JPH08512322A

JPH08512322A - Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物

Info

Publication number: JPH08512322A
Application number: JP7504109A
Authority: JP
Inventors: シムズ，ロバート・テイ; スリブカ，ウイリアム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド; マクニール−ピー・ピー・シー・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-12-24
Also published as: AU7397194A; WO1995001803A1; EP0707492A1; CA2166730A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、人間を含む哺乳動物にて消化障害、胃酸過多、胸焼け、胃食道逆流、消化不良、便秘、飲食過多および他の胃腸障害の予防、処置および軽減に使用するための医薬組成物に関し：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減および空腹の促進に有効な量の胃腸運動性薬剤（たとえばシサプリド）と、必要に応じ（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガラクトシダーゼとからなる組成物を投与する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｈ₂拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物発明の背景本発明は、ファモチジンおよびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、胃腸運動性薬剤（ｍｏｔｉｌｉｔｙａｇｅｎｔ）と、必要に応じ鼓脹防止剤との組合せ物に関するものである。さらに本発明は、胃腸障害を処置すべく使用される医薬上有効な組成物、並びにこれら障害の処置および予防方法に関するものである。Ｈ₂拮抗剤は胃、十二指腸または食道の壁部における潰瘍を処置および予防すべく一般に処方される。さらにＨ₂拮抗剤は非潰瘍性症状を処置するにも使用される。これら組織を包囲する粘膜が損傷すると、胃酸が下部組織に浸蝕してこれらを破壊するよう作用しうる。潰瘍を処置するための一般的に知られたＨ₂拮抗剤は、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジンおよびファモチジンを包含する。５−ＨＴ₃リセプタ拮抗剤と或る種のＨ₂拮抗剤との組合せ物が開示されている（ＥＰ２６９４５２−Ａ号；ＥＰ２７５６６９−Ａ号参照）。シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）は分子式：を有する。この化合物は蠕動刺激剤として使用される［Ａ．Ｒｅｙｎｔｊｅｎｓら、ＤｒｕｇＤｉｖ．Ｒｅｓ．、８：２５１（１９８６）およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．、３６：１０２９−１０７０（１９８４）参照］。この化合物は、たとえばＡＣＥＮＡＬＩＮ（登録商標）、ＰＲＥＰＳＵＬＩＤ（登録商標）、ＲＩＳＡＭＯＬ（登録商標）、ＰＵＬＳＡＲ（登録商標）およびＰＲＯＰＵＬＳＩＮ（登録商標）などの商品名で国際的に市販されている（ＥＰ出願７６，５３０号参照）。シサプリドは胃腸運動性を刺激すると共に、子供における慢性便秘、慢性消化不良、術後の胃不全麻痺および逆流食道炎の処置につき有利な反応が報告されている［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ′ｓＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ｐ．１０８６（１９８６）およびそこに引用された文献参照］。入手しうる最も強力なＨ₂拮抗剤（ファモチジン）と胃腸運動性薬剤（たとえばシサプリド）および必要に応じ鼓脹防止剤との組合せ物で、胃腸不快感の全体的徴候を効果的に処置しうる利点を有する組合せ物に対する要請がある。本発明の組合せ物は、たとえばシサプリドのような胃腸運動性薬剤が運動性向上を与えると共に、ファモチジンが酸生成を減少させる全身的作用を与える点で、胃腸障害の処置に対し二重の作用をもたらす。本発明による組合せ物は、それぞれ胃および食道における過度の胃酸分泌もしくは発生に伴う徴候を同時的に処置、軽減および／または予防すると共に、たとえばシサプリドのような有効な運動性薬剤により食道の酸除去を促進する。運動性薬剤は、一般に下部食道括約筋の圧力を上昇させることにより食道からの逆流酸の清浄を促進する。胃を空にすることにより軽減される症状もしくは徴候は、限定はしないが胃鬱血、鼓脹、消化不良、消化性潰瘍および逆流食道炎を包含する。したがって本発明は、ファモチジンと胃腸運動性薬剤（たとえばシサプリド）と必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧとの組合せ物を用いる、胃腸障害の有効な二重処置を与える。本発明の組合せ物は胃腸不快感を処置するのに特に有用である。本発明で用いうる他のＨ₂拮抗剤はラニチジン、シメチジン、ニザチジンおよびロキサチジンを包含する。発明の詳細な説明本発明は、胸焼け、消化障害（ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）、胃酸過多、飲食過多、胃食道逆流（ＧＥＲ）、便秘、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）および場合により鼓脹を含む軽度〜中度の胃腸不快感および障害を、予防、処置および軽減する際に使用するための医薬組成物に関する。