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JP4608031B2 - アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 - Google Patents

アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水分（moisture）と、賦形剤としてのアミノ酸及びシクロデキストリンが混合された薬理学的に（pharmaceutically）活性な成分としての酸感受性ベンズイミダゾール誘導体（例えば、オメプラゾール（omeprazole））とを含む安定化された薬剤（pharmaceutical formulations）、及びこのような薬剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
オメプラゾール（omeprazole）（５−メトキシ−２−２（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニルメチルサルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）は、有効な胃酸分泌抑制剤であり、強力な耐潰瘍活性を有している。オメプラゾールは、酸性及び中性のｐＨにおいて急速に分解することが知られている。
【０００３】
更にまた、水分、有機溶媒及び紫外線照射によっても、オメプラゾールの分解が促進する。このとき、固体の状態と同様に溶液の状態の物質の褪色を伴う。例えば、オメプラゾールは、ｐＨが４より小さい水溶液中ではその半減期が１０分であるが、ｐＨ６，８では１８時間であり、ｐＨ１１では約３００日である（M.Mathew and co-workers,Drug.Dev.Ind.Pharm.,21,965,1995）。この薬剤は、アルカリ性の条件下で安定であることが報告されている〔Pilbrant A° and Cederberg C.Scand.J.Gastroenterology,Suppl.108,113-120（1985）〕。A.Brandstrom and co-wokers（Acta Chem.Scand.43,536,1989）によれば、オメプラゾールの酸触媒分解反応は非常に複雑であり、主要な分解は、かなり複雑な副次的反応を伴う。
【０００４】
酸に不安定な化合物、特にオメプラゾールを安定化させる幾つかの方法が述べられている。
特許出願（USP-5232706,EPA-0567201A2,EPA-0519144A1,EPA-0496437A2,USP-5385739,DEA-1204363 and EPA-0247983B1）の特許請求の範囲には、コアと腸溶性皮膜層（enteric coating layer）との間に不活性保護層を設けることにより、この安定性の問題を克服する共通の方法が規定されている。コアは、薬理学的に活性な物質（オメプラゾール）若しくはその塩、アルカリ若しくは酸中和添加物（neutralizing additives）、アルカリ塩又はそれらの混合物を含む。
【０００５】
オメプラゾールの吸収は、十二指腸の上部において起こる。それゆえ、十分に高い生化学的有益性を保証するために、幽門の通過後の活性成分の早く完全な解放が確実化されなければならない。このため、オメプラゾールには、腸溶性皮膜、即ち耐胃液物質が設けられる。ここで、耐胃液物質は、胃（ｐＨ約１〜３）の酸性環境下で不溶性である一方、十二指腸（ｐＨ＞５．５）の弱酸性〜弱アルカリ性の範囲で溶解するものである。しかし、通常の腸溶性皮膜は酸性化合物で造られている。もし、オメプラゾールを含有するコアが副膜（sub-coating）なしに通常の腸溶性皮膜で覆われるならば、オメプラゾールは、直接又は間接にその膜に接触することにより素早く分解する。その結果、製品は褪色することになる。
【０００６】
有機溶媒に対するオメプラゾールの感受性は知られているが、アセトン及び塩化メチレン（EPA-0496437A2,EPA-0567201A2）又はアセトン及びエタノール（USP-5385739,EPA-0519144A1）が錠剤の腸溶性皮膜（enteric coating of the tablets）として用いられている。この処理は、腸溶性皮膜の形成工程の間や長期間の保存の間、活性成分にダメージを与えうる。
【０００７】
すべての知られた処置は、複雑で多段階の操作を要するものであり、高価な最終生成物が得られるものである。ここで、該生成物は、水分を有する試験済みの袋の中の特別な条件下で保存されなければならない。
【０００８】
