KR100384960B1

KR100384960B1 - 다단위정제투여형i

Info

Publication number: KR100384960B1
Application number: KR1019960701156A
Authority: KR
Inventors: 폰투스 존 아르비트 베르크스트란트; 쿠르트 잉마르 뢰브그렌
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2015-06-07
Also published as: DE723436T1; TW450813B; MA23607A1; HRP950349A2; SA95160091B1; EP1078628A2; MX9600857A; YU49236B; FI122017B; SI0723436T1; UA41946C2; ATE206044T1; HRP950349B1; NO314125B1; NZ289948A; ZA955548B; HU9600573D0; DK1078628T3; EP0723436A1; TR199500821A2

Abstract

본 발명은 오메프라졸 또는 그의 단독 거울상이성질체 중 어느 하나 또는 오메프라졸의 알칼리성염 또는 그의 단독 거울상이성질체를 함유하는 신규의 제약 다단위 정제 투여형, 이와 같은 제제의 제조 방법 및 이러한 제제의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

다단위 정제 투여형 I

발명의 분야

본 발명은 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염을 포함하는 다단위 정제 제형(dosage form)의 신규 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 신규 정제 제형은 경구 용도를 위한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제제의 제조 방법과 이러한 제제의 의약 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

일반명 오메프라졸로 알려진 화합물인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-0 005 129호에 개시되어 있다. 오메프라졸의 알칼리염을 포함한 오메프라졸의 특정 염들은 유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-0 124 495호와 국제 출원 공개 제WO 95/01977호에 개시되어 있다. 오메프라졸의 단일 거울상이성질체들의 신규한 염들은 국제 출원 공개 제WO 94/27988호에 개시되어 있다.

오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 이들의 알칼리염 (이후 간단히 오메프라졸로 서술함)은 포유동물과 인간의 위산 분비 억제에 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 상기 물질들은 예를 들어, 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양을 포함한, 포유동물과 인간의 위산 관련 질병의 예방과 치료에 사용할 수 있다. 또한, 오메프라졸은 위산 억제 효과가 요망되는 다른 위장관 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들어 NSAID 치료 중인 환자, 비궤양성 소화불량 환자, 증후성 위식도 역류성 질환 환자 및 가스트리노마(gastrinoma) 환자에 사용할 수 있다. 오메프라졸은 또한 집중 치료를 받는 환자와 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에 사용할 수 있고, 수술 전후에 위산의 산 흡출(acid aspiration)을 예방하고, 스트레스성 궤양을 예방하고 치료하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 오메프라졸은 건선 치료 뿐만 아니라 헬리코박터(Helicobacter) 감염증과 이와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다.

그러나, 오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해/변형되기 쉽다. pH값이 3 이하인 수용액 중에서 오메프라졸의 분해 반감기는 10분 미만이다. 오메프라졸의 분해는 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 알칼리성 화합물과의 혼합물 상태에서는 안정화된다. 오메프라졸의 안정성은 또한 수분, 열 및 유기 용매와 어느 정도 빛에 의해 영향을 받는다.

오메프라졸의 안정성과 관련하여, 경구용 고체 제형의 오메프라졸은 산성 위액과 접촉하는 것이 방지되어야 하고, 활성 물질은 pH가 거의 중성이며 오메프라졸의 신속한 흡수가 일어날 수 있는 위장관 부위까지 손상되지 않은 형태로 전달되어야 하는 것은 명백하다.

오메프라졸의 경구용 제약학적 제형은 장용피층에 의해 산성 위액과의 접촉이 가장 잘 방지된다. 미합중국 특허 제4,786,505호에는 이러한 장용피 오메프라졸 제제가 기술되어 있다. 이 오메프라졸 제제는 오메프라졸을 포함하는 알칼리성 코어, 분리층 및 장용피층을 포함한다. 저장시 안정성을 보다 향상시키기 위해, 제조된 제제를 임의로 건조제와 함께 포장할 수 있다.

현재, 본 출원인에 의해 시판되고 있는 오메프라졸의 장용피 펠릿 제제를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제는 프레스-쓰루 블리스터 패키지 (press-through blister package)에는 적합하지 않다. 따라서, 충분한 기능을 하고 환자들에게 친숙한 패키지를 생산할 수 있도록 하는 우수한 화학적 안정성과 향상된 기계적 안정성을 갖는 오메프라졸의 신규한 장용피 적층된 다단위 제제의 개발이 요구되고 있다. 더우기, 분할가능하고(하거나) 분산가능한 정제와 같은 환자 허용성이 개선된 오메프라졸 제제가 요구되고 있다.

향상된 기계적 안정성은 예를 들면, 국제 출원 공개 제WO 95/01783호에 기술된 바와 같은 장용피 적층된 정제를 사용하여 얻을 수 있다. 그러나, 장용피 적층된 다단위 정제만이 분할가능하고 분산가능하게 될 수 있다. 다단위 제형의 또다른 장점은 투여시 위 내에서 다수의 소단위로 분산된다는 점이다.

선행 기술에서는 많은 상이한 유형의 다단위 제형들을 개시하였다. 통상적으로, 이러한 유형의 제제는 서방성 제제와 같은 조절 방출 제제에 대해 요구된다. 전형적으로, 다단위 제제는 위 내에서 붕해되어 다수의 피복된 단위들을 이용가능하게 하는 정제이거나, 또는 캡슐에 충전된 펠릿제일 수 있다 (예를 들어, 유럽 특허 공개 제EP 0 080 341호와 미합중국 특허 제4,786,505호 참조).

