 현탁액을 분무코팅 적층시킨다. 이 현탁액은 경우에 따라 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제 및 결합제를 용해시키는 알코올을 함유할 수도 있다. 장용피층을 입힌 펠렛 형태에 있는 양성자 펌프 억제제는 제약 부형제와 혼합되었을 수도 있는 과립 형태인 프로키네틱 물질과 함께 캡슐에 충전시킬 수도 있다.

제제의 용도

본 발명에 따른 제형은 위식도 역류 질환 및 기타 위장관 장애의 치료에 특히 유익하다. 이 제형은 하루에 1회 내지 수회, 바람직하게는 매일 1회 내지 2회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 일복용량은 변할 수 있으며 환자의 개별적인 요건, 투여 방식 및 질환과 같은 각종 요소에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 제형은 0.1-200 mg의 양성자 펌프 억제제와 0.1-100 mg의 프로키네틱 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는 각 제형은 각각 10-80 mg의 양성자 펌프 억제제와 3-80 mg의 프로키네틱 화합물을, 더욱 바람직하게는 10-40 mg의 양성자 펌프 억제제와 15-40 mg의 프로키네틱 화합물을 함유할 것이다.

다단위 정제 제제는 경구 투여되거나 코-위장 관을 통해 공급하기 전에 pH값이 약산성 수성 액체에 분산시키기에도 적절하다.

본 발명을 이하 실시예에서 더욱 상세히 예증한다.

실시예 1

마그네슘 오메프라졸과 모사프라이드를 함유한 다단위 제형 (배치 크기 500 정)

코어 재료

마그네슘 오메프라졸 5 kg

당구 종핵 10 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.75 kg

정제수 20.7 kg

분리층

코어 재료 (상기에 의거) 10.2 kg

히드록시프로필 셀룰로오스 1.02 kg

활석 1.75 kg

스테아르산마그네슘 0.146 kg

정제수 21.4 kg

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 11.9 kg

메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 19.8 kg

트리에틸 시트레이트 1.79 kg

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 0.297 kg

폴리소르베이트 80 0.03 kg

정제수 11.64 kg

오버코팅층

장용피층을 입힌 펠렛 (상기에 의거) 20 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.238 kg

스테아르산마그네슘 0.007 kg

정제수 6.56 kg

정제

오메프라졸 함유 제조된 펠렛 (상기에 의거) 41.2 g

모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g

미세결정성 셀룰로오스 138.1 g

가교결합 폴리비닐 피롤리돈 2.9 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.29 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유한 수현탁액에서 당구 종핵 상으로 분무하였다. 당구 종핵의 크기는 0.25 내지 0.3 mm 범위였다.

제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 유동화 베드 장치에서, 장용피층을 입힌 펠렛을 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 코팅하였다. 오버코팅층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.

오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛과, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70-80 N으로 측정되었다.

얻어진 정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.

실시예 2

마그네슘 오메프라졸과 모사프라이드를 함유한 다단위 제형(배치 크기 500 정)

모사프라이드 과립화

모사프라이드 시트레이트 이수화물 46.8 g

락토오스 일수화물 350 g

옥수수 전분 184 g

히드록시프로필 셀룰로오스 LF 25 g

정제수 225 g

히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 152 g

스테아르산마그네슘 7.4 g

정제

오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 41.2 g

(제조 및 조성은 실시예 1에서와 같음)

모사프라이드 과립 190 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 과립화액을 형성시켰다. 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 락토오스 일수화물 및 옥수수 전분은 건식 혼합하였다. 과립화액을 분말 혼합물에 가하고 덩어리를 습식 혼합하였다. 젖은 덩어리를 증기 오븐에서 건조시키고 진동 분쇄기 장치에서 1 mm 체를 통해 분쇄하였다. 제조된 과립을 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.

오버코트가 있는, 장용피층을 입힌 펠렛과 제조된 과립을 혼합하고 11 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다. 정제 경도는 30-40 N으로 측정되었다.