DE-427785 A1,DE-3427786 A1,DE-3427787 A1は、異なる方法によりオメプラゾールの安定性の問題を解決しようとしている。オメプラゾール及びβ−シクロデキストリン（ＣＤ）又はβ−ＣＤ誘導体（ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）は、高い温度で１５時間、９６％エタノール中で反応される。冷却すると、白色結晶が単離され、それはオメプラゾール／β−ＣＤの包含混在物であると考えられている。
【０００９】
しかし、９６％エタノールの存在下、１５時間、高い温度での反応は、オメプラゾールの大規模な分解をもたらし、単離された生成物において活性成分が殆ど残らなくなる。エタノールは、拮抗するシクロデキストリン−混在物の形成試薬であることが、一般的に知られている。９６％エタノール系から、結晶のエタノール／β−ＣＤの混在物のみが、前述の方法を使用することにより単離され得る（Otagiri,M.et al:Acta Pharm.Suetica 21,357（1984）,Pitha,J.and Hoshino,T.:Int.J.Pharm 80,234（1992））。
【００１０】
WO93/13138は、酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化方法、特に、薬剤中のオメプラゾールの安定化方法を開示する。ここで、該薬剤は、オメプラゾールのシクロデキストリン−混在物、保護不活性層及び腸溶性皮膜を含むものである。オメプラゾールは、アルカリ水酸化物、アルカリ塩、アミン又は緩衝液の存在下、均質な溶液系で３０〜７０℃、１〜３０分間、シクロデキストリン及び誘導体と反応される。室温に冷却後、反応液は、オメプラゾール／シクロデキストリン−混在物を形成するために、３〜１５時間４℃で保存される。単離された包含−混在物（inclusion-complex）は、該混在物上に残されたアルカリ成分を完全に除くために、冷水で数回洗浄される。あるいは、反応液から、安定化合物としての包含混在物粉末の単離のため、噴射乾燥、凍結乾燥又は真空蒸留により水が除かれる。
【００１１】
その技術の記述には、アミノ酸なしにオメプラゾールとシクロデキストリンとから得られる包含混在物と同様にオメプラゾールとアルカリ物質とから造られるコアは、それ程十分に安定ではない。不活性保護層は、オメプラゾールの安定性の保証に必要であり、また、特別な水分−試験済みの包装は、最終生成物の保存に必要とされる。
【００１２】
本発明の主たる目的は、ベンズイミダゾール／シクロデキストリン包含混在物を形成することにより、活性成分としてのオメプラゾールのようなベンズイミダゾール類の安定化を保証することにある。
【００１３】
現在、オメプラゾールのようなベンズイミダゾール類は、アミノ酸の存在下、β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンとの混在化によって安定化され得ることがわかっている。更に、この場合、驚くべきことに、ベンズイミダゾール／シクロデキストリン混在物とアミノ酸とを含む粉体若しくはコアを保護するための、付加的な不活性層若しくは腸溶性皮膜層は、必要がないこともわかっている。全く任意にコアは直に腸溶性皮膜で被覆されることができる。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
このように、本発明の下にある問題は、
−活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び賦形剤としての
−シクロデキストリンの少なくとも一種及び
−アミノ酸の少なくとも一種を含む又はこれらからなる薬剤によって解決される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、安定特性の向上と簡便な製造工程とともに新規なベンズイミダゾール薬剤を提供するものである。
【００１６】
ベンズイミダゾール誘導体は、高湿度下及び特にｐＨ≦１１、更にｐＨ≦７の下で分解される化合物であることができる。これらベンズイミダゾール誘導体の例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール（lansoprazole）、レミノプラゾール（leminoprazole）、ラベプラゾール（rabeprazole）及びパントプラゾール（pantoprazole）等が挙げられる。オメプラゾールが好ましい。
【００１７】
また、本発明は具体的には、包含混在物を形成する物質がβ−シクロデキストリン、モノ−若しくはポリアルキルβ−シクロデキストリン、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、又はγ−シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンである薬剤に関するものである。
