KR100384961B1

KR100384961B1 - 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제

Info

Publication number: KR100384961B1
Application number: KR1019960701157A
Authority: KR
Inventors: 폰투스 존 아르비트 베르크스트란트; 쿠르트 잉마르 뢰브그렌
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2003-08-25
Anticipated expiration: 2015-06-07
Also published as: RU2538511C2; IL114447A0; PL313389A1; FI961059A0; MY114388A; SA95160092B1; PT723437E; WO1996001624A1; SE9402431D0; US5753265A; TW421599B; CN1134668A; BR9506028A; ZA955546B; IS4329A; ZA955547B; TR199500825A2; DE69533470D1; MA23608A1; AU695971B2

Abstract

본 발명은 산불안정성 H^＋Ｋ^＋-ATP아제 억제제 또는 그의 알칼리성염이나, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염을 활성 물질로 함유하는 신규의 제약 다단위 정제 투여형, 이와 같은 제형의 제조 방법 및 이러한 제형의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

프로톤 펌프 억제제를 함유하는 다단위 제약 제제

발명의 분야

본 발명은 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제의 형태인 활성 물질을 함유하는 다단위 정제 투여형 형태의 신규 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 신규 정제 투여형은 경구 사용을 위한 것이다. 또한, 본 발명은 이와 같은 제제의 제조 방법 및 이러한 제제의 의약 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

위 프로톤 펌프 억제제라고도 명명되는 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제로는 일반명이 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸 및 레미노프라졸인 것으로 공지되어 있는 화합물들을 예로 들 수 있다.

본 발명에 따른 신규 정제 투여형의 대상이 되는 화합물들은 하기의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 알칼리성염이나, 또는 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염이다.

상기 식에서,

상기에서,

벤즈이미다졸 잔기 중의 N은 R₆내지 R₉으로 치환된 탄소 원자들 중 어느 하나가 임의로는 어떠한 치환체도 없이 질소 원자로 교체될 수 있음을 의미하고;

R₁, R₂및 R₃는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 불소로 치환될 수 있는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;

R₄및 R₅는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 및 아랄킬로부터 선택되고;

R₆'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고;

R₆내지 R₉은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R₆내지 R₉기들은 더욱 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고;

R₁₀은 수소이거나 R₃와 함께 알킬렌쇄를 형성하고;

R₁₁및 R₁₂는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되지만,

단, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-플루오로-2-[[(4-시클로프로필메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-카르보메톡시-6-메틸-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물은 제외한다.

일반식 (I)의, 화합물들 중 특별히 흥미 있는 화합물의 예를 들면 다음의 화합물들이 있다.

본 발명에 따른 정제 투여형에 사용되는 활성 화합물은 중성 형태로 사용되거나, 또는 예를 들어 Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺　또는 K⁺염, 바람직하게는 Mg²⁺염과 같은 알칼리성염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는그의 알칼리성염의 형태로 사용될 수 있다.

상기 화합물들 중 일부는 예를 들어 유럽 특허 공개 EF-A1-0005１29호, EP-A1-１74726호, EP-A1-１66287호 및 영국 특허 GB 2１63747호에 개시되어 있다.

이들 활성 물질들은 포유 동물 및 인간의 위산 분비 억제에 유용하다. 보다 일반적으로는, 상기의 활성 물질들은 예를 들어 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양을 포함하는 포유 동물 및 인간의 위산 관련 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 위산 억제 효과가 요구되는 다른 위장관질환의 치료에 사용될 수 있는데, 예를 들어 NSAID　요법 환자, 비궤양성 소화불량을 앓고 있는 환자, 증후성 위식도 역류증을 앓고 있는 환자, 및 가스트리노마를 앓고 있는 환자에 사용될 수 있다. 이들은 또한 집중적인 치료를 받고 있는 환자, 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에 사용될 수 있고, 수술 전후에 위산의 산흡출을 예방하고 스트레스성 궤양 형성을 예방하고 치료하는 데에 사용될 수 있다. 또 한, 이들은 건선의 치료와, 헬리코박터 감염 및 그와 관련된 질병의 치료에 유용할수 있다.

그러나, 이들 활성 화합물은 산성 및 중성 매질에서 분해/변형되기가 쉽다. 산성 화합물에 의하여 분해가 촉진되며 알칼리성 화합물과의 혼합물 상태에서는 안정화된다. 활성 물질의 안정성은 또한 수분, 열, 유기 용매에 의해 영향 받고, 빛에 어느 정도 영향 받는다.

활성 물질의 안정성과 관련하여, 고체의 경구 투여형은 산성의 위액과 접촉하는 것이 방지되어야 하고, 위장관 중 pH가 거의 중성이고 급속 흡수가 일어날 수 있는 부위까지 활성 물질이 손상되지 않은 형태로 전달되어야 함이 마땅하다.

이와 같은 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제의 제약 경구 투여형은 장용피층에 의하여 산성의 위액과 접촉하는 것이 가장 잘 방지된다. 미합중국 특허 제 4,853,230호에는 이러한 장용피 제제가 개시되어 있다. 이 제제는 산감수성 물질, 분리충 및 장용피층으로 이루어진 알칼리성 코어를 포함하고 있다. 저장 중의 안정성을 보다 향상시키기 위하여 임의로는 조제된 제형을 건조제와 함께 포장할 수 있다.

