JPH05194224A

JPH05194224A - 安定化された抗潰瘍剤含有製剤

Info

Publication number: JPH05194224A
Application number: JP27369092A
Authority: JP
Inventors: Naohiro Oishi; 直寛大石; Toshiyuki Shibata; 祀行柴田; Kuniki Ikeda; 国樹池田
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1992-09-17
Filing date: 1992-09-17
Publication date: 1993-08-03

Abstract

(57)【要約】【構成】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−〔（２
−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール
系化合物に安定化剤としてアルミニウム・グリシネート
および緩衝剤を配合させることを特徴とする安定化され
た抗潰瘍剤含有製剤。【効果】酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物に
アルミニウム・グリシネートと緩衝剤を併用して配合し
た場合、ベンズイミダゾール系化合物が著しく安定化さ
れ、着色が生じないことが見出された。その結果、これ
ら安定化剤を用いることによって、安定化された抗潰瘍
剤含有製剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定化された抗潰瘍剤含
有製剤に関する。

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｈ⁺
−Ｋ⁺ATPase阻害作用を有する２−〔（２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物（以
下、単にベンズイミダゾール系化合物と称することもあ
る）は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤とし
て有用である。その作用は強力かつ持続的であるため、
シメチジン等のヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤に変わる次
世代の消化性潰瘍治療剤として注目されている。特に、
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９
７８号公報、特開平１−６２７０号公報等に記載された
ベンズイミダゾール系化合物の胃酸分泌抑制作用は強力
であり、臨床上の有用性が確認されている。しかしなが
ら、これらベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪
く、固体状態では温度、湿度，光に対して不安定で、ま
た酸性から中性域の水溶液中では、速やかに分解し、著
しく着色する。また、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤などの製剤では製剤処方中の他成分に影響され
て不安定になり、経日的な含量低下、着色変化が生じ
る。さらに、これらの製剤のうち錠剤、顆粒剤にコーテ
ィングを施す場合には、腸溶性基剤（セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物な
ど）との配合性も悪く含量低下、着色を生じる。このよ
うにベンズイミダゾール系化合物の経口用製剤を製造す
るには、他成分の配合および腸溶剤のコーティングが必
要であるにもかかわらず、前記のように安定性に悪影響
をおよぼすため、製剤化が困難であった。したがって、
これらの化合物を経口投与形態に製剤化するに当たって
は、これらを適切に安定化させる必要がある。これまで
に、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物の
安定な製剤を得るために、アルカリ反応化合物を配合す
る方法（特開昭６２−２５８３２０号公報）、マグネシ
ウムまたはカルシウムの塩基性無機塩を配合する方法
（特開昭６２−２７７３２２号公報）、酸化マグネシウ
ムおよびマンニトールを配合する方法（特開平２−２２
２２５号公報）等、安定化剤、安定化方法について多く
の研究がなされているが、さらに有用な安定化製剤の開
発が望まれている。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑み、ベンズイミダゾール系化合物含有組成物
の安定化を目的として、種々の塩基性物質を用いて鋭意
検討を行ったところ、アルミニウム・グリシネートおよ
び緩衝剤を併用することによって、上記課題が解決でき
ることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわ
ち、本発明は、抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
ゾール系化合物に安定化剤としてアルミニウム・グリシ
ネートと緩衝剤を配合させることを特徴とする安定化さ
れた抗潰瘍剤含有製剤に関する。本発明において、抗潰
瘍作用を有する酸に不安定な２−〔（２−ピリジル）メ
チルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物は、具
体的には前記各公開公報等に記載された化合物であっ
て、たとえばオメプラゾール（５−メトキシ−２−
〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジ
ル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル）、ランソプラゾール（２−〔〔〔３−メチル−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル）または２−〔〔４−（３−メトキシプロポキシ）−
３−メチル−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕−１
Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩等が挙げられる。

【０００３】本発明において用いられる緩衝剤としては
酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、リン酸水
素二カリウム、ピロリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸三カリウム
が挙げられるが、これらのうちリン酸水素二ナトリウム
が好ましい。本発明におけるそれぞれの配合量はベンズ
イミダゾール系化合物１重量部に対して、アルミニウム
・グリシネート０．１〜２０重量部、緩衝剤０．０１〜
２０重量部が望ましい範囲であるが、これに限定される
ものではない。本発明の安定化剤は、製薬上汎用されて
いる添加剤、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシ
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム
（商品名：エクスプロタブ、木村産業）、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、アルファー化デンプン等の
崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ツィーン８０（商品
名）等の界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤などと共に添加してもよい。