【００１８】
本発明において薬剤として有用なアミノ酸は、アルカリ性アミノ酸、好ましくはアルギニン、リシン又はヒドロキシリシン、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシン又はＬ−ヒドロキシリシン；アルカリ性ジペブチド又は薬理学的に許容されるアルカリ性アミノ酸誘導体である。
【００１９】
また、本発明は具体的には、シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモル比が１〜１０、好ましくはオメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１：２である薬剤に関するものである。
【００２０】
また、本発明は具体的には、オメプラゾールに対するアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）のモル比が０．５〜１０、好ましくはアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）対オメプラゾールのモル比が１：１である薬剤に関するものである。
【００２１】
また、本発明は具体的には、粉末状、ペレット状又は粒状であり、必要に応じて錠剤に調製される薬剤に関するものである。
【００２２】
本発明における薬剤は、粉末、粒体若しくはペレットの粒子が腸溶性皮膜で被覆されていないことを特徴とする。しかし、粉末、粒体若しくはペレットは、腸溶性皮膜が必要に応じ設けられたカプセルの中に収容される。
【００２３】
また、粉末、粒体若しくはペレットの粒子は、腸溶性皮膜が設けられており、必要に応じて、腸溶性皮膜が設けられていないカプセルの中に収容される。
【００２４】
例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体又は水ベース高分子分散体のような腸溶性皮膜を形成する高分子の例として、
商標名Eudragit▲Ｒ▼L(Rohm Pharma)
として知られる化合物又は類似の化合物を使用することができる。腸溶性皮膜層は、必要に応じて、ジブチルフタレート、ジエチルセバケート又はトリーエチルシトレートのような薬理学的に許容できる可塑剤を含むことができる。タルク、着色剤及び顔料のような分散剤もまた、腸溶性皮膜層に含有されてもよい。
【００２５】
さらに、本発明における問題は、次の本発明による薬剤組成物の生産工程により解決される。
（ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びアミノ酸の少なくとも一種を水で湿して混合する。
（ii）最終混合物を乾燥する。
【００２６】
さらに、本発明における問題は、次の本発明による薬剤組成物の生産工程により解決される。
（ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びアミノ酸の少なくとも一種を水で湿して混合する。
（ii）最終混合物を乾燥する。
（iii）組成物の褪色を評価し、もし褪色した生産物を得たなら、該褪色生産物は棄てられ、他のアミノ酸が選択され、褪色の無い生産物が得られるまで、（ｉ）及び（ii）の段階を繰り返す。
【００２７】
本発明における工程の（ｉ）の段階における混合は、湿潤−混練により達成することができる。
【００２８】
本発明における工程の（ｉ）の段階において使用される水は、アンモニア水又はアンモニアを含まない水を用いることができる。
【００２９】
本発明における工程の（ii）の段階における乾燥は、凍結乾燥、噴射乾燥又は真空乾燥により達成することができる。
【００３０】
ペレットの製造のため、本発明に係る薬剤には、微晶質セルロースのような結合剤及びヒドロキシプロピルセルロースのような賦形剤が混合され、また、例えば、イソプロパノールで湿らせ、その後、従来公知の薬理学的な操作によりペレットに形成される。ペレットは、更なる処理のためのコアとして使用される。ペレットは、腸溶性皮膜で必要に応じ被覆されたカプセルの中に直接満たされる。さらに、ペレットそれ自体は、腸溶性皮膜で被覆され、必要に応じて、非被覆カプセルの中に満たされる。
【００３１】
腸溶性皮膜層は、水及び／又は適切な有機溶媒中の高分子分散体を使用すること又は該高分子のラテックス懸濁液を使用することによる多収量の生産のために、例えば、パン（pan）コート法、流動床コート法、流動床底噴射コート法又はターボジェット技術のような通常の塗布技術によりペレット上に設けられる。腸溶性皮膜層を形成する高分子の例は、既に述べられている。