현재, 양호한 화학적 및 기계적 안정성을 가져서 양호하게 기능화되고 환자에게 친숙한 패키지, 예를 들어 블리스터 패키지를 제조할 수 있게 하는 신규의 장용피적층 다단위 제제를 개발할 것이 요구되고 있다. 더우기, 가분성 및(또는) 분산성 정제와 같은 환자 용인성이 개선된 제형이 요구되고 있다.

양호한 기계적 안정성은 장용피가 적층된 정제로 얻을 수 있다. 국제 공개 WO95/01783호에는 산불안정성 화합물인 오메프라졸을 함유하는 이와 같은 정제가 개시되어 있다. 그러나, 장용피 적층 다단위 정제 만이 가분성과 분산성으로 될　수 있다. 다단위 투여형의 또다른 장점은 투여시 위 내에서 다수의 작은 단위로 분산된다는 것이다.

선행 기술에는 다수의 서로 다른 형태의 다단위 투여형들이 개시되어 있다.통상 이러한 형태의 제형은 서방성 제형과 같은 방출성이 조절된 제형일 것이 요청되고 있다. 전형적으로, 다단위 제형은 위 내에서 붕해되어 다수의 피복 단위를 이용할 수 있게 하는 정제이거나, 또는 캡슐에 충전된 펠릿일 수 있다. (예를 들어 유럽 특허 공개 EP 0 080 341호 및 미합중국 특허 제4,853,230호 참조).

미합중국 특허 제4,927,640호에는, 막을 통한 확산에 의하여 활성 물질을 방출하는 방출성이 조절된 투여형, 즉 활성 물질로 피복된 소형의 불활성 코어들과 방출 조절성의 중합체막을 포함하는 다단위 시스템을 얻는 일례가 개시되어 있다.정제 형태로 제형화된 이와 같은 다단위들의 기계적 특성은 문헌 [Pharmaceutical Research 10, (１993), p. S-274]에 보고되어 있다. 방출성이 조절된 투여형의 다른 예가 문헌 [예를 들어, Aulton M.E. (Churchil Livingstone Ed.),　Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p. 316-321]에 기재되어 있다.

선행 기술에는 펠릿이 정제 형태로 조제될 수 있다고 언급한 예가 있지만, 이와 같은 정제 제형의 조성 또는 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제의 제형을 제조하는 기술을 기술한 예는 없다. 실제로, 산불안정 물질을 포함하는 장용피 적층 펠릿이 타정될 때 문제가 일어난다. 장용피층이 펠릿의 타정시의 압축력을 견디지 못한다면, 감수성의 활성 물질들이 산성의 위액 침투로 인하여 파괴될 것이다. 즉, 타정후의 정제 중에는 펠릿의 장용피층의 내산성이 충분하지 않을 것이다. 상기한 문제점들은 이후의 참고예에서 예시될 것이다.

또한, 장용 피복된 입자들로부터 얻은 방출성이 조절된 정제가 문헌 [Drugs Made In Germany, 37 No. 2 (1994), p. 53]에 개시되어 있다. 이 문헌이 교시하는 바는 메타크릴산 공중합체 (L30D-55)와 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 공중합체 (NE30Ｄ)의 배합물이 타정된 장용 피복 입자의 피복 중합체로서 적합하다는 것이다. 참고예 III은 이와 같은 권장 사항이 오메프라졸과 같은 산감수성 물질의 다단위 정제 투여형을 조제할 때 적용될 수 없다는 것을 나타내고 있다. 타정된 펠릿의 내산성은 너무 낮다. 상기 인용된 문헌 [Drugs Made In Germany]은　또한 장용피층 물질로서 공중합체 NE30D를 첨가하지 않고 공중합체 L30D-55를 사용하면 타정 공정 동안에 사용된 압축력을 견딜 수 없는 피복 펠릿이 생성될 것이라고 기재하고 있다. 이와 같은 진술을 참고할 때, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 L30D-55로 피복된 펠릿이 실시예에 나타난 바와 같이 정제의 허용 가능한 내산성을 포함하는 요구 조건들을 충족하면서 정제로 타정될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 출원인은 선행 기술에서 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제를 함유하는 다단 위 정제 투여형에 관한 실시예를 발견하지 못했다.

발명의 서술

본 출원인은 이제 놀랍게도 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독거울상이성질체 중, 어느 하나 또는 그의 알칼리성염을 포함하는 장용피 적층 단위들을 함유하는 본 발명에 따른 정제가 상기 단위들을 정제로 타정시킴으로써 장용피층의 성질에 큰 영향을 끼치지 않으면서 제조될 수 있음을 밝혀내었다. 상술한 바와 같이, 장용피층이 장용피 적층 단위들의 압축 동안 손상 받는다면, 제조된 정제 중의 상기 장용피층의 내산성은 불충분하게 될 것이고, 제조된 정제는 장용 피복 물품에 대한 표준 요구 조건, 예를 들어 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택한　미합중국 약전 (USP； United States Pharmacopeia)에 정의된 조건들을 충족시키지 못하게 될 것이다. 본 발명에 따른 신규 투여형의 대상이 되는 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제는 특허 청구의 범위 제2항에 특정되어 있고, 특히 바람직한 화합물들은 청구 범위 제3항에 기재되어 있다.