미합중국 특허 제4,927,640호에는 막을 통한 확산에 의해 활성 물질을 방출하는 조절 방출 제형을 얻는 예, 즉, 활성 물질로 피복된 작은 불활성 코어들과 방출 조절 중합체막을 포함하는 다단위 시스템이 기술되어 있다. 정제로 제형화된 이러한 다단위들의 물성은 문헌[Pharmaceutical Research 10 (1993), p. S-274]에 보고되어 있다. 조절 방출 제형의 다른 예는 예를 들면, 문헌[올턴(Aulton M.E.) (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p. 316-321]에 기재되어 있다.

미합중국 특허 제4,786,505호의 명세서에서 최종 제형(Final dosage form)이라는 소제목 하에, 제조된 펠릿을 정제로 제형화할 수 있는 것으로 언급하고 있지만, 이러한 정제 제제의 조성이나 이러한 제형의 제조 기법을 설명한 예는 없다. 실제, 활성 물질로서 산감수성 벤즈이미다졸을 함유하는 장용피 적층된 펠릿을 정제로 압축할 때에는 문제가 발생한다. 장용피층이 펠릿을 정제로 압축할 때 견디지 못하면, 감수성 활성 물질들은 산성 위액의 침투로 인해 파괴될 것이며, 즉, 압축 후 정제에서 펠릿의 장용피층의 내산성이 충분하지 않을 것이다. 상기한 문제점들은 이후 비교예에서 잘 예시될 것이다.

또한, 장용피 입자들로부터의 조절 방출 정제는 문헌[Drugs Made In Germany, 37 No. 2 (1994), p.53]에 기술되어 있다. 이 문헌에서는 메타크릴산 공중합체 (L30D-55)와, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 (NE30D)의 배합물이 정제로 압축될 장용피 입자들에 대한 코팅 중합체로서 적합하다고 교시하고 있다. 비교예 III에서는 이러한 권장 사항이 오메프라졸과 같은 산감수성 물질의 다단위 정제 제형을 제형화할 때 적용될 수 없다는 것을 보여준다. 정제로 압축된 펠릿의 내산성은 너무 낮다. 상기 인용 문헌[Drugs Made InGermany]에서는 또한 장용피층 재료로서 공중합체 NE30D를 첨가하지 않고 공중합체 L30D-55를 사용하면 타정 공정 동안 사용된 압축력을 견딜 수 없는 피복된 펠릿을 생산할 것이라고 진술하였다. 이러한 진술을 참고할 때, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따라 L30D-55로 피복된 펠릿 (하기 실시예 참조)이 정제의 허용가능한 내산성을 포함하는 요건들을 충족시키면서 정제로 압축될 수 있다는 것을 발견하기에 이르렀다.

본 출원인은 선행 기술에서 오메프라졸과 같은 산감수성 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 다단위 정제 제형에 관한 실시예를 발견하지 못했다.

발명의 기재

본 출원인은 본 발명에 이르러 놀랍게도 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상 이성질체들 중 하나, 또는 이들의 알칼리염 형태의 산감수성 물질을 함유하는 장용피 적층된 단위들을 포함하는 본 발명에 따른 정제가, 상기 단위들을 정제로 압축함으로써 장용피층의 성질에 거의 영향을 미치지 않으면서 제조될 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 상술한 바와 같이, 장용피 적층된 단위들을 압축하는 동안 장용피층이 손상되면, 제조된 정제에서 상기 장용피층의 내산성이 불충분하게 될 것이며, 제조된 정제는 장용피 제품에 대한 표준 요건, 예를 들어, 본 명세서에서 전문을 참고로 인용한 미합중국 약전 (USP; United States Pharmacopeia)에 규정된 조건들을 충족시키지 못하게 될 것이다. 이하, "오메프라졸"이라는 용어는, 활성 물질을 정의하기 위해 "오메프라졸, 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염"의 보다 완전한 표현과 택일적으로 사용한다.

본 발명의 목적은 활성 물질이 정제로 압축된 개별적으로 장용피 적층된 단위들의 형태로 존재하는, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염을 포함하는 제약학적 다단위 정제 제형을 제공하는 것이다. 활성 물질의 개별 단위들을 피복하는 장용피층(들)은 이들 단위들을 정제로 압축하여도 개별적으로 장용피 적층된 단위들의 내산성에 거의 영향을 미치지 않도록 하는 성질을 갖는다. 활성 물질은 산성 매질 중에서 분해와 용해가 방지되며 장기간 저장 안정성이 우수하다. 개별 단위들을 피복하는 장용피층은 중성 부근 또는 알칼리성 매질 중에서 신속하게 붕해/용해된다.

본 발명의 다른 목적은 프레스-쓰루 블리스터 패키지에 적합하고, 또한 환자 허용성이 개선된, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염을 포함하는 제약학적 다단위 정제 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 분할가능하고 취급이 쉬운, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들중 하나의 알칼리염을 포함하는 다단위 정제 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 다단위 정제 제형은 수성 액체에 분산될 수 있으며, 연하(嚥下) 장애가 있는 환자와 소아에게 제공될 수 있다. 이러한 적절한 크기의 분산된 오메프라졸 단위의 현탁액은 경구 투여와 또한 비위관(naso-gastric tube)을 통한 공급에 사용될 수 있다.

오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염을 포함하는 신규한 다단위 정제 제형은 다음 방식으로 특성화한다. 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 및 임의로 알칼리성 물질을 함유하는, 개별적으로 장용피 적층된 단위들은 정제 부형제와 혼합되어 다단위 정제 제형으로 압축된다. 용어 "개별 단위들"은 작은 비드, 입자, 과립 또는 펠릿 (이후 펠릿으로 칭함)을 의미한다.