【０００４】本発明による組成物はベンズイミダゾール
系化合物、アルミニウム・グリシネートおよび緩衝剤、
さらに必要により上記の添加剤、水を練合機により均一
に混和することによって得られるが、その混和方法は、
たとえば予めベンズイミダゾール系化合物にアルミニウ
ム・グリシネートおよび緩衝剤を混和したものに添加剤
を混和してもよいし、ベンズイミダゾール系化合物と添
加剤を混和したものに安定化剤を添加してもよく、最終
的にベンズイミダゾール系化合物に安定化剤が均一に接
触する方法であればよい。得られた混合物を湿式造粒法
により小粒とし、次いで打錠して錠剤用の基錠が得られ
る。あるいは押出し造粒機を用いて造粒し、次いでマル
メライザー（富士パウダル社製）により顆粒剤用の核顆
粒とすることができる。

【０００５】このようにして得られた基錠、核顆粒に腸
溶性コーティングを被覆することによって腸溶製剤とす
ることができるが、腸溶性コーティングによる悪影響を
なくすために、基錠、核顆粒上に１〜２層のアンダーコ
ーティング層を被覆する。アンダーコーティング用剤と
してはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られ、アンダーコーティング層には前記したアルミニウ
ム・グリシネート、水酸化アルミニウムならびに必要に
応じて前記の緩衝剤を添加することもできる。また、腸
溶性コーティングとしては、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物（商品名：オ
イドラギット）等が用いられる。以上のようにして、経
口投与に適した剤形である腸溶性の錠剤、顆粒剤を得る
ことができ、また顆粒剤をカプセルに充填してカプセル
剤とすることができる。このようにして得られた製剤
は、長期間保存しても外観の変化が少なく、含量の低下
もほとんどない優れた安定性を示す。本発明の製剤は優
れた胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用を有し、また毒性が
低いので、ヒトを含む哺乳動物の消化器潰瘍等の治療に
用いることができる。

【０００６】

【実施例】以下に、実験例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。実験例１オメプラゾール１００ｍｇ、アルミニウム・グリシネー
トおよび緩衝剤であるリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ₂
ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ）を２０ｍｌの水に分散させ、２
５℃に保存し、白色懸濁液の経日的外観変化を調べた。
また、アルミニウム系制酸剤、緩衝剤の一方を含まない
対照液についても２５℃における経日的外観変化を観察
した。

【０００７】

【表１】

【０００８】この結果、アルミニウム・グリシネートま
たは緩衝剤の単独に較べ、両者を用いるとオメプラゾー
ルの着色がなくなり、併用によりオメプラゾールが安定
化されることが明らかになった。

【０００９】実施例１下記組成物を練合機に取り、約２０分間混合した後、適
量の精製水を加えて練合し、押し出し造粒機（スクリー
ン径１．０ｍｍ）で造粒した後、マルメライザー（富士
パウダル社）で球状の顆粒を得る。この顆粒を流動乾燥
機中で給気温度５０℃で３０分間乾燥し、篩を用いて１
４〜２４メッシュの顆粒を得た。オメプラゾール５．０ｍｇアルミニウム・グリシネート５．０ｍｇピロリン酸ナトリウム２．０ｍｇ結晶セルロース４．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．５ｍｇマンニット５４．５ｍｇ合計７５．０ｍｇ

【００１０】実施例２下記組成物を実施例１に準じて顆粒を得た。なお、リン
酸水素二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ）は
精製水に溶解して配合した。オメプラゾール５．０ｍｇアルミニウム・グリシネート５．０ｍｇＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ１．５ｍｇ結晶セルロース４．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．５ｍｇマンニット５５．０ｍｇ合計７５．０ｍｇ

【００１１】実施例３実施例２で得た顆粒に下記組成のコーティングを施し、
腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング１、２は流
動噴霧乾燥機（大川原社）中で給気温度７５℃、排気温
度５５℃で行い、腸溶コーティングは給気温度６５℃、
排気温度５０℃でコーティングを行った。実施例２の顆粒７５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５ｍｇアルミニウム・グリシネート１．４ｍｇＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ０．１ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６４．５ｍｇ）計５．５ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５ｍｇ酸化チタン２．５ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６４．５ｍｇ）計６．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０．７ｍｇセタノール０．５ｍｇタルク１．８ｍｇメチレンクロライド（３３．０ｍｇ）エタノール（８６．０ｍｇ）精製水（３３．０ｍｇ）計１３．０ｍｇ得られたオメプラゾールの腸溶顆粒は溶出性に優れ、加
温または加湿条件下に保存しても安定であった。