본 발명의 한 목적은 활성 물질이 정제로 타정된 개별적으로 장용피가 적층된 단위들의 형태인 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 로는 그의 알칼리성염을 함유하는 제약 다단위 정제 투여형을 제공하는 것이다. 활성 물질의 개별 단위를 피복하는 장용피층(들)은 단위들을 정제로 타정하여도 개별적으로 장용피가 적층된 단위들의 내산성에 크게 영향을 끼치지 않도록 하는 성질을 갖는다. 활성 물질은 산성 매질 중에서 분해 및 용해되는 것이 방지되어 있고 양호한 장기간의 저장 안정성을 갖고 있다. 개별 단위들을 피복하는 장용피층은 중성 근처 또는 알칼리성 매질 중에서 급속하게 붕해/용해된다.

본 발명의 다른 목적은 압착 관통식 블리스터 패키지에 적합하고 또한 환자용인성이 개선된 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염을 함유하는 제약 다단위 정제 투여형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 분할될 수 있고 취급이 용이한 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염을 함유하는 다단위 정제 투여형을 제공하는 것이다. 본 발명의 다단위 정제 투여형은 수용액 중에 분산될 수 있고, 소아 및 연하 (嚥下) 장해가 있는 환자에게 제공될 수 있다. 이와 같은 적절한 크기의 분산된 장용피 적층 단위의 현탁액은 경구 투여에 사용될 수 있고, 또한 경비위관 (naso-gastric tube)을 통한 공급에 사용될 수 있다.

산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염 형태의 활성 물질을 함유하는 신규한 다단위 정제 투여형 은 다음의 방식으로 특성화된다. 활성 물질 및 임의로는 알칼리성 물질을 함유하는 개별적으로 장용피가 적층된 단위들은 정제 부형제들과 혼합되어 다단위 정제 투여형으로 타정된다. "개별 단위"란 이하에서 펠릿으로 언급하는 소형 비드, 입자, 과립 또는 펠릿을 의미한다.

다단위 정제 투여형을 조제하는 압착 공정 (압축)은 장용피 적층 펠릿의 내산성에 큰 영향을 끼치지 않아야 한다. 즉, 장용피층(들)의 기계적 성질, 예를 들어 유연성과 경도 및 두께는 미합중국 약전의 장용 피복 물품에 대한 요구 조건들이 달성되고, 펠릿을 정제로 타정시키는 동안 내산성이 10%　이상 감소되지 않는 것을 보장하여야 한다.

장용피층의 유연성/경도는 예를 들어 시마즈 (Shimadzu) 마이크로 경도 만입시험기 타입 HMV 2000으로 측정한 비커어즈 경도로 특성화될 수 있다.

내산성은 각각 모조 위액, USP에 노출된 후, 또는 0.1 M HCl(aq)에 노출된 후의 정제 또는 펠릿 중의 활성 성분의 양 대 노출되지 않은 정제 또는 펠릿 중의양으로　정의한다. 이 시험은　다음의 방식으로　행한다. 정제 또는 펠릿을 37℃의 온도에서 모조 위액에 노출시킨다. 정제는 붕해되어 매질에 장용피 적층된 펠릿을 방출한다. 2시간 후에 펠릿을 분리하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 활성 물질의 함량을 분석한다. 내산성의 현재가는 3회 이상의 개별 측정값들의 평균이다.

코어 물질

개별적으로 장용피가 적층된 펠릿의 코어 물질들은 서로 다른 원리에 따라 구성될 수 있다. 임의로는 알칼리성 화합물들과 혼합될 수 있는 활성 물질로 적층된 씨드는 추가의 가공을 위한 코어 물질로 사용될 수 있다.

활성 물질이 적층되는 씨드는 상이한 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 다른 물질들로 이루어진 수난용성 씨드 단독 또는 혼합물이거나, 또는 상이한 무기염, 당, 비파레일류 (non-pareil) 및 다른 물질로 이루어진 수용성 씨드 단독 또는 혼합물일 수 있다. 또한, 씨드는 결정, 응집물, 압착물 등의 형태로 활성 물질을함유할 수 있다. 씨드의 크기는 본 발명에 필수적이지 않으며, 약 0.1 내지 2 mm 내에서 변할 수 있다. 활성 물질이 적층된 씨드는 예를 들어 과립화 또는 분무 피복/적층 장치를 사용하는 분말 또는 용액/현탁 적층에 의하여 제조한다.

씨드에 적층되기 전에, 활성 물질은 추가 성분들과 혼합될 수 있다. 이와 같은 성분들은 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제, 또는 다른　제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제로는 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸-셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 당, 전분 및 그외 결합성이 있는 제약상 허용되는 물질들이 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트와 같은 제약상 허용되는 비이온성 또는 이온성 계면활성제의 군 중에서 찾을 수 있다.

별법으로는, 임의로는 알칼리성 화합물과 혼합되고 또한 적합한 구성 성분들과 더 혼합된 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염을 코어 물질로 배합시킬 수 있다. 이러한 코어 물질들은 서로 다른 공정 장치들을 이용하는 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 조제된 코어 물질의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 물질들은 활성 성분을 함유하는 추가의 성분들이 더 적층되고(되거나) 추가의 가공에 사용될 수 있다.

활성 물질은 제약 성분과 혼합되어 바람직한 취급성 및 가공성과 최종 혼합물 중의 적합한 활성 물질 농도를 부여받는다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 다른 제약상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들이 사용될 수 있다.