다단위 정제 제형을 제형화하는 압착 공정 (압축)은 장용피 적층된 펠릿의 내산성에 거의 영향을 미치지 않아야 한다. 즉, 장용피층(들)의 유연성과 경도 및 두께와 같은 물성은 미합중국 약전의 장용피 제품에 대한 요건들이 성취되고, 펠릿을 정제로 압축하는 동안 내산성이 10% 이상 감소되지 않도록 보장하여야 한다.

장용피층의 유연성/경도는 예를 들어, 시마즈(Shimadzu) 마이크로 경도 만입 시험기(micro hardness indentation tester) 타입 HMV 2000으로 측정한 비커스 경도(Vickers hardness)로 특성화할 수 있다.

내산성은 각각 모의 위액 (USP) 또는 0.1M HCl (aq)에 노출된 후 정제 또는 펠릿 중의 활성 성분의 양/노출되지 않은 정제 또는 펠릿 중의 활성 성분의 양으로서 정의한다. 이 시험은 다음 방식으로 수행한다. 정제 또는 펠릿을 37℃ 온도에서 모의 위액에 노출시킨다. 정제는 붕해되어 장용피 적층된 펠릿들을 매질로 방출한다. 2시간 후, 작용피 적층된 펠릿을 제거하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 오메프라졸 함량에 대해 분석한다. 제시된 내산성 값은 3회 이상의 개별 측정치들의 평균이다.

코어재

개별적으로 장용피 적층된 펠릿들을 위한 코어재는 상이한 원리에 따라 구성할 수 있다. 임의로 알칼리성 반응 화합물과 혼합한, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태의 활성 물질로 적층된 씨드(seed)를 추가의 가공을 위한 코어재로서 사용할 수 있다.

활성 물질로 적층시킬 씨드는 상이한 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 다른 재료들을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수불용성 씨드, 또는 상이한 무기염, 당, 비파레일류(non-pareil) 및 다른 재료들을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수용성 씨드일 수 있다. 또한, 씨드는 결정, 응집물, 압축물 등의 형태의 활성 물질을 포함할 수 있다. 씨드의 크기는 본 발명에 중요하지는 않지만, 약 0.1 내지 2 mm 사이에서 변할 수 있다. 활성 물질로 적층된 씨드는 예를 들어, 과립화 또는 분무 코팅/적층 장치를 사용하는 분말 또는 용액/현탁액 적층에 의해 제조한다.

씨드를 적층시키기 전에, 활성 물질을 추가의 성분들과 혼합할 수 있다. 이러한 성분으로는 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제 또는 다른 제약학상 허용되는 성분 단독으로 또는 혼합물일 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸-셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 당, 전분 및 응집성이 있는 다른 제약학상 허용되는 물질들이 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 제약학상 허용되는 비이온성 또는 이온성 계면활성제의 군에서 찾을 수 있다.

별법으로, 임의로 알칼리성 화합물과 혼합되고 적합한 성분들과 더 혼합한 오메프라졸을 코어재 내로 제형화할 수 있다. 이러한 코어재는 상이한 가공 장치들을 이용하는 압출/구형화, 볼링 또는 압축에 의해 제조할 수 있다. 제형화된 코어재의 크기는 약 0.1 내지 4 mm이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어재는 활성 성분을 포유하는 추가의 성분들로 더 적층하고(하거나) 추가의 가공에 사용할 수 있다.

활성 물질은 바람직한 취급성과 가공성 및 최종 혼합물 중 활성 물질의 적합한 농도를 얻기 위해 제약 성분들과 혼합된다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 다른 제약학상 허용되는 첨가제와 같은 제약 성분들을 사용할 수 있다.

활성 성분은 또한 제약학상 허용되는 알칼리성 물질(들)과 혼합할 수 있다. 이러한 물질은 이들에 제한되는 것은 아니지만 인산, 탄산, 시트르산 또는 다른 적합한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염; 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물; 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물과 같은 제산 제제에 일반적으로 사용되는 물질; 산화마그네슘 또는 복합물, 예를 들어, Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)16CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O 또는 유사한 화합물; 유기 pH-완충 물질, 예를 들어, 트리히드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 및 이들의 염 또는 다른 유사한 제약학상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 물질들 중에서 선택할 수 있다.

별법으로, 상기 언급한 코어재는 분무 건조 또는 분무 동결 기술을 이용하여 제조할 수 있다.

활성 물질은 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태이다. 오메프라졸은 황 원자에서 비대칭 중심을 갖고, 즉, 2종의 광학 이성질체 (거울상이성질체들)로서 존재한다. 순수한 거울상이성질체들, 라세미체 혼합물 (각 거울상이성질체들 50%)와 2종의 거울상이성질체들의 불균등 혼합물 모두가 본 발명에 따른 제약 제제에 적합하다. 본 발명에 따른 신규한 다단위 정제 제형의 제조를 위한 오메프라졸의 적합한 형태는 본 명세서에 전문을 참고로 인용한 국제 출원 공개 제WO 95/01977호에 기술된 특정 결정도와 다른 물성을 갖는 오메프라졸의 마그네슘염일 수 있다. 이러한 오메프라졸 마그네슘 제품은 X-선 분말 회절법에 의해 측정할 때 결정도가 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상이다. 활성 물질의 다른 적합한 형태는 오메프라졸의 단일 거울상이성질체들의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염, 특히, 본 명세서에 전문을 참고로 인용한 국제 출원 공개 제WO 94/27988호에 기재된 이들의 결정형이다.

장용피층(들)

장용피층(들)을 개별 펠릿들의 형태로 있는 코어재 상에 도포하기 전에, 이들 펠릿을 임의로 예를 들어, pH 완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함하는 제약학적 부형제들을 함유하는 하나 이상의 분리층으로 임의로 피복할 수 있다. 이 분리층(들)은 장용피층(들)인 외부층(들)로부터 코어재를 분리시킨다.