【００３２】
本発明に係る薬剤の提供により、薬理学的に効果的なプラズマレベル（plasma levels）が得られ、また十分に高い生物学的有用性が与えられる。これは、活性成分が混在物との組合せで使用されるという事実の観点からは予測することができなかった。
【００３３】
本発明を更に詳細に述べるために、あらゆる方法で次の実施例が示される。しかし、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１及び比較例
オメプラゾール、β−シクロデキストリン及びアミノ酸を１：２：１のモル比で含む組成物を、水の存在下、混練機で調製し、乾燥後に粉末状にした。セルロースアセテートフタレート（酸反応性賦形剤）を混合し、計算値でサンプルの全重量の５ｗ／ｗ％の量となる組成物とした。６０℃、相対湿度９６％で、７日間保存後の組成物粉末の吸光度を表Ｉに示す。
【００３５】
【表１】
Figure 0004608031
【００３６】
表Ｉに示すように、アミノ酸の存在により、オメプラゾール及びβ−シクロデキストリンの包含混在物の安定性が高まる。過酷条件下におけるセルロースアセテートフタレートとの直接接触によるオメプラゾールの急速な分解はない。
【００３７】
比較例
アミノ酸を使用しない以外は、前述と同様の方法により、オメプラゾール及びβ−シクロデキストリンの包含混在物を調製した。
【００３８】
対照として、オメプラゾール及びラクトース混合物を同様の重量比で調製した。オメプラゾールのβ−シクロデキストリン及びラクトースに対するモル比は、それぞれ１：２とした。その結果を表IIに示す。
【００３９】
【表２】
Figure 0004608031
アミノ酸の不存在下での包含混在物の安定性は、セルロースアセテートフタレートの不存在下でさえも密閉容器中での保存によってのみ認められるようである。すべての場合においてセルロースアセテートフタレートの存在は、オメプラゾールの分解を増加させる。密閉容器で保存したサンプルと開容器で保存したサンプルとを比較すると、湿度の役割は非常に明確である。：開容器でのオメプラゾールの褪色は、あらゆる場合において密閉容器でのものよりも顕著である。分解は、湿度（開容器で保存されたサンプル）によって、また、セルロースアセテートフタレート（酸性添加物）によって著しく加速される。β−シクロデキストリン自体は、ラクトースほど有意義に良好な安定剤ではない。
【００４０】
実施例２
更に行った実験において、オメプラゾールとアルギニンとを添加する前に、β−シクロデキストリンを希釈水酸化アンモニウム水溶液中で懸濁する。サンプルは前述のように調製され、５０℃、７６％で、７日間保存する。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）（５％ｗ／ｗ）は、β−シクロデキストリン／オメプラゾール／アルギニンアミノ酸懸濁物を乾燥、粉砕した後、全てのサンプルに混合した。サンプルの組成を、それらの褪色と同様に表IIIに示す。
【００４１】
【表３】
Figure 0004608031
【００４２】
表Ｉ．及びII．のデータと比較することによって、これらのデータは、次のことを明らかに証明できる。β−シクロデキストリン−湿潤混練又は溶液に使用されるとき−単独では、褪色に対するオメプラゾールの保護がラクトースよりも効果的である。特に、アンモニア−アルカリ溶液中でオメプラゾールと反応するとき、その保護効果は、アルギニン又はリシンの存在によって著しく増強される。
【００４３】
ラクトース／アルギニン混合物（Ｕ）又はアルギニンなしのβ−シクロデキストリン＋ＮＨ3（Ｖ）は、満足した安定化効果が得られなかった。要求されるオメプラゾール保護効果（分解を引き起こす酸及び水に対する効果）は、アンモニア−アルカリ水又はアンモニア含まない水等の水中での湿潤混練により調製されるオメプラゾール／β−ＣＤ／アルギニン（Ｓ−Ｔ）の三元混合物によって達成される。
乾燥工程の間アンモニアは完全に除去され、最終生成物において、アンモニアは検出されることはない。特に重要なことは、この混合物は、高温、相対湿度７６％に対してそれ程感受性がないことである。
【００４４】
実施例３
２０８ｇのＬ−アルギニンを２Ｌの蒸留水で溶解し、４００ｇのオメプラゾールはこの溶液中で懸濁する（懸濁物Ｉ）。
３ｋｇのβ−シクロデキストリン（水含量１１．９５％）を、５分間Ultra-Turraxにより３．２Ｌの蒸留水で懸濁する（懸濁物II．）。
８０００ｒｐｍで１５分間Ultra-Turraxにより強く撹拌しながら、懸濁物Ｉを懸濁物IIに添加する。固形生成物の単離のために、懸濁物を凍結し、含水分は凍結乾燥により除去する。
収量：３２４２ｇ（９７．３％）
オメプラゾール含量：１２．３％
水含量：２．５％