실시예 3

코어 재료

마그네슘 오메프라졸 10 kg

당구 종핵 10 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.5 kg

정제수 29.9 kg

분리층

코어 재료 (상기에 의거) 20 kg

히드록시프로필 셀룰로오스 2 kg

활석 3.43 kg

스테아르산마그네슘 0.287 kg

정제수 41 kg

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 24.5 kg

메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 32.7 kg

트리에틸 시트레이트 2.94 kg

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 0.49 kg

폴리소르베이트 80 0.049 kg

정제수 19.19 kg

오버코팅층

장용피층을 입힌 펠렛 (상기에 의거) 37.8 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.49 kg

스테아르산마그네슘 0.0245 kg

정제수 11.6 kg

정제

오메프라졸 함유 제조된 펠렛 (상기에 의거) 47.45 g

모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g

미세결정성 셀룰로오스 163 g

가교결합 폴리비닐 피롤리돈 3.3 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.3 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

실시예 1에 설명된 대로 제조한, 오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛과, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 20 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70 N으로 측정되었다.

정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.

실시예 4

S-오메프라졸 마그네슘염과 모사프라이드를 함유한 다단위 제형 (배치 크기 300 정)

코어 재료

S-오메프라졸 마그네슘염 120 g

당구 종핵 150 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 18 g

폴리소르베이트 80 2.4 g

정제수 562 g

분리층

코어 재료 (상기에 의거) 200 g

히드록시프로필 셀룰로오스 30 g

활석 51.4 g

스테아르산마그네슘 4.3 g

정제수 600 g

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 250 g

메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 333.7 g

트리에틸 시트레이트 30 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 5 g

폴리소르베이트 80 0.5 g

정제수 196 g

정제

(s)-오메프라졸 Mg염 함유 제조된 펠렛 (상기에 의거) 38.2 g

모사프라이드 시트레이트 이수화물 14 g

미세결정성 셀룰로오스 98.3 g

가교결합 폴리비닐 피롤리돈 2.1 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.2 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. S-오메프라졸 마그네슘염을 용해된 결합제와 폴리소르베이트 80을 함유한 수현탁액에서 당구 종핵 상으로 분무하였다. 당구 종핵의 크기는 0.25 내지 0.3 mm 범위였다.

제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 장용피층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.

장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 S-오메프라졸 양은 대략 20 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 65 N으로 측정되었다.

정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.

실시예 5

란소프라졸과 모사프라이드를 함유한 다단위 제형 (배치 크기 500 정)

코어 재료

란소프라졸 400 g

당구 종핵 400 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 80 g

나트륨 라우릴 술페이트 3 g

정제수 1500 g

분리층

코어 재료 (상기에 의거) 400 g

히드록시프로필 셀룰로오스 40 g

활석 69 g

스테아르산마그네슘 6 g

정제수 800 g

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 400 g

메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 667 g

트리에틸 시트레이트 60 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 10 g

폴리소르베이트 80 1 g

정제수 420 g

정제

란소프라졸 함유 제조된 펠렛 (상기에 의거) 47 g

모사프라이드 시트레이트 이수화물 46.8 g

미세결정성 셀룰로오스 261 g

가교결합 폴리비닐 피롤리돈 5 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.5 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 란소프라졸을 용해된 결합제를 수용액에 함유한 현탁액에서 당구 종핵 상으로 분무하였다. 분리층 및 장용피층으로 피복된 펠렛은 실시예 1에서와 같이 제조하였다.

장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 10 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 란소프라졸 양은 대략 10 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70 N으로 측정되었다.

정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.