분리층(들)은 코팅 공정을 위해 물 및(또는) 유기 용매들을 사용하여, 코팅팬, 코팅 과립화기 등과 같은 적합한 장치에서 또는 유동층 장치에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어재에 도포할 수 있다. 별법으로, 분리층(들)은 분말 코팅 기술을 이용하여 코어재에 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료로는 예를 들어, 당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 다른 것들 (단독으로 또는 혼합물로 사용함)과 같은 제약학상 허용되는 화합물들을 들 수 있다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착 방지제와 정전 방지제 등, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 이산화티탄 및 활석과 같은 첨가제 및 다른 첨가제들을 또한 분리층(들)에 포함시킬 수 있다.

선택적인 분리층(들)을 코어재에 도포할 때, 이는 다양한 두께를 가질 수 있다. 선택적인 분리층(들)의 최대 두께는 일반적으로 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층(들)은 확산 장벽으로 역할을 할 수 있으며, pH-완충 대역으로서 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH-완충 특성은 예를 들어, 마그네슘의 산화물, 수산화물또는 탄산염, 알루미늄 또는 칼슘의 수산화물, 알루미늄 또는 칼슘의 수산화물, 탄산염 또는 규산염과 같은 제산 제제에서 일반적으로 사용되는 화합물; 예를 들어, Al₂O₃· 6MgO · CO₂· 12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃· 4H₂O), MgO · Al₂O₃· 2SiO₂·nH₂O, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물 또는 유사 화합물들과 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물들; 또는, 예를 들어, 인산, 탄산, 시트르산 또는 다른 적합한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 다른 제약학상 허용되는 pH-완충 화합물들; 또는 염기성 아미노산 또는 이들의 염들을 포함한 적합한 유기 염기의 군 중에서 선택된 물질들을 층(들)에 도입시킴으로써 더 강화시킬 수 있다. 활석 또는 다른 화합물들을 첨가하여 층(들)의 두께를 증가시켜 확산 장벽을 강화시킬 수도 있다. 임의로 도포되는 분리층(들)은 본 발명에 필수적이지는 않다. 그러나, 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 신규한 다단위 정제 제형의 물성을 향상시킬 수 있다.

하나 이상의 장용피층들은 적합한 코팅 기술을 사용하여 코어재, 또는 분리층(들)로 피복된 코어재 상에 도포된다. 장용피층 재료는 물 또는 적합한 유기 용매에 분산되거나 용해될 수 있다. 장용피층 중합체로서, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 다른 적합한 장용피층 중합체(들)의 용액 또는 분산액 중 하나 이상 (개별적으로 또는 조합하여)을 사용할 수 있다.

장용피층은 장용피층의 유연성과 경도와 같은 원하는 물성을 얻기 위해 제약학상 허용되는 가소제를 함유한다. 이러한 가소제로는 예를 들면, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 다른 가소제들을 들 수 있으며, 이들에 제한되지는 않는다.

가소제의 양은 선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 도포량과 관련하여, 예를 들면, 비커스 경도로서 예시되는 장용피층(들)의 유연성과 경도와 같은 물성이 펠릿을 정제로 압축하는 동안 장용피층(들)로 피복된 펠릿의 내산성이 크게 감소되지 않도록 조정되는 방식으로, 각각의 장용피층 처방에 대해 최적화된다. 가소제의 양은 일반적으로 장용피층 중합체(들)의 10 중량% 이상, 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 50 중량%이다. 분산제, 착색제, 안료, 중합체 (예를 들면, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)), 점착 방지제 및 발포 방지제와 같은 첨가제들을 또한 장용피층(들)에 포함시킬 수 있다. 다른 화합물들을 첨가하여 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액이 산감수성 물질 내로 확산하는 것을 감소시킬 수 있다.

오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태의 산감수성 물질을 보호하고, 본 발명에 따른 다단위 정제 제형의 허용되는 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)의 두께는 약 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛ 이상이다. 도포된 장용피층(들)의 최대 두께는 일반적으로 가공 조건에 의해서만 제한된다.

상도층 (over-coating layer)

장용피층(들)로 피복된 펠릿은 추가로 하나 이상의 상도층(들)로 피복할 수 있다. 상도층(들)은 코팅 또는 적층 공정을 위해 물 및(또는) 유기 용매들을 사용하여, 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적합한 장치에서 또는 유동화층 장치에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 장용피 적층된 펠릿에 도포할 수 있다. 상도층을 위한 재료로는 예를 들어, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 다른 것들 (단독으로 또는 혼합물로 사용함)과 같은 제약학상 허용되는 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착 방지제 및 정전 방지제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 이산화티탄 및 활석과 같은 첨가제와 다른 첨가제들을 또한 상도층(들) 내에 포함시킬 수 있다. 상기 상도층은 장용피 적층된 펠릿들의 잠재적인 응집을 더욱 방지하고, 압축 공정 동안 장용피층이 갈라지는 것을 더욱 방지하며, 타정 공정을 강화시킬 수 있다. 도포된 상도층(들)의 최대 두께는 일반적으로 가공 조건에 의해서만 제한된다.

정제

장용피 적층된 펠릿들을 정제 부형제와 혼합하여 본 발명에 따른 다단위 정제 제형으로 압축시킨다. 상도층을 갖거나 갖지 않는 장용피 적층된 펠릿들을 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 정제 부형제 및 다른 제약학상 허용되는 첨가제들과 혼합하여 정제로 압축시킨다. 압축된 정제는 임의로 피막 형성제(들)로 피복하여 정제의 평활한 표면을 얻고 포장(packing)과 운송 동안 정제의 안정성을 더욱 증진시킨다. 이러한 정제 피복층은 양호한 외양의 정제를 얻기 위해 점착 방지제, 착색제 및 안료 등의 첨가제 또는 다른 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.