【００４５】
サンプルのオメプラゾール含量の測定
表IV．に示されるように、各サンプルは良好な保存安定性を示す。過酷条件下に保存されたサンプル中のオメプラゾール含量の減少は、０．５％の絶対値を超えない。室温で保存されたサンプルでは、特に活性成分含量に変化が観られなかった。
開容器で昼光中に保存されたサンプルを除いて、各サンプルの外観は色の変化が無い。（表IV．参照）。
【００４６】
【表４】
Figure 0004608031
【００４７】
【表５】
Figure 0004608031
【００４８】
実施例４
０．６４ｇのオメプラゾール及び５．０８ｇのβ−シクロデキストリン（水含量：１２％）を乳鉢で均一化した後、０．３３ｇのリシンの２．５％ＮＨ3１．５ｍｌ溶液を添加し、均一化を継続する。最終的に得られた懸濁物は、０．４ｍｍのふるいを通して粒状化し、４５℃で２４時間乾燥する。粒状体５．５ｇが得られる。
オメプラゾール含量：１０．９％
【００４９】
実施例５
サンプルａ：
１．３２ｇのオメプラゾール、０．６８ｇのＬ−アルギニン、及び１０．５６ｇのβ−シクロデキストリン（水含量：１１．９％）を、ボールミル中で通常の磨砕機によって粉砕した後、数分間水３ｍｌで混練する。得られたペーストを、真空乾燥器で一夜、室温にてＰ2Ｏ5により乾燥し、粒状体の大きさの粒子に粗く粉砕する。
この剤中におけるオメプラゾールの安定性を確認するため、次のサンプルもまた、アミノ酸及び／又はβ−シクロデキストリン（水分含量：１１．９％）の存在下及び不存在下で調製した。
サンプルｂ（β−シクロデキストリン無し）： 1.32ｇオメプラゾール
0.68ｇＬ−アルギニン
9.3ｇラクトース
サンプルｃ（アルギニン無し）： 1.32ｇオメプラゾール
10.56ｇβ−シクロデキストリン
サンプルｄ（β−ＣＤ無し；
実施例５の機械的粉末混合） 1.32ｇオメプラゾール
0.68ｇＬ−アルギニン
9.3ｇラクトース
乾燥生成物を粉砕し、酸反応性（acidic reacting）セルロース−アセテート−フタレート（ＣＡＰ）を混合した。ＣＡＰの量は、粉末混合物の全量に対して５ｗ／ｗ％とした。各サンプルは、５０℃、相対湿度７６％の下で７日間保存し、それらの褪色を目視により評価した。
結果を表VIに示す。
【００５０】
【表６】
Figure 0004608031
【００５１】
実施例６
０．４０ｇのオメプラゾール及び３．２８ｇのγ−シクロデキストリン（水分含量：４．９％）を乳鉢中で均一化する。得られた粉末混合物を、０．２１ｇのＤ，Ｌ−アルギニン水溶液２ｍｌを用いて１０分間混練した。
得られたペーストを、真空乾燥器で２日間室温でＰ2Ｏ5により乾燥し、微粉砕した。淡黄色粉末３．６ｇを得た。
オメプラゾール含量：１０．５％
【００５２】
実施例７
最初に、三つの混合物を調製した。：
１）４．１ｇのオメプラゾール及び６ｇのβ−シクロデキストリン（水分含量：１１．９％）
２）２５ｇのβ−シクロデキストリン及び５５ｇの水
３）２１ｇの水及び２．１ｇのＬ−アルギニン
次いで、上記の三つの混合物を一緒に混合し、得られた懸濁物を次の条件下で噴射乾燥した。：
注入口（inlet）温度：１２０−１２５℃
排出口（outlet）温度：７５−８０℃
気圧： ２．５ｋｇ／ｃｍ2
供給速度： ４ｍｌ／ｍｉｎ
淡灰白色粉末３７．５ｇが得られた。
オメプラゾール含量：１２．６％
Ｌ−アルギニン含量：６．２２％
水含量（ＫＦＴ）５．４０ｇ
【００５３】
実施例８
５０９ｇの薬剤（オメプラゾール：β−シクロデキストリン：アルギニン）（１：２：１）、１６３ｇの微結晶セルロース及び５５ｇのヒドロキシプロピルセルロースを混合し、５分間混合した。次いで、２７０ｇのイソプロパノールを混合物に添加し、高速で１０分間混合した。その後、混合物を押し出し、直ぐに練り混ぜて（work up）ペレットにした。ペレットは、４０℃で約１６−１８時間乾燥した。
ペレットは、腸溶性皮膜で必要に応じ被覆された硬いゼラチンのカプセル中に満たした。又は、ペレットは、一般的な方法により、例えば、L100-55、L100及びL 30D等のEudragit Lからなる腸溶性皮膜で被覆した。

Claims (19)

  1. 下記成分を含む又は下記成分からなり、
    活性成分としてのオメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択されるベンズイミダゾール誘導体、及び
    賦形剤としてのβ−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリン、及び
    アルギニン、リシン及びヒドロキシリシンから選択されるアミノ酸の少なくとも一種