활성 성분은 또한 제약상 허용되는 알칼리성 물질 (또는 물질들)과 혼합될 수 있다. 이와 같은 물질들은 그에 제한되는 것은 아니지만 인산, 탄산, 시트르산, 또는 다른 적합한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염: 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물； 수산화알루미늄, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같은 제산 제제에서 통상 사용되는 물질: 산화마그네슘 또는 복합물, 예를 들어 Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg6Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O 또는 유사 화합물； 유기 pH-완충 물질, 예를 들어 트리히드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염 또는 다른 유사한 제약상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 물질들 중에서 선택될 수 있다.

별법으로는, 상기의 코어 물질은 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조할 수 있다.

활성 물질은 일반식 (I)의 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염 형태이다. 이들 화합물은 황원자 중에 비대칭 중심을 갖고 있다. 즉, 2종의 광학 이성질체 (거울상이성질체)가 존재한다. 순수한 거울상이성질체, 라세미체 (각 거울상이성질체 50%) 및 2종의 거울상이성질체의 불균등 혼합물 모두가 본 발명에 따른 제약 제형에 적합하다.

장용피층(들)

장용피층(들)을 개개의 펠릿(들) 형태로 코어 물질 상에 가하기 앞서, 상기 펠릿들은 임의로는 예를 들어 pH　완충 화합물 등의 알칼리성 화합물들을 포함하는 제약 부형제들로 이루어지는 하나 이상의 분리층들로 임의로 피복시켜도 좋다. 이(들) 분리층(들)은 장용피충(들)인 외층(들)로부터 코어 물질을 분리한다.

분리층(들)은 피복 팬, 피복 과립기 등의 적합한 장치들 또는 유동상 장치중에서 피복 공정을 위한 물 및(또는) 유기 용매들을 사용하여 피복 또는 적층 공정에 의해 코어 물질에 가할 수 있다. 별법으로서 분리층(들)은 분말 피복 기술을 사용함으로써 코어 물질에 가할 수 있다. 분리층용 물질들로는 예를 들어, 단독 또는 혼합되어 사용되는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타의 제약상 허용되는 화합물들을 들 수 있다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄 및 탈크 등의 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착 방지제, 정전방지제 등의 첨가제 및 기타의 첨가제를 또한 분리층(들) 내에 포함시킬 수 있다.

임의의 분리층(들)을 코어 물질에 가할 때, 이는 다양한 두께로 구성될 수 있다. 임의의 분리층(들)의 최대 두께는 통상적으로 공정 조건들에 의해서만 제한을 받는다. 분리층(들)은 확산 장벽으로 작용할 수도 있으며, pH-완충 대역으로 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH-완충성들은 예를 들어, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 규산알루미늄, 수산화칼슘,탄산칼슘, 규산칼슘과 같은 제산 제제에서 통상 사용되는 화합물； 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 예를 들어 Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg6Al₂(OH)_１6CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물 또는 유사 화합물들: 또는 예를 들어, 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적합한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH-완충 화합물들； 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함하는 적합한 유기 염기 중에서 선택된 물질들을 층(들) 내에 도입시킴으로써 더욱 강화시킬 수 있다. 탈크　또는 기타 화합물들을 첨가하여 층(들)의 두께를 증가시킴으로써 확산 장벽을 강화시킬 수도 있다. 이 임의로 가해지는 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은　아니다. 그러나, 이 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 신규 다단위 정제 투여형의 물리적 성질을 개선시킬 수 있다.

하나 이상의 장용피층들은 적합한 피복 기술을 사용함으로써 코어 물질, 또는 분리층(들)로 피복된 코어 물질 상에 가한다. 장용피층 물질은 물 또는 적합한 유기 용매들 중 어느 하나에 분산 또는 용해될 수 있다. 장용피층 중합체로는 예를 들어 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적합한 장용피층 중합체(들)의 용액 또는 분산물 1종 이상을 별개로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

장용피층은 장용피층의 유연성 및 경도 등의 목적하는 기계적 특성들이 얻어지도록 제약상 허용되는 가소제들을 함유한다. 이들 가소제로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타의 가소제들을 들 수 있다.

가소제의 양은 예를 들면 비커어즈 경도로 예시할 수 있는 장용피층(들)의 유연성 및 경도 등의 기계적 성질들을 장용피층(들)으로 피복된 펠릿의 내산성이 펠릿을　정제로 타정하는 동안 크게 감소되지 않도록 조정하는 방식으로, 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 가해지는 상기 중합체(들)의 양에 관련하여 각 장용피층 구조에 대해 최적화할 수 있다. 가소제들의 양은 통상 장용피층(들)의 중량의 10 중량% 이상, 바람직하게는 15∼50 중량%, 보다 바람직하게는 20∼50　중량%이다. 분산제, 착색제, 안료, 중합체 [예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)], 점착 방지제 및 소포제 등의 첨가제를 또한 장용피층(들)에 포함시킬 수 있다. 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액이 산감수성물질 내로 확산되는 것을 감소시키기 위하여 다른 화합물들을 첨가할 수도 있다.

H^＋K^＋-ATP아제 억제제와 같은 산감수성 물질을 보호하고, 본 발명에 따른 다단위 정제 투여형의 허용 가능한 내산성을 얻기 위하여, 장용피층(들)은 대략 10㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛ 이상의 두께로 구성한다. 가해진 장용피층(들)의 최대 두께는 통상 공정 조건들에 의해서만 제한을 받는다.