장용피 적층된 펠릿의 양은 전체 정제 중량의 75 중량% 미만, 바람직하게는 60 중량% 미만으로 구성된다. 본 발명에 따른 제형에서 작은 장용피 적층된 펠릿들을 선택함으로써, 각 정제 중 펠릿의 수를 많게 유지할 수 있고, 이는 다시 투여량의 정확성을 유지하면서 정제를 분할할 수 있게 한다.

장용피층의 유연성과 경도 등의 물성은 다단위 정제 제형의 내산성에 필수적이다. 장용피층 표면의 유연성/경도는 예비 공정 파라미터로서 펠릿들을 정제로 압축하기 전에 장용피 적층된 펠릿(들)에서 측정한 비커스 경도의 형태로 특성화할 수 있다. 비커스 경도는 시마즈 마이크로 경도 만입 시험기 타입 HMV 2000 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980)으로 측정할 수 있다. 물론, 정제로의 압축을 견딜 수 있는 장용피층(들)의 능력은 도포된 피복층의 양과 상기 코팅재의 물성 모두의 함수이다. 합당한 양의 장용피층 재료를 갖고, 내산성에 거의 영향을 미치지 않으면서 정제로 압축할 수 있는 잘 작용하는 장용피 적층된 펠릿을 얻기 위해, 비커스 경도가 8 미만인 장용피층 표면이 바람직하다. 펠릿들을 상도층으로 피복하는 경우, 장용피층의 비커스 경도는 상도층을 도포하기 전에 특성화해야 한다. 보다 단단한 상도층(8 이상의 비커스 경도)을 압축시 내산성을 보유시키면서 유연하고 보다 연질인 (8미만의 비커스 경도) 장용피층의 최상부 상에 도포할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 제형은 임의로 알칼리성 화합물(들) 및 부형제들과 혼합된, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태의 활성 물질을 함유하는 코어재로 이루어진다. 알칼리성 물질을 첨가하는 것은 필수적이지 않을 수 있지만, 이러한 물질은 활성 물질의 안정성을 더욱 증진시킬 수 있다. 코어재는 임의로 알칼리성 물질(들)을 함유하는 하나 이상의 분리층(들)로 임의로 피복한다. 이어서, 임의로 분리층(들)로 피복시킨 펠릿들을, 펠릿들이 산성 매질에서는 불용성이지만, 예를 들면, 용해가 요구되는 부위인 소장의 기부 부위에 존재하는 액체와 같은 중성 부근 내지 알칼리성 매질에 붕해/용해되도록 하는 하나 이상의 장용피층(들)로 피복한다. 장용피 적층된 펠릿들은 다단위 정제 제형으로 제형화하기 전에 상도층으로 추가로 피복할 수 있다.

방법

제형의 제조 방법은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 제약학적 방법은 바람직하게는 완전히 수 기재될 수 있으며, 하기 수반되는 실시예들에 상이한 설명들을 제시하였다.

제제의 용도

본 발명에 따른 제제는 위산 분비를 감소시키는데 특히 유익하다. 이러한 다단위 정제 제형은 1일 1회 내지 수회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 일일 투여량은 변화하며, 환자의 개별적인 요건, 투여 방식과 질병과 같은 다양한 요인에 의존할 것이다. 일반적으로, 일일 투여량은 활성 물질, 즉, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 이들의 알칼리염의 1 내지 400 mg 범위일 것이다.

본 발명에 따른 제제는 또한 경구 투여되거나 또는 비위관을 통해 공급되기 전에 중성 또는 약산성 pH값의 수성 액체에 분산시키기에 적합하다.

본 발명에 따른 오메프라졸의 다단위 정제 제형들을 인체에서 시험하였다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.

실시예

실시예 1

나트륨 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 형성시켰다. 오메프라졸 마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 혼합하였다. 과립화 액체를 분말 혼합물에 첨가하고, 이 덩어리를 습식 혼합하였다.

습식 덩어리를 구경 0.5 mm의 스크린을 갖춘 압출기에 통과시켰다. 압출물을구형화 장치에서 마찰판 상에서 구형화하였다. 코어재를 유동층 건조기에서 건조시키고 분류하였다. 제조된 코어재를 유동층 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/물의 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다.

분리층으로 피복된 펠릿들에 모노- 및 디글리세라이드/폴리소르베이트 분산액을 첨가한, 트리에틸 시트레이트로 가소화된 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터 장용피층을 도포하였다. 펠릿을 유동층 장치에서 건조시켰다. 제조된 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도 값은 2로 측정되었다.

장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 10 mm 원형 펀치를 갖춘 단식 펀치 타정기를 사용하여, 오메프라졸 20 mg에 해당하는 정제 중량을 갖는 정제로 압축하였다. 경도 110 - 120N (슐레우니거(Schleuniger) 경도 시험기)의 정제가 생성되었다.

실시예 2

현탁액 적층을 유동층 장치에서 저변 분무 기술을 이용하여 수행하였다. 오메프라졸 마그네슘을 용해된 결합제를 함유한 수현탁액으로부터 당 구형 씨드 상에 분무하였다. 당 구형 씨드의 크기는 0.25 내지 0.35 mm 범위이다.

제조된 코어재를 유동층 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유한 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다. 분리층 피복된 펠릿들 상에 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세리드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 장용피층을 유동층 장치에서 분산액으로서 분무하였다. 제조된 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도 값은 2로 측정되었다.

장용피 적층된 펠릿들을 체질하여 분류하였다. 장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 36쌍의 8 mm 원형 펀치가 장치된 회전식 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중 오메프라졸의 양은 약 10 mg이고, 타정 속도는 110,000 정제/시이었고, 10 kN의 상부 펀치력을 사용하였다. 슐레우니거 경도 시험기에서 측정한 정제 경도는 55 - 65 N이었다.