    上記ベンズイミダゾール誘導体、上記シクロデキストリンの少なくとも一種及び上記アミノ酸の少なくとも一種が、腸溶性皮膜層で直に被覆されたコア中に含まれており、
    粉末状、粒状若しくはペレット状又は錠剤に調製された薬剤。
  2. 上記ベンズイミダゾール誘導体が、オメプラゾールである請求項１記載の薬剤。
  3. 上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである請求項１又は２記載の薬剤。
  4. 上記アミノ酸が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン又はＬ−ヒドロキシリシンである請求項１〜３の何れか１項に記載の薬剤。
  5. シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモル比が１〜１０であることを特徴とする請求項２〜４の何れか１項に記載の薬剤。
  6. オメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１：２であることを特徴とする請求項２〜４の何れか１項に記載の薬剤。
  7. オメプラゾールに対するアミノ酸のモル比が０．５〜１０であることを特徴とする請求項２〜６の何れか１項に記載の薬剤。
  8. アミノ酸対オメプラゾールのモル比が１：１であることを特徴とする請求項２〜６の何れか１項に記載の薬剤。
  9. 上記アミノ酸がＬ−アルギニンであることを特徴とする請求項７又は８に記載の薬剤。
  10. 粉末、粒体若しくはペレットが、カプセル中に収容されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
  11. 粉末、粒体若しくはペレットの粒子が、腸溶性皮膜が設けられていないカプセル中に収容されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
  12. （ｉ）粉末粒子、粒体粒子若しくはペレットは、腸溶性皮膜が設けられているか、又は（ｉｉ）粉末粒子、粒体粒子若しくはペレットは、腸溶性皮膜が設けられていないが、上記腸溶性皮膜層で直に被覆された上記コアとして錠剤を調製して薬剤組成物に形成する請求項１に記載の薬剤。
  13. 結合剤を更に含む請求項１〜１２の何れか１項に記載の薬剤。
  14. 上記結合剤が微結晶性セルロースである請求項１３記載の薬剤。
  15. 上記微結晶性セルロースがヒドロキシセルロースである請求項１４記載の薬剤。
  16. 次の点を特徴とする請求項１〜１５の何れか１項に記載の薬剤の製造方法。（ｉ）オメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール及びパントプラゾールから選択されるベンズイミダゾール誘導体、β−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリン、及び、アルギニン、リシン及びヒドロキシリシンから選択されるアミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。
    （ｉｉ）最終混合物を乾燥する。
  17. 請求項１６の（ｉ）の段階における混合が、湿潤−混練により達成されることを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
  18. 請求項１６の（ｉ）の段階において使用される水が、アンモニア水又はアンモニアを含まない水であることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の製造方法。
  19. 請求項１６の（ｉｉ）の段階における乾燥が、凍結乾燥、噴射乾燥又は真空乾燥により達成されることを特徴とする請求項１６〜１８の何れか１項に記載の製造方法。
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ZA (1) ZA982155B (ja)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ES2149750T3 (es) * 1999-01-06 2004-06-01 Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. Complejos de inclusion de sales de aminoacidos de derivados de bencimidazol con ciclodextrinas, su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen tales complejos.