실시예 6

마그네슘 오메프라졸과 모사프라이드 압축코팅 정제 (배치 크기 10,000 정)

오메프라졸 정제

Mg-오메프라졸 112.5 g

만니톨 287 g

미세결정성 셀룰로오스 94 g

나트륨 전분 글리콜레이트 30 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 30 g

활석 25 g

미세결정성 셀룰로오스 31 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 12.5 g

정제수 200 g

분리층용 용액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 300 g

과산화수소 (30%) 0.003 g

정제수 2700 g

장용피층용 용액 (정제 10 kg용)

메타크릴산 공중합체 분산액 (30%) 2450 g

폴리에틸렌 글리콜 400 80 g

칼라 이산화티탄 100 g

정제수 1960 g

압축코팅 정제

Mg-오메프라졸 정제 10,000 정

모사프라이드 과립

(실시예 2에서와 같은 제조 및 조성) 3800 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 건식 혼합하였다. 이 분말 혼합물을 정제수로 적셨다. 과립을 건조시키고 적절한 분쇄기에서 1 mm 체를 통해 분쇄하였다. 양성자 펌프 억제제를 함유하는 제조된 과립을 활석, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고 5 mm 펀치를 갖춘 회전 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.

얻어진 정제를 분리층 및 장용피층으로 코팅 적층시켰다. 다음에는 11 mm 펀치를 갖춘 압축코팅기를 사용하여 상기 정제를 모사프라이드 과립으로 압축코팅하였다.

정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.

실시예 7

마그네슘 오메프라졸과 모사프라이드를 함유한 캡슐 제제 (배치 크기 100 캡슐)

캡슐

오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 9.49 g

(실시예 3에서와 같은 제조 및 조성)

모사프라이드 과립 38 g

(실시예 2에서와 같은 제조 및 조성)

장용피층을 입힌 펠렛과 모사프라이드 과립을 크기 00의 캡슐에 충전시켰다. 각 캡슐 중의 오메프라졸 양은 대략 20 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다.

실시예 8

모사프라이드를 함유한 정제 코팅층과 마그네슘 오메프라졸로 이루어진 다단위 제형 (배치 크기 1,000 정)

정제

오버코트가 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 82.4 g

(실시예 1에서와 같은 제조 및 조성)

미세결정성 셀룰로오스 179.2 g

가교결합 폴리비닐 피롤리돈 3.7 g

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.4 g

모사프라이드 코팅층 현탁액

모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 13.4 g

에탄올 99% 132.5 g

정제수 132.5 g

정제 코팅액 (정제 10 kg용)

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g

이산화티탄 62.5 g

정제수 2125 g

과산화수소 0.75 g

장용피층을 입힌 펠렛을 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 9 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 그 다음 유동화 베드 장치에서 모사프라이드를 함유한 현탁액을 사용하여 정제를 코팅적층시켰다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다.

최종적으로 정제를 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복시켰다.

본 발명을 실시하는 최적 양태는 실시예 1 및 4에 기재된 조성에 따르는 것이다.

양성자 펌프 억제제를 함유하는, 장용피층을 입힌 펠렛은 다음 실시예들에 기재된 것과 같이 제조할 수도 있다.

실시예 9

압출/구형화에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조

코어 재료

마그네슘 오메프라졸 600 g

만니톨 1000 g

미세결정성 셀룰로오스 300 g

히드록시프로필 셀룰로오스 100 g

나트륨 라우릴 술페이트 6 g

정제수 802 g

분리층

코어 재료 400 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 48 g

정제수 960 g

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 200 g

메타크릴산 공중합체 100 g

트리에틸 시트레이트 30 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 5 g

폴리소르베이트 80 0.5 g

정제수 309 g

나트륨 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜 과립화액을 형성시켰다. 마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 혼합하였다. 이 분말 혼합물에 과립화액을 가하고 덩어리를 습식 혼합하였다.

젖어있는 덩어리를 크기 0.5 mm의 스크린을 갖춘 압출기에 통과시켰다. 압출물을 구형화 장치 중의 마찰면에서 구형화시켰다. 코어 재료를 유동화 베드 건조기에서 건조시키고 분급하였다. 제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/물 용액을 써서 분리층으로 피복시켰다.

모노- 및 디-글리세라이드/폴리소르베이트 분산액을 가해 둔, 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터 분리층으로 피복된 펠렛에 장용피층을 도포하였다. 펠렛을 유동화 베드 장치에서 건조시켰다.