실시예 3

오메프라졸 마그네슘, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 일부와 콜로이드성 이산화규소를 건식 혼합하여 분말 혼합물을 형성시켰다. 당 구형 씨드 (0.25-0.35 mm)를 원심분리 유동화 코팅 과립화기에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6%, w/w)을 분무하면서 분말을 사용하여 적층시켰다.

제조된 코어재를 건조시키고, 원심분리 유동화 코팅 과립화기에서 분리층으로 피복시켰다. 장용피 적층을 위해 유동층 장치를 사용하였다.

장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 6쌍의 10 mm 원형 펀치를 갖춘 회전식 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 오메프라졸의 양은 약 20 mg이었다. 슐레우니거 경도 시험기에서 측정한 정제 경도는 130 - 140 N이었다.

실시예 4

현탁액 적층을 유동층 장치에서 수행하였다. 오메프라졸 마그네슘을, 용해된결합제와 계면활성제를 함유한 수현탁액으로부터 이산화규소 씨드 (크기 범위 0.15-0.3 mm) 상에 분무하였다.

제조된 코어재를 유동층 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다. 장용피층 재료를 유동층 장치에서 수분산액으로서 펠릿 상에 분무하였다. 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도 값은 3으로 측정되었다.

장용피 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 혼합하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 5

측정된 비커스 값이 2인 장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 6

장용피 적층을 유동층에서 용액을 분무하여 수행하였다. 장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 7

장용피 적층된 펠릿들, 과립형의 무수 이염기성 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제로 압축하였다. 상부 펀치력은 약 30 kN으로 설정하였다.

실시예 8

(-)-오메프라졸을 유동층 장치에서 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로 부터 당 구형 씨드 상에 분무하였다. 코어재 상에 메타크릴산 공중합체, 트리에틸시트레이트 및 활석으로 이루어진 장용피층을 유동층 장치에서 분산액으로서 분무하였다. 정제 부형제 포비돈을 물에 용해시켰다. 미세결정질 셀룰로오스, 무수 락토오스 및 전분을 건식 혼합시켰다. 이를 습식 혼합하면서 포비돈 용액을 첨가하였다. 습식 덩어리를 오븐에서 건조하였다. 과립화된 덩어리를 진동 과립화기를 사용하여 밀링하였다.

장용피 적층된 펠릿들과 제조된 과립을 혼합하고, 16쌍의 타원형 8.5×17 mm

정제 펀치를 갖춘 회전식 타정기를 사용하여, 문자와 금을 새긴 정제로 압축하였다.

실시예 9

유동층 장치에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 장용피 적층된 펠릿 상에 분무하였다. 상도층을 도포하기 이전 장용피 적층된 펠릿들에서 측정된 비커스 경도는 2이었고, 상도층 적층된 펠릿들에서 측정된 비커스 경도는 11이었다. 상도층 피복된 펠릿들과 미세결정질 셀룰로오스를 혼합하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제로 압축하였다. 슬레우니거 경도 시험기에서 측정된 정제 경도는 170 - 190 N이었다.

실시예 10

코어재를 생산하기 위한 건조 성분들을 혼합기 중에서 잘 혼합하였다. 과립화 액체를 첨가하고, 혼합물을 반죽하여 적절한 조도로 과립화하였다. 습식 덩어리를 압출기 스크린을 통해 가압하였다. 과립들을 구형화기에서 구형으로 전환시켰다. 코어재를 유동층 장치에서 건조시키고, 0.7 - 1.0 mm의 적합한 입도 범위로 분류하였다.

제조된 코어재를 실시예 2에서와 같이 분리층과 장용피층으로 피복하였다. 장용피 적층된 펠릿들, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 11

코어재를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.

장용피 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 실시예 3에 기재된 바와 같이 압축하였다. 각 정제 중 오메프라졸의 양은 20 mg에 해당하였다. 측정된 정제 경도는 80 - 100 N이었다.

실시예 12

코어재를 생산하기 위하여, 용액 적층을 유동층 장치에서 수행하였다. 당 구형 씨드 상에 오메프라졸 나트륨을, 용해된 결합제를 함유하는 수용액으로부터 분무하였다.

제조된 코어재를 유동층 장치에서 활석과 스테아르산마그네슘을 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다. 분리층으로 피복된 펠릿 상에 장용피층 재료를 유동층 장치에서 분산액으로서 분무하였다.

장용피 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 정제로압축하였다. 각 정제 중 오메프라졸 나트륨의 양은 약 15 mg이었다.

실시예 13

분리층으로 피복된 펠릿을 실시예 2에서와 같이 생산하였다. 장용피층을 유동층에서 물/에탄올 용액으로부터 도포하였다. 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도값은 5로 측정되었다. 장용피 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 혼합하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 14

분리층으로 피복된 펠릿을 실시예 13에 따라 생산하였다. 장용피층과 상도층을 유동층 장치에서 펠릿 상에 분무하였다. 상도층 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 단식 펀치 (원형, 12 mm) 타정기를 사용하여 압축하였다.

실시예 15

분리층으로 피복된 펠릿을 실시예 13에 따라 생산하였다. 장용피층과 상도층을 유동층 장치에서 펠릿 상에 분무하였다. 장용피층 재료의 양은 장용피층 두께 약 20 ㎛에 해당한다. 상도층 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 단식 펀치 (원형, 10 mm) 타정기를 사용하여 압축하였다. 정제 중량은 약 332 mg이고, 경도는 70 - 77 N 이었다.

실시예 16

장용피 적층된 펠릿을 유동층 장치에서 생산하였다. 장용피 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 혼합하여 실시예 1에 기술한 바와 같이 정제로 압축하였다.