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
ATE444756T1 (de) * 2000-11-14 2009-10-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend komplexe von tocopherolphosphatderivaten
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CA2453823C (en) * 2001-07-27 2010-12-21 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
US20050089495A1 (en) * 2001-12-13 2005-04-28 West Simon M. Transdermal transport of compounds
WO2003059393A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Altana Pharma Ag Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
RU2332237C2 (ru) * 2002-08-02 2008-08-27 Рациофарм Гмбх Фармацевтический препарат, содержащий производное бензимидазола, смешанное с микрокристаллической целлюлозой, и способ его изготовления
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
BRPI0406484A (pt) * 2003-01-17 2005-12-06 Vital Health Sciences Pty Ltd Método de inibição da ocorrência de uma ou mais das seguintes condições: a proliferação de monócitos/macrófagos; ou a proliferação de células do músculo liso; ou a expressão de receptores de cd36; ou a absorção de lipoproteìna de baixa densidade - ldl oxidada, método de alìvio de sintomas de tratamento ou prevenção de aterosclerose; de diabetes; do mal de alzheimer, método de inibição da ocorrência da formação de placas no sistema vascular, método de alìvio da inflamação associada a ocorrência de uma ou de mais das seguintes condições: a proliferação de monócitos, a proliferação de células do músculo liso, a expressão de ldl oxidadas ou de receptor descontaminante, composição farmacêutica, uso de uma quantidade eficaz de um ou mais derivados ou fosfato de um ou mais agentes de transferência de elétrons conjuntamente com um veìculo ou um diluente apropriado, uso de uma quantidade eficaz de um ou mais derivados de fosfato de (alfa)-tocoferol conjuntamente com um veìculo ou um diluente apropriado e uso de uma quantidade eficaz de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais agentes de transferência de elétrons selecionados do grupo que consiste em fosfato mono-tocoferila, fosfato de di-tocoferila e as misturas destes conjuntamente com um veìculo ou um diluente apropriado
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
RU2477136C2 (ru) 2004-03-03 2013-03-10 Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд Алкалоидные составы
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
DE602005025883D1 (de) * 2004-08-03 2011-02-24 Vital Health Sciences Pty Ltd Träger für die enterale verabreichung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
US9168216B2 (en) 2005-06-17 2015-10-27 Vital Health Sciences Pty. Ltd. Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009520697A (ja) * 2005-12-23 2009-05-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド サイトカイン調節性を有する化合物
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN109503584A (zh) 2006-05-04 2019-03-22 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AU2009267145A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dosage formulations of telcagepant potassium
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190322A1 (en) * 2008-08-14 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2999020T3 (en) 2010-02-05 2025-02-24 Phosphagenics Ltd Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
TWI507193B (zh) 2010-03-30 2015-11-11 Phosphagenics Ltd 經皮輸送貼劑
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
ES2953123T3 (es) 2010-06-24 2023-11-08 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6891113B2 (ja) * 2015-07-13 2021-06-18 協和発酵バイオ株式会社 アルギニンを高含有する錠剤
EP3383371B1 (en) 2015-12-09 2024-05-01 Avecho Biotechnology Limited Pharmaceutical formulation
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
EP3558903B1 (en) 2016-12-21 2024-07-03 Avecho Biotechnology Limited Process for phosphorylating a complex alcohol
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物
CN116585283B (zh) * 2023-05-26 2024-11-22 桂林华信制药有限公司 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (ja) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物

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