상부 피복층

장용피층(들)로 피복된 펠릿들은 추가로 하나 이상의 상부 피복층(들)로 피복될 수 있다. 이 상부 피복층(들)은 피복 팬, 피복 과립기 등의 적합한 장치 또는 유동상 장치에서 피복 또는 적층 공정을 위한 물 및(또는) 유기 용매들을 사용하여 피복 또는 적층 공정에 의해 장용피 적층 펠릿들에 가할 수 있다. 상부 피복층에 대한 물질들로는 예를 들어, 단독 또는 혼합되어 사용되는 당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필　셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 기타의 제약상 허용되는 화합물들이 있다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티타늄 및 탈크 등의 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착 방지제, 정전 방지제 등의 첨가제 및 기타의 첨가제를 또한 상부 피복층(들) 내에 포함시킬 수 있다. 상기 상부 피복층은 장용피 적층 펠릿들의 잠재적인 응집을 추가로 방지하고, 압착 공정 동안 장용피층이 분쇄되는 것을 추가로 방지하며 타정 공정을 증대시킬 수 있다. 가해진 상부 피복층(들)의 최대 두께는 통상적으로 공정 조건들에 의해서만 제한을 받는다.

정제

장용피 적층 펠릿들을 정제 부형제들과 혼합하고 본 발명에 따른 다단위 정제 투여형으로 압축 타정한다. 상부 피복층을 갖거나 갖지 않는 장용피 적층 펠릿들을 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 정제 부형제들 및 기타 제약상 허용되는 첨가제들과 혼합하여 정제로 압축한다. 압축된 정제는 임의로 피막 형성제(들)로 피복시켜 평활 표면 정제를 얻고 포장 및 운송하는 동안 정제의 안정성을 더 증대시킨다. 이러한 정제 피복층에는 외양이 양호한 정제를 얻기 위하여 점착방지제, 착색제 및 안료 등의 첨가제들 또는 기타의 첨가제들을 추가로 함유시킬 수 있다.

장용피 적층 펠릿들의 양은 전체 정제 중량의 75 중량% 미만, 바람직하게는 60 중량% 미만으로 구성한다. 본 발명에 따른 제형에 있어서 작은 장용피 적층 펠릿들을 선택함으로써, 각 정제 중의 펠릿들의 수는 높게 유지될 수 있으며, 투여량의 정확성이 유지되면서 정제가 분할될 수 있다.

장용피층의 유연성 및 경도 등의 기계적 성질들은 다단위 정제 투여형의 내신성에 필수적이다. 장용피층 표면의 유연성/경도는 상기 펠릿들을 정제로 압축 타정하기 전에 장용피 적층 펠릿(들) 상에서 측정되는 비커어즈 경도 형태의 예비 공정 변수로서 특성화될 수 있다. 이 비커어즈 경도는 시마즈 마이크로 경도 만입 시험기 타입 HMV 2000 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Ｋnoop Hardness JIS B 7734-１984 and JIS Z 2251-1980)으로 측정할 수 있다. 물론, 타정력을 견디는 장용피층(들)의 능력은 가해진 피층의 양 및 상기 피층 물질의 기계적 성질들 모두에 대한 함수이다. 합리적인 양의 장용피층 물질을 갖고, 이에 의해 펠릿이 내산성에 큰 영향을 받지 않고 정제로 압축 타정될 수 있는 양호하게 기능화된 장용피 적층 펠릿들을 얻기 위해서는, 비커어즈 경도가 8 미만인 장용피층 표면이 바람직하다. 펠릿들이 상부 피복층으로 피복된 경우에 있어서는 장용피층의 비커어즈 경도는 상부 피복층을 가하기 전에 특성화되어야 한다. 압착 동안 내산성이 보유되게 하면서 더 단단한 상부 피복충 (8 이상의 비커어즈 경도)을 유연하고 보다 연한 (8 미만의 비커어즈 경도) 장용피층의 최상부 상에 가할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 제형은 임의로 알칼리 화합물(들) 및 부형제들과 혼합된 활성 성분을 함유하는 코어 물질로 구성된다. 알칼리성 물질의 첨가는 필요하지 않을 수도 있으나, 이러한 물질은 활성 성분의 안정성을 더욱 증대시킨다. 코어 물질은 임의후는 알칼리 물질(들)을 함유할 수 있는 하나 이상의 분리층(들)로 피복시킨다. 이어서, 임의로 분리층(들)로 피복된 펠릿들은, 펠릿들이 산성 매질에 난용성이도록 만들지만 예를 들어 용해가 요구되는 부위인 소장의 근방에 존재하는 액체와 같은 거의 중성 내지 알칼리성 매질에 붕해/용해되는 하나 이상의 장용피층(들)로 피복시킨다. 장용피 적층 펠릿들은 다단위 정제 투여형으로 제형화하기에 앞서 상부 피복층으로 더 피복시킬 수도 있다.

공정

투여형의 제조 공정은 본발명의 또다른 일면을 구성한다. 제약　공정은 완전히 수성 공정인 것이 바람직할 수 있으며, 이하의 실시예에 주어진 기재 사항과는 상이한 것도 있다.