실시예 17

분리층으로 피복된 펠릿을 실시예 2에 따라 제조하였다. 장용피층을 유동층에서 아세톤/에탄올 용액으로부터 도포하였다. 상도층 적층된 펠릿들과 정제 부형제를 혼합하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 정제로 압축하였다.

장용피 적층된 펠릿들과 압축 정제의 내산성에 대한 시험 결과를 하기 표 1에 기재하였다.

표 I

주: 놀랍게도, 정제의 내산성은 본 발명에 따른 장용피층이 압축력을 충분히 견디는 것을 보여준다.

실시예 7.불량한 압축성으로 인해, 펀치력을 매우 높게 설정해야 했다. 놀랍게도, 압축후 내산성이 감소되지 않았다.

비교예 I

로섹(Losec)^?40 mg 캡슐제에서의 오메프라졸 펠릿들을 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하여, 단식 펀치 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도 값은 22로 측정되었다. 타정 용구는 직경 10 mm의 원형이었다. 펀치력은 3.7 kN으로 설정했다.

비교예 II

란소프라졸 펠릿을 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하여, 단식 펀치 타정기에서 타정하였다. 장용피 적층된 펠릿의 비커스 경도 값은 18로 측정되었다. 타정 용구는 직경 10 mm의 원형이었다. 펀치력은 3.6 kN으로 설정했다.

비교예 III

현탁액 적층을 유동층 장치에서 수행하였다. 오메프라졸 마그네슘을, 용해된 결합제를 함유하는 수현탁액으로부터 당 구형 씨드 상에 분무하였다. 분리층, 장용피층 및 상도층을 유동층 장치에서 펠릿 상에 분무하였다. 타정하기 전에 펠릿들의 점착을 방지하기 위해 상도층을 도포하였다. 상도층 적층된 펠릿과 정제 부형제를 실시예 1에서와 같이 타정하였다. 상부 펀치력은 5 kN으로 설정했다.

장용피 적층된 펠릿과 압축 정제의 내산성에 대한 시험 결과를 하기 표 II에 기재한다.

표 II

주: 제시된 데이타에서 알 수 있는 바와 같이, 2가지 시판 제품 (비교예 I과 II)을 포함한 연구 제품들의 장용피층은 정제로의 압축을 견디는데 요구되는 물성을 갖지 못하였다.

활성 물질의 제조

몇몇 실시예에서 사용되는 오메프라졸 마그네슘은 상기 인용한 국제 출원 공개 제WO 95/01977호에 제시된 방법에 따라 제조하였다. 실시예 10에서 사용된 오메프라졸은 본 명세서에 참고로 전문을 인용한 유럽 특허 공개 제EP-A1-0005129호에 기재되어 있다. 실시예 12에서 사용된 오메프라졸 나트륨은 본 명세서에 참고로 전문을 인용한 유럽 특허 공개 제EP-A1-0124495호에 기재되어 있다. 예를 들어, 실시예 16에서 사용된 오메프라졸의 단일 거울상이성질체들의 염은 상기 인용한 국제 출원 공개 제WO 94/27988호에 제시된 공정에 따라, 바람직하게는 하기 실시예 A와 B에 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 A. (-)-오메프라졸 마그네슘염의 제조

마그네슘 0.11 g (4.5 밀리몰)를 40℃에서 촉매량의 메틸렌 클로라이드와 함께 메탄올 50 ㎖에 용해시키고 반응시켰다. 반응은 질소 하에 진행시켰고 5시간 후에 종료하였다. 실온에서, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 2가지 거울상이성질체들 [90% (-)-이성질체와 10% (+)-이성질체]의 혼합물 2.84 g (8.2 밀리몰)을 마그네슘 메톡시드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였고, 이때 소량의 물 (0.1 ㎖)을 첨가하여 무기 마그네슘염들을 석출시켰다. 30분간 교반한 후, 이들 무기염들을 여과하고, 용액을 회전증발기(rotavapor) 상에서 농축시켰다. 이때, 잔류물은 80%의 광학 순도 (거울상이성질체 과량, e.e.)를 갖는 거울상이성질체들의 혼합물 (즉, (+)-이성질체가 오염된 표제 화합물)의 농축 메탄올 용액이 되었다. 이 혼합물을 아세톤 100 ㎖로 희석하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 백색 침전물을 얻었다. 15분간 추가로 교반한 후 여과하여 표제 화합물 1.3 g (수율: 50%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 결정과 모액의 키랄 분석은 분석용 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 결정과 모액의 광학 순도는 각각 98.4% (e.e.) 및 64.4% (e.e.)인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 광학 순도(e.e.)는 단순히 Mg-염을 아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 80%에서 98.4%로 증대되었다. 생성물은 분말 X-선 회절법으로 나타낸 바 결정성이었고, 마그네슘 함량은 원자 흡수 분광계로 나타낸 바 3.44%이었다.[a]D²⁰= -131.5° (c=0.5%, 메탄올).