【００１２】実施例４下記組成のうちオメプラゾール、アルミニウム・グリシ
ネート、マンニット、アルファー化デンプン、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを
均一に混合し、それにピロリン酸ナトリウムを溶解した
適量の精製水を加えて、練合を行った後、流動乾燥機中
で５０℃、３０分間乾燥した。乾燥した造粒末を２４メ
ッシュの篩で整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え
混合後、ロータリー式打錠機で１錠当たり１３５ｍｇの
錠剤（基錠）を製造した。オメプラゾール２０．０ｍｇアルミニウム・グリシネート２０．０ｍｇピロリン酸ナトリウム１．０ｍｇマンニット７１．７ｍｇアルファー化デンプン２０．０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ合計１３５．０ｍｇ

【００１３】実施例５実施例４で得られた錠剤（基錠）に下記組成物のコーテ
ィングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティング
１、２はハイコーター（フロイント産業）を用い、給気
温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１３ｒｐｍで
コーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度５
５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。実施例４の錠剤１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．５ｍｇアルミニウム・グリシネート０．３５ｍｇＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ０．０５ｍｇ精製水（２３．０ｍｇ）計１．９ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．１ｍｇ酸化チタン１．０ｍｇ精製水（５６．０ｍｇ）計４．１ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３．１ｍｇセタノール０．２ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３５．０ｍｇ）精製水（１０．０ｍｇ）計３．５ｍｇ合計１４４．５ｍｇ

【００１４】実施例６下記処方の核顆粒を実施例１に準じて製造した。なお、
安定化剤として使用したピロリン酸ナトリウムは精製水
に溶解して配合した。腸溶皮膜と核顆粒中のオメプラゾ
ールとの間の配合変化を防止する目的でアンダーコーテ
ィング１中にアルミニウム・グリシネートとＮａ₂ＨＰ
Ｏ₄・１２Ｈ₂Ｏを配合した。フィルムコーティングは
流動噴霧乾燥機（大川原社）を用いて行った。アンダー
コーティング１、２は給気温度７５℃、排気温度５５℃
で行い、腸溶コーティングは給気温度５５℃、排気温度
４０℃でコーティングを行った。核顆粒オメプラゾール５．０ｍｇアルミニウム・グリシネート１０．０ｍｇピロリン酸ナトリウム２．０ｍｇ結晶セルロース４．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．５ｍｇマンニット４４．５ｍｇ計７０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．２ｍｇアルミニウム・グリシネート１．２ｍｇＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ０．１ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６０．０ｍｇ）計５．０ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５ｍｇ酸化チタン１．０ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６５．０ｍｇ）計５．０ｍｇ腸溶コーティングオイドラギットＬ−３０Ｄ−５５（固形分）１５．０ｍｇポリエチレングリコール６０００１．３ｍｇツイーン８００．７ｍｇタルク３．０ｍｇ精製水（５０．０ｍｇ）計２０．０ｍｇ合計１００．０ｍｇ

【００１５】参考例１実施例４に準じて下記処方で錠剤（基錠）を製造した。オメプラゾール２０．０ｍｇマンニット９３．２ｍｇアルファー化デンプン２０．０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ合計１３５．０ｍｇ得られた錠剤（基錠）に実施例５で行ったアンダーコー
ティング２および腸溶コーティングを施して、腸溶錠を
得た。

【００１６】参考例２実施例４に準じて下記処方で錠剤（基錠）を製造した。オメプラゾール２０．０ｍｇアルミニウム・グリシネート２０．０ｍｇマンニット７３．２ｍｇアルファー化デンプン２１．０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ合計１３５．０ｍｇ得られた錠剤（基錠）に実施例５で行ったフィルムコー
ティングを施して、腸溶錠を得た。

【００１７】実験例２実施例４で得た基錠、実施例５で得た腸溶錠、参考例１
で得た基錠および腸溶錠、参考例２で得た基錠および腸
溶錠をガラスビンに入れ、６０℃条件下で密栓を施し、
また４０℃、７５％ＲＨ条件下では開放して、それぞれ
２週間放置した。その外観変化の結果を表２に示す。

【００１８】

【表２】

【００１９】表２に示す結果で明らかな如く、アルミニ
ウム・グリシネートと緩衝剤を配合することにより外観
変化は著しく改善された。

【００２０】

【発明の効果】アルミニウム・グリシネートまたは緩衝
剤をそれぞれ単独で用いて、ベンズイミダゾール系化合
物に配合した場合、実験結果から明らかな通り安定化効
果は全く得られなかったが、これらを併用することによ
って、ベンズイミダゾール系化合物が著しく安定化され
ることが見出され、これらの併用により安定化された抗
潰瘍剤含有製剤が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
ゾール系化合物に安定化剤としてアルミニウム・グリシ
ネートと緩衝剤を配合させることを特徴とする安定化さ
れた抗潰瘍剤含有製剤。