제제의　용도

본 발명에 따른 제제는 위산 분비를 감소시키는데 특히 유리하다. 이러한 다단위 정제 투여형은 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 활성 성분의 대표적인 1일 투여량은 환자의 개별적인 요건, 투여 방식 및 질병 등의 다양한 요인들에 따라 상이하며, 이들에 의존될 것이다. 일반적으로 1일 투여량은 활성 성분 1∼1000 mg의 범위 이내일 것이다.

본 발명에 따른 제제는 또한 경구 투여되거나 또는 경비위관을 통해 공급되기 전에 중성 또는 약산성 pH값의 수용액 중에 분산시키기에 적합하다.

본 발명을 하기 실시예로 보다 상세히 설명한다.

실시예

실시예 1

유동상 장치 중에서 하부 분무 가술을 용액 적층을 행한다. 란소프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로부터 당 구형 씨드 상에 분무한다. 당 구형 씨드의 크기는 0.25 내지 0.35 mm 범위이다.

제조된 코어 물질을 유동상 장치 중에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를　함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시킨다. 장용피층을 유동상 장치 중에서 분리층으로 피복된 펠릿 상에 수분산액으로서 분무한다. 장용피 적층 펠릿 상의 비커어즈 경도값은 2로 측정된다.

장용피 적층 펠릿 및 미결정 셀룰로오스를 혼합하고, 10 mm 원형 펀치를 사용하는 단일 펀치 타정기를 사용하여 정제로 압축 타정한다. 상부 펀치력은 5KN에 맞추고, 슐레우니거 (Schleuniger) 경도 시험기로 측정된 정제 경도는 168∼185 N이다.

실시예 2

나트륨 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜 과립화용 액체를 형성시킨다. 판토프라졸, 만니톨, 미결정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식혼합한다. 과립화용 액체를 분말 혼합물에 첨가하고, 이 물질을 습식 혼합한다.

습윤물을 개구 크기 0.5 mm의 스크린을 갖춘 압출기에 통과시킨다. 압출물을 구형화 장치 중의 마찰판 상에서 구형화시킨다. 코어 물질을 유동상 건조기 중에서 건조시키고 분류한다． 제조된 코어 물질을 유동상 장치 중에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/수용액을 사용하여 분리층으로 피복시킨다.

모노 및 디글리세라이드/폴리소르베이트 분산액을 미리 첨가한 트리애틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터의 장용피층을 분리층으로 피복된 펠릿에 도포한다. 펠릿을 유동상 장치 중에서 건조시킨다.

장용피 적층 펠릿, 미결정절 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 10 mm 원형 펀치를 갖춘 단일 펀치 타정기를 사용하여 활성 물질 20 mg에 해당하는 정제 중량을 갖는 정제로 압축 타정한다.

실시예 3

판토프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 일부 및 콜로이드상 이산화규소를 건식 혼합하여 분말 혼합물을 형성한다. 원심분리 유동화 피복 과립화기 중에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6 %, w/w)을 분무하면서 당 구형 씨드(0.25∼0.35 mm)에 분말을 적층한다.

제조된 코어 물질을 건조시키고, 원심분리 유동화 피복 과립화기 중에서 분리층으로 피복시킨다. 유동상 장치를 사용하여 장용피를 적층한다. 장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 혼합하고, 6쌍의 10 mm 원형 펀치를 갖춘 회전식 타정기를 사용하여 정제로 압축 타정한다. 활성 물질의 양은 약 20 mg이다.

실시예 4

유동상 장치 중에서 현탁액 적층을 행하고, 용해된 결합제 및 계면 활성 성분을 함유하는 수현탁액으로부터 레미노프라졸을 이산화규소의 씨드 (크기 범위 0.15∼0.3 mm) 상에 분무한다.

제조된 코어 물질을 유동상 장치 중에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시킨다. 장용피층 물질을 유동상 장치 중에서 수분산액으로서 펠릿 상에 분무한다. 장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 혼합하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다.

실시예 5

장용피 적층 펠릿, 미결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를　혼합하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다.

실시예 6

유동상 중에서 용액을 분무하여 작용피 적층을 행한다. 장용피 적층 펠릿, 미결정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축시킨다.

실시예 7

유동상 장치 중에서 현탁액 적층을 행한다. 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로부터 란소프라졸을 당 구형 씨드 상에 분무한다.

제조된 코어 물질을 유동상 중에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시킨다. 장용피층을 유동상 중에서 분리층으로 피복된 펠릿 상에 분산액으로서 분무한다.

장용피 적층 펠릿, 과립화된 형태의 무수 이염기성 인산칼슘, 미결정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다. 상부 펀치력은 약 30 kN로 세팅한다.

실시예 8

포비돈을 물에 용해시킨다. 미결정질 셀룰로오스, 무수 락토오스 및 전분을 건식 혼합한다. 포비돈 용액을 습식 혼합하면서 첨가한다. 습윤물을 오븐 중에서 건조시킨다. 과립화된 물질을 진동 과립화기를 사용하여 밀링한다.

장용피 적층 펠릿 및 제조한 과립을 혼합하고, 16쌍의 타원형 8.5 × 17 mm정제 펀치를 갖춘 회전식 타정기를 사용하여 조각되고 등급이 표시된 정제로 압축 타정한다.