실시예 B. (+)-오메프라졸 마그네슘염의 제조

마그네슘 0.11 g (4.5 밀리몰)을 40℃에서 촉매량의 메틸렌 클로라이드와 함께 메탄올 50 ㎖에 용해시키고 반응시켰다. 반응은 질소 하에 진행시켰고 5시간 후에 종료하였다. 실온에서, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 2가지 거울상이성질체들 [90% (+)-이성질체와 10% (-)-이성질체]의 혼합물 2.84 g (8.2 밀리몰)을 마그네슘 메톡시드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였고, 이때 소량의 물 (0.1 ㎖)을 첨가하여 무기 마그네슘염들을 석출시켰다. 30분간 교반한 후, 이들 무기염들을 여과하고, 용액을 회전증발기 상에서 농축시켰다. 이때, 잔류물은 80%의 광학 순도 (e.e.)를 갖는 거울상이성질체들의 혼합물 (즉, (-)-이성질체가 오염된 표제 화합물)의 농축 메탄올 용액이 되었다. 이 혼합물을 아세톤 100 ㎖로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반한후, 백색 침전물을 얻었다. 30분간 추가로 교반한 후 여과하여 표제 화합물 0.35 g 를 백색 결정으로서 수득하였다. 모액을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하여 1.0 g (전체 수율=52%)를 더 수득하였다. 결정과 제2 모액의 키랄 분석은 분석용 키랄 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 제1 결정들의 광학 순도는 각각 98.8%(e.e.) 및 99.5%(e.e.)이었다. 모액의 광학 순도는 57%(e.e.)인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 광학 순도(e.e.)는 단순히 Mg-염을 아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 80%에서 약 99%로 증대되었다. 제1 석출물은 분말 X-선 회절법으로 나타낸 바 결정성이었고, 그의 마그네슘 함량은 원자 흡수 분광계로 나타낸 바 3.49%이었다. [a]D²⁰= +135.6° (c=0.5%, 메탄올).

Claims

임의로 알칼리성 화합물과 혼합되는, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태의 활성 물질을 함유하고 하나 이상의 층(들)로 피복된 코어재의 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들 및 정제 부형제를 포함하며(comprising), 여기서, 상기 하나 이상의 층(들) 중 적어도 한 층은 장용피층이고, 이 장용피층은 장용피층 중합체의 20 중량% 보다 많고, 50 중량% 보다 적은 양의 가소화 화합물을 함유하며, 또한 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들을 정제부형제와 다단위 정제 제형으로 압축할 때 상기 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들의 내산성이 이들 개별 단위 펠릿들을 다단위 정제 제형으로 압축하는 동안 10% 이상 감소되지 않는 것인 경구용 제약학적 다단위 정제 제형(dosage form).
제1항에 있어서, 개별 단위 펠릿들을 피복하고 있는 상기 장용피층의 두께가 10㎛ 이상인 정제 제형.
제1항에 있어서, 상기 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들이 각각 제약학상 허용되는 부형제를 포함하는 상도층(over-coating layer)으로 더 피복되는 정제 제형.
제1항에 있어서, 상기 활성물질이 X-선 분말 회절법으로 측정한 결정도가 70% 이상인 오메프라졸의 마그네슘염인 정제 제형.
제1항에 있어서, 상기 활성 물질이 (+)-오메프라졸 또는 (-)-오메프라졸의 알칼리염인 정제 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형이 분할가능한 것인 정제 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형이 수성 액체 중 개별적으로 장용피 적층된 단위들의 현탁액으로 분산가능한 것인 정제 제형.
제1항에 있어서, 장용피층 하에 분리층이 배치되고, 이 분리층은 수용성이거나 또는 수불용성이지만 물에 붕해되는 제약학상 허용되는 부형제와 임의로 알칼리성 화합물을 포함하는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 코어재가 활성물질로 적층된 씨드(Seed)인 정제 제형.
제9항에 있어서, 상기 씨드의 크기가 0.1 내지 2mm인 정제 제형.
(a) 임의로 알칼리성 화합물과 혼합되는, 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나, 또는 오메프라졸 또는 그의 단일 거울상이성질체들 중 하나의 알칼리염 형태의 활성성분을 함유하는 다수의 코어재를 성형하는 단계,

(b) 임의로 단계(a)의 코어재를 분리층으로 피복하는 단계,

(c) 단계(a) 또는 (b)의 코어재를 하나 이상의 장용피층으로 피복하는 단계,

(d) 단계(c)의 다수의 장용피 적층된 단위 펠릿들을 정제 부형제와 혼합하는 단계, 및

(e) 단계(d)의 혼합물을 정제 형태로 압축시키는 단계를 포함하며,

상기 장용피층은 장용피층 중합체의 20 중량% 보다 많고, 50 중량% 보다 적은 양의 가소화 화합물을 함유하고, 또한 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들을 정제부형제와 다단위 정제 제형으로 압축할 때 이들 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들의 내산성이 이들 개별 단위 펠릿들을 다단위 정제 제형으로 압축하는 동안 10% 이상 감소되지 않는 것인, 상기 임의로 알칼리성 화합물과 혼합되는 활성성분을 함유하는 코어재의 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들 및 정제부형제를 포함하는 제약학적 다단위 정제 제형의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들이 각각 이들 개별 단위 펠릿들을 정제 부형제와 함께 다단위 정제 제형으로 압축하기 전에 상도층으로 더 피복되는 방법.
포유동물과 인간의 위산분비 억제에 사용하기 위한 제1항 및 제2항 내지제10항 중 어느 한 항에 따른 정제 제형.
포유동물과 인간의 위장관 염증성 질병의 치료에 사용하기 위한 제1항 및 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 정제 제형.
위산분비 억제 치료를 요하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료유효량의 제1항 및 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 제형을 투여함으로써 인간을 제외한 포유동물의 위산 분비를 억제하는 방법.
위장관 염증성 질병의 치료를 요하는 인간을 제외한 포유동물에게 치료유효량의 제1항 및 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 제형을 투여함으로써 인간을 제외한 포유동물의 위장관 염증성 질병을 치료하는 방법.
제1항 및 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다단위 정제 제형을 포함하는 프레스-쓰루 블리스터 패키지(press-through blister package)
제1항에 있어서, 코어재에 도포된 상기 장용피층의 비커스 경도값이 8미만인 정제.
제1항에 있어서, 상기 활성 물질이 (+)-오메프라졸 또는 (-)-오메프라졸의마그네슘염인 정제 제형.