실시예 10

분말에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조

코어 재료

마그네슘 오메프라졸 1500 g

당구 종핵 1500 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 420 g

에어로실(Aerosil) (등록상표) 8 g

정제수 4230 g

분리층

코어 재료 500 g

히드록시프로필 셀룰로오스 40 g

활석 67 g

스테아르산마그네슘 6 g

정제수 800 g

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 500 g

메타크릴산 공중합체 200 g

트리에틸 시트레이트 60 g

정제수 392 g

마그네슘 오메프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 일부와 에어로실 (등록상표)를 건식 혼합하여 분말을 형성시켰다. 원심 유동화 코팅 과립화기에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6 중량%)을 분무하면서 당구 종핵 (0.25-0.40 mm)에 이 분말을 적층시켰다.

제조된 코어 재료를 건조시키고 원심 유동화 코팅-과립화기에서 분리층을 피복시켰다. 장용피층 적층에는 유동화 베드 장치를 사용하였다.

실시예 11

이산화규소 종핵을 사용한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조

코어 재료

마그네슘 오메프라졸 8.00 kg

이산화규소 8.00 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.41 kg

나트륨 라우릴 술페이트 0.08 kg

정제수 28.00 kg

분리층

코어 재료 10.00 kg

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.80 kg

정제수 10.00 kg

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 300 g

메타크릴산 공중합체 124 g

폴리에틸렌 글리콜 400 25 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 3 g

폴리소르베이트 80 1 g

정제수 463 g

현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제와 계면활성 성분을 함유한 수현탁액에서 이산화규소 종핵 상으로 분무하였다.

제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다.

실시예 12

장용피층을 입힌 펠렛의 제조

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛

(실시예 10에서와 같은 제조 및 조성) 500 g

메타크릴산 공중합체 250 g

폴리에틸렌 글리콜 6000 75 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 12.5 g

폴리소르베이트 80 1.2 g

정제수 490 g

실시예 13

장용피층을 입힌 펠렛의 제조

장용피

분리층으로 피복된 펠렛

(실시예 1에서와 같은 제조 및 조성) 500 g

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 250 g

세탄올 50 g

에탄올 (95%) 1000 g

아세톤 2500 g

실시예 14

장용피층을 입힌 펠렛의 제조

코어 재료

오메프라졸 225 g

만니톨 1425 g

히드록시프로필 셀룰로오스 60 g

미세결정성 셀룰로오스 40 g

무수 락토오스 80 g

나트륨 라우릴 술페이트 5 g

인산수소이나트륨 이수화물 8 g

정제수 350 g

분리층

코어 재료 300 g

히드록시프로필 셀룰로오스 30 g

활석 51 g

스테아르산 마그네슘 4 g

장용피층

분리층으로 피복된 펠렛 300 g

메타크릴산 공중합체 140 g

트리에틸 시트레이트 42 g

모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 7 g

폴리소르베이트 80 0.7 g

코어 재료를 제조하기 위한 건조 성분들을 혼합기에서 잘 혼합하였다. 과립화액의 첨가를 행하고 혼합물을 혼련시킨 다음 적절한 콘시스턴시로 과립화시켰다. 젖어있는 덩어리를 압출기 스크린에 통과시키고, 구형화기에서 과립을 구상 형태로 변환시켰다. 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 건조시키고 적절한 입자 크기 범위, 예를 들면 0.5-1.0 mm로 분급해내었다. 제조된 코어 재료를 앞의 실시예들에 기재된 대로 분리층으로 피복하고 장용피층을 입혔다.

활성 물질의 제조

일부 실시예에서 사용된 마그네슘 오메프라졸은 국제 특허 공개 제95/01977호에 기재된 방법에 따라 제조하였으며, 오메프라졸염의 단일 에난티오머는 국제 특허 공개 제94/27988호호에 기재된 대로 하여 제조하였고, 오메프라졸은 유럽 특허 EP-A1 0005129호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이들 문헌은 전체를 참고로 포함시킨다.