실시예 9

유동상 장치 중에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 장용피 적층 펠릿 상에 분무한다. 상부 피복층을 도포하기 전의 장용피 적층 펠릿 상의 비커어즈 경도는 2이고, 상부 피복 적층 펠릿 상에 대해 측정한 비커어즈 경도는 11이다.　상부 피복층으로 피복된 펠릿을 미결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 정제료 압축 타정한다.

실시예 10

유동상 장치 중에서 현탁액 적층을 행한다. 판토프라졸을 용해된 결합체를 함유하는 수현탄액으로부터 당 구형 씨드 상에 분부한다.

제조된 코어 물질을 유동상 장치 중에서 분리층으로 피복시킨다. 장용피층을 유동상 장치 중에서 분리층으로 피복된 펠릿 상에 수분산액으로서 분무한다.

장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 혼합하고, 12 mm 원형 펀치를 이용한 단일 펀치 타정기를 사용하여 약 600 mg 중량의 정제로 압축 타정한다. 상부 펀치력은 5 kN으로 세팅하고, 슐레우니거 경도 시험기로 측정된 정제 경도는 200∼220 N이다.

실시예 11

코어 물질은 실시예 1 및 실시예 10에서와 같이 제조한다. 장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 압축 타정한다.

실시예 12

유동상 장치 중에서 현탁액 적층을 행한다. 파리프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로부터 당 구형 씨드 상에 분무한다. 제조된 코어 물질을 유동상 장치 중에서 분리층으로 피복시킨다. 장용피층을 유동상 장치 중에서 분리층으로 피복된 펠릿 상에 수분산액으로서 분무한다. 장용피 적층 펠릿 및 미결정질 셀룰로오스를 혼합하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다.

실시예 13

실시예 7에 따라 분리층으로 피복된 펠릿을 제조한다. 장용피층을 유동상에서 물/에탄올 용액으로 도포한다. 장용피 적층 펠릿에 대한 비커어즈 경도값은 5로 측정된다. 장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 혼합하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다.

실시예 14

실시예 7에 따라 분리층으로 피복된 펠릿을 제조한다. 장용피층 및 상부 피복층을 유동상 장치 중에서 펠릿 상에 분무한다. 상부 피복 적층 펠릿 및 정제 부형제를 단일 펀치 (원형, 12 mm) 타정기를 사용하여 압축 타정한다. 상부 펀치력은 6 kN으로 세팅한다.

실시예 15

실시예 7에 따라 분리층으로 피복된 펠릿을 제조한다. 장용피층 및 상부 피복층을 유동상 장치 중에서 펠릿 상에 분무한다. 본 실시예에 사용되는 장용피층 물질의 양은 두께 약 20 μm의 장용피층에 해당하는 것이다. 상부 피복 적층 펠릿 및 정제 부형제를 단일 펀치 (원형, 10 mm) 타정기를 사용하여 압축 타정한다. 정제 중량은 약 330 ㎎이다.

실시예 16

실시예 7에서와 같이 분리층으로 피복된 펠릿을 제조한다. 유동상 장치 중에서 아세톤/에탄올 용액으로부터 장용피층을 도포한다. 장용피 적층 펠릿 및 정제 부형제를 실시예 2에 기재된 바와 같이 정제로 압축 타정한다.

장용피 적층 펠릿 및 압축 정제의 내산성에 대한 시험 결과를 하기 표 I에 기재한다.

표 I

주: 놀랍게도, 정제의 내산성은, 본 발명에 따른 장용피층이 압축력을 충분히 견딘다는 것을 보여준다.

참고예 I

로섹 (Losec)^?40 mg 캡슐로 된 오메프라졸 펠릿을 미결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 단일 펀치 타정기를 사용하여 정제로 압축　타정한다. 장용피 적층 펠릿에 대한 비커어즈 경도값은 22로 측정된다. 정제 성형구는 직경 10 ㎜의 원형으로 한다. 펀치력은 3.7 kN으로 세팅한다.

참고예 II

란소프라졸 펠릿을 미결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 단일 펀치 타정기 중에서 타정한다. 장용피 적층 펠릿에 대한 비커어즈 경도값은 18로 측정된다. 정제 성형구는 직경 12 mm의 원형으로 한다. 펀치력은 3.6 kN으로 세팅한다.

참고예 III

유동상 장치 중에서 현탁액 적층을 향한다. 오메프라졸 마그네슘을 용해된 결합체를 함유하는 수현탄액으로부터 당 구형 씨드 분무한다. 분리층, 장용피층 및 상부 피복층을 유동상 장치 중에서 펠릿 상에 분무한다. 상부 피복층을 도포하여타정 전의 펠릿의 점착을 방지한다. 상부 피복 적층 펠릿 및 정제 부형제를 실시예 1에서와 같이 타정한다. 상부 펀치력은 5 kN으로 세팅한다.

장용피 적층 펠릿 및 압축 정제의 내산성에 대한 시험 결과를 하기 표 II에 기재한다.

표 II

주: 제시된 데이타로부터 알 수 있듯이, 2가지의 시판 제품 (참고예 Ｉ 및 II)을 포함하여 연구된 제품의 장용피층은 정제로의 압축 타정력을 견디는데 필요한 기계적 성질을 갖지 못한다.