この組成物は：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）運動性の促進および胃腸運動性に関する調節メカニズムの機能不全の処置、並びにたとえば吐気、嘔吐、拒食症、嚥下障害、腹部膨満、便秘もしくは下痢などの徴候の処置に有効な量のベタネコール、アシラトニウム（コリン発生性薬物）、ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）、メトクロプラミド、クレボプリド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）、トリメブチンおよびアセチルコリン放出性薬剤（シサプリドを包含する）または実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体と、必要に応じ（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ＡＤＧ）とからなっいる。さらに本発明は、胸焼け、消化障害、胃酸過多、飲食過多、胃食道逆流、便秘、消化不良および他の胃腸障害、並びに場合により鼓脹を、処置を必要とする人間を含む哺乳動物にて予防、処置および軽減する方法にも向けられ、この方法は哺乳類生物に対し：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）運動性の促進および胃腸運動性に関する調節メカニズムの機能不全の処置、並びにたとえば吐気、嘔吐、拒食症、嚥下障害、腹部放漫、便秘もしくは下痢などの徴候の処置に有効な量のベタネコール、アシラトニウム（コリン発生性薬物）、ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）、メトクロプラミド、クレボプリド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）、トリメブチンおよびアセチルコリン放出性薬剤（シサプリドを包含する）または実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体と、必要に応じ（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガセクトシダーゼとを投与することを特徴とする。「哺乳動物」もしくは「哺乳類生物」または「患者」という用語はここでは互換的に使用され、限定はしないがヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含する。好適患者はヒトである。「処置」という用語は、生物に影響を及ぼす徴候もしくは病気の減少、緩和および軽減を含む医薬投与に伴うあらゆる範囲の治療上プラスとなる作用を包含する。ファモチジンは現在市販され、大量に入手することができ、シサプリドまたはその立体異性体、塩もしくは水和物から選択される運動性薬剤と共に本発明による組合せ物の錠剤、カプセル、起泡剤、チューイング性錠剤または液体処方物に適する典型的手法で調剤される。処方薬剤製品としてのファモチジンはＰＥＰＣＩＤ（登録商標）として米国で販売されている。ヤンセン社がシサプリドの１つの製造業者である（１９８３年４月１３日付け公開のヨーロッパ特許出願第０７６５３０号参照）。シメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ＡＤＧ）鼓脹防止剤を上記組合せ物に添加して、胃腸障害の最大および広範囲の軽減を与えることができる。シメチコンは周知かつ市販の鼓脹防止剤である。ＡＤＧは豆類もしくは豆製品に見られる不消化性糖類を加水分解すべく使用される、市販の酵素製剤である。本発明による組合せ物の活性成分はしたがって容易に入手しうる。胃腸運動性薬剤の単一の立体異性体のみが治療上活性な立体異性体として活性である場合、本発明の組成物に胃腸運動性薬剤の不活性立体異性体を存在させなければ、非生理活性立体異性体の摂取および代謝に伴う望ましくない副作用が防止される。これらはあらゆる毒性発現を含み、さらに胃腸運動性薬剤の立体異性体を１種のみ本発明の組合せ物に使用することにより、代謝エネルギーが節減される。たとえば胃腸運動性薬剤または胃腸運動性薬剤の活性立体異性体にファモチジンのような強力なＨ₂拮抗剤を組合せると、Ｈ₂拮抗剤および胃腸運動性薬剤を適する投与剤型とするに要する量が減るので調剤上極めて有利であり、且つより実用的な寸法の錠剤もしくはカプセルが可能となる。本発明の医薬組成物は、消化障害、胃酸過多、飲食過多、胸焼け、胃食道逆流、便秘、消化不良、他の胃腸障害および場合により鼓脹を包含する各種の軽度〜中度の胃腸障害を、予防、処置および軽減するのに有用である。特に、シサプリドまたはその治療上活性な立体異性体もしくは医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体から選択される胃腸運動性薬剤を、ファモチジン、すなわち式：の化合物またはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体と組合せると、たとえば消化障害、胃酸過多、胸焼け、飲食過多、胃食道逆流、便秘、消化不良および他の胃腸障害など各種の胃腸障害の予防および処置に有用である。シメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼをこの好適な組合せ物に添加して、鼓脹防止治癒機能を与えることもできる。現在公知のファモチジンの生理活性立体異性体および／または塩、水和物もしくは多形体と、シサプリドまたはその薬理活性立体異性体、塩、水和物もしくは多形体との組合せ使用は、軽度〜中度の胃腸障害を予防、軽減および処置するのに有利に用いられる。