Claims

2 종 이상의 제약 활성 성분을 함유하는 고정 단위 제형 형태이며 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 1 종 이상의 프로키네틱제 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 경구 제약 제형.
제1항에 있어서, 정제인 제형.
제1항에 있어서, 캡슐제인 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 장용피층 및 장용피를 양성자 펌프 억제제로부터 분리시키는 층의 2층에 의해 보호되는 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제 및 1 종의 프로키네틱제를 함유하는 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리염인 제형.
제6항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 S-오메프라졸 마그네슘염인 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리염인 제형.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프로키네틱제가 모사프라이드인 제형.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프로키네틱제가 시사프라이드인 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10-80 mg 범위이고 프로키네틱제(들)의 양이 3-80 mg 범위인 제형.
제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10-40 mg 범위이고 프로키네틱제(들)의 양이 15-40 mg 범위인 제형.
제2항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 함유하는 한 층, 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 함유하는 나머지 한 층의 2개의 개별층으로 이루어지는 정제 제형.
제2항에 있어서, 정제가 프로키네틱 제제와 함께 정제로 압축된, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제로 이루어진 다단위 정제로 된 제형이며, 이로써 펠렛을 피복시킨 장용피층은 펠렛을 프로키네틱 과립 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 타정하는 것이 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 현저한 영향을 미치지 않도록 하는 기계적 성질을 갖는 정제 제형.
제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성이 미국 약전에 규정된 장용피층 제품에 관한 요건에 합치되는 정제 제형.
제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시키는 동안 10% 이상 감소하지 않는 정제 제형.
제14항에 있어서, 펠렛의 장용피가 가소화된 장용피층 재료로 이루어지는 정제 제형.
제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛이 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 오버코팅층에 의해 추가로 피복되는 정제 제형.
제14항에 있어서, 정제가 분할가능한 정제 제형.
제19항에 있어서, 정제가 프로키네틱제 및 양성자 펌프 억제제의 장용피 펠렛으로 이루어지는 약산성 수성 현탁액으로 분산될 수 있는 정제 제형.
제2항에 있어서, 정제가 프로키네틱제를 함유한 층에 의해 둘러싸인, 양성자 펌프 억제제를 함유한 장용피층을 입힌 정제인 정제 제형.
제14항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 함유한 다단위 정제로 된 제형에 프로키네틱제를 함유한 개별층이 적층되거나 다단위 정제로 된 제형이 프로키네틱제를 함유한 층에 의해 둘러싸인 정제 제형.
양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이 펠렛을 임의로 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)와 함께 캡슐에 충전시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 캡슐에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이들 펠렛을 제조된 프로키네틱 혼합물 및 임의로 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 후, 혼합물을 장용피층의 내산성에 현저한 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 다단위 정제로 된 제형에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고 정제로 예비압축한 후, 정제를 장용피층으로 피복하고, 임의로 장용피층 이전에 개별층을 도포하고, 그 후에 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)를 장용피층을 입힌 정제 상에 압축코팅시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제(들)를 장용피층을 입힌 정제에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이들 펠렛을 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 다음, 이 건조 혼합물을 장용피층의 내산성에 현저한 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시키고, 그 후 이 다단위 정제로 된 제형에 프로키네틱제(들)의 수성 현탁액을 분무코팅 적층시키거나, 또는 상기 다단위 정제로 된 제형에 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 있는 프로키네틱제(들)로 이루어진 개별층을 적층시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 다단위 정제로 된 제형에 함유하는 고정 제형의 제조 방법.
치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제로 된 제형을 치료 유효 투약량으로 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물 및 사람의 위식도 역류 질환에 관련되는 장애의 치료 방법.
제27항에 있어서, 장애가 위식도 역류 질환에 관련되는 위장 장애인 방법.
위식도 역류 질환에 관련되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
제29항에 있어서, 장애가 위식도 역류 질환에 관련되는 위장 장애인 용도.