Claims

하나 이상의 층의 장용피층 중합체의 20 중량% 초과 50 중량% 미만의 양의 가소제를 함유하는 장용피층으로, 상기 장용피층이 정제 부형제들과 혼합된 개별 단위 펠릿들을 다단위 정제 투여형으로 압축 타정하여도 개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들의　내산성이　개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들을 다단위 정제 투여형으로 압축 타정하는 동안 10% 이상 감소되지 않는 기계적 성질을 갖는 것인, 하나 이상의 층(들)로 피복된, 임의로는 알칼리성 화합물들과 혼합된, 5-메톡시-2[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 아닌 산불안정성 H⁺K⁺-ATP아제 억제제, 또는 그의 단독 거올상이성질체 중 어느 하나 또는 H⁺K⁺-ATP아제 억제제 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나의 알칼리성염 형태의 활성 물질을 포함하는 코어 물질들이 개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들 및 정제 부형제를 함유하는 경구 제약 다단위 정제 투여형.
제1항에 있어서, 활성 물질이 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 알칼리성염이거나, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염인 정제 투여형.

[상기 식에서,

여기서,

벤즈이미다졸 잔기 중의 N은 R₆내지 R₉으로 치환된 탄소 원자들 중 어느 하나가 임의로는 어떠한 치환체도 없이 질소 원자로 교체될 수 있음을 의미하고;

R_１, R₂및 R₃는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬, 불소로 치환될 수 있는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;

R₄및 R₅는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬 및 아랄킬로부터 선택되고;

R₆'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고;

R₆내지 R₉은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R₆내지 R₉기들은 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고;

R₁₀은 수소이거나 또는 R₃와 함께 알킬렌쇄를 형성하고;

R₁₁및 R₁₂는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택됨]
제1항에 있어서, 활성 물질이 하기 화합물들 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염이나, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 그의 알칼리성염인정제 투여형.
제1항에 있어서, 개별적으로 장용피가　적층된 각 단위 펠릿들이 제약상 허용되는 부형제들을 함유하는 상부 피복층으로 추가로 피복되는 정제 투여형.
제1항에 있어서, 분할될 수 있는 정제 투여형.
제1항에 있어서, 수용액 중의 개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들의 현탁액에 분산될 수 있는 정제 투여형.
제1항에 있어서, 장용피층 아래에 위치하는 분리층이 수용성 또는 수난용성 이지만 물 중에서 붕해되는 제약상 허용되는 부형제를 함유하고, 상기 분리층이 임의로는 알칼리성 화합물을 함유하는 정제 투여형.
제1항에 있어서, 코어 물질은 활성 물질이 적층된 씨드인 정제 투여형.
제8항에 있어서, 씨드의 크기가 0.1 내지 2㎜인 정제 투여형.
(a) 임의로는 알칼리성 화합물과 혼합된 활성 물질을 함유하는 다단위 코어 물질을 조형하는 단계,

(b) 임의로 단계 (a)의 코어 물질을　분리층으로 피복하는 단계,

(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)로부터의 코어 물질을 하나 이상의 장용피층으로 피복하는 단계,

(d) 단계 (c)의 장용피가 적층된 다단위들을 정제 부형제와 혼합하는 단계, 및

(e) 단계 (d)의 혼합물을 정제형으로 압축 타정하는 단계

를 포함하는, 장용피층 중합체의 20 중량% 초과 미만의 양의 가소제를 함유하는 장용피층이 정제 부형제들과 혼합된 개별 단위 펠릿들을 다단위 정제 투여형으로 압축 타정하여도 개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들의 내산성이 개별적으로 장용피가 적층된 단위펠릿들을 다단위 정제 투여형으로 압축 타정하는 동안 10% 이상 감소되지 않는 기계적 성질을 갖게 하는, 임의로는 알칼리성　화합물들과 혼합된, 5-메톡시-2［[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 아닌 산불안정성 H⁺K⁺-APT아제 억제제, 또는 그의 단독 거울상이성질체 중　어느 하나 또는 H⁺K⁺-APT아제 억제제 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나의 알칼리성염 형태의 활성 물질을 포함하는 코어 물질들이 개별적으로 장용피가 적층된 단위 펠릿들 및 정제 부형제를 함유하는 제약 다단위 정제 투여형의 제조 방법.
제10항에 있어서, 개별적으로 장용피가 적층된 각 단위 펠릿들을 상부 피복층으로 추가로 피복한 후, 개별 단위　펠릿들을 정제 부형제와 함꼐 다단위 정제 투여형으로 압축 타정하는 방법.
포유 동물 및 인간의 위산 분비 억제에 사용하기 위한 제1항 내지　제３항　또는　제４항　내지　제９항　중　어느　한　항에　다른　정제　투여형．
포유 동물 및 인간의 위장관 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 또는 제4항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 정제 투여형.
치료가 필요한 인간을 제외한 포유 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 또는 제4항 내지 제9항 중 한 항에 따른 다단위 정제 투여형을 투여함으로써 인간을 제외한 포유 동물의 위산 분비를 억제하는 방법.
치료가 필요한 인간을 제외한 포유 동물에게　치료 유효량의 제1항 내지 제3항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 투여형을 투여함으로써 인간을 제외한 포유 동물의 위장관 염증성 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제3항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 투여형을 함유하는 압착 관통식 블리스터 패키지.
제１항에　있어서，　코어　물질에　피복된　장용피층의　비커어즈　경도값이　８　미만인　정제　투여형．