特に本発明の組合せ物は、胃酸分泌に伴う徴候を予防、軽減および処置すると同時に胃腸不快感および場合により鼓脹の徴候を処置すべく使用される。したがって、処置を必要とする動物、患者もしくは生物は本発明による医薬組成物の利点を享受する。Ｈ₂拮抗剤は潰瘍および他の胃腸障害の処置につき周知されており、本発明によればたとえばシサプリドのような胃腸運動性薬剤および必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧと組合せて使用することができる。潰瘍治療につき使用されるＨ₂ 拮抗剤は４種の主たる構造に分類される：すなわちイミダゾール誘導体；置換フラン；アミノアルキルフェノキシ誘導体およびグアニジノチアゾール化合物。ファモチジン（Ｎ′−（アミノスルホニル）−３−［［［２−［（ジアミノメチレン）アミノ］−４−チアゾリル］メチル］チオ］プロパンイミダミド）、すなわち最後に挙げた種類の１員はヒスタミンＨ₂−リセプタの競合抑制剤であり、その主たる薬理活性は胃酸分泌の抑制である。ファモチジンは酸濃度および胃酸分泌量の両者を抑制する。ファモチジンは充分許容され、副作用が少なく、したがってシサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧと組合せて本発明に有利に使用することができる。さらにファモチジンは最も強力かつ選択性のＨ₂ 拮抗剤である。シサプリド（ｃｉｓ−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２−メトキシベンズアミド）は胃腸運動性を刺激することが知られ、抗ドーパミン活性のないことが明らかとなっている。シサプリドはさらに慢性便秘、慢性消化不良、嚢胞性腺維症を有する患者の便通特性の改善、新生児短胃の疑似閉塞、重度の術後胃不全麻痺、小児における通気症候群および逆流食道炎の予防を含め、多数の胃腸障害に有利な作用を示すことも知られている［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ′ｓＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ｐ．１０８６（１９８９）参照］。胃腸管の運動性に関する調節機構の機能不全または平滑筋の異常に伴う徴候は、吐気、嘔吐、拒食症、嚥下不全症、腹部膨満、便秘および下痢を包含する。上記徴候を軽減すべく平滑筋に影響を及ぼすことが知られた薬物は、ベタネコール、アシラトニウム（コリン発生性薬物）；ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）；メトクロプラミド、クレボプリド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）；トリメブチンおよびアセチルコリン放出性薬剤（シサプリドを含む）を包含する。さらに本発明はファモチジンと上記した任意公知の運動性薬物との組合せ物にも向けられ、この組合せ物は上記徴候を広範に軽減、処置および予防するのに有用である。本発明には、胃腸運動性薬剤の任意のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの使用も包含される。特に実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない胃腸運動性薬剤の治療上活性な立体異性体、たとえばシサプリドを本発明に使用することができる。ここで用いる「実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体」という表現は、活性立体異性体と不活性もしくは低活性の立体異性体との比が少なくとも９０：１０であることを意味する。特定の治療上活性な立体異性体が市販入手しえない場合、これは当業界で知られた標準的な分割化学もしくは精製技術にしたがって容易に作成することができる。たとえば高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）または他の適するクロマトグラフもしくは分離手段を用いて、活性立体異性体（エナンチオマーもしくはジアステレオマー）をその容易に入手しうるラセミ混合物から精製または単離することができる。ファモチジンもしくはその医薬上有効な塩、水和物、立体異性体もしくは多形体とシサプリドとの本発明による組合せ物は、胃、食道もしくは十二指腸に対する過剰の胃酸生成からの不快感および障害を同時的かつ選択的に予防し、処置しかつ軽減する効果的な組合せ物を与える。さらにシサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧとの組合せにおけるファモチジンは、アルコールと相互反応せず、アルコールを含有する食事もしくは飲料の摂取前または摂取中に投与することができ、したがって胃腸不快感の急速な処置を必要とする患者は、薬剤組合せ物をアルコールを消費する食事中としうる任意の適する時点で摂取することができる。シサプリドとファモチジンとの組合せ物は胃食道逆流の軽減を与えると共に、胃酸分泌に伴う胃腸障害の長期作用性軽減および処置をも与える。シメチコンもしくはＡＤＧの適宜の添加により、本発明の組合せ物はさらに鼓脹防止治癒をも与える。極めて強力なＨ₂拮抗剤であるファモチジンとシサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧとの組合せ物は、あらゆる医薬供給剤型もしくは組合せ処方物においてその寸法および重量を減少させ、したがって患者の快感もしくは許容性を向上させる。かかる組合せ物の錠剤もしくはカプセル型は、処置を必要とする患者により一層容易に嚥下することができる。ファモチジンまたはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体は、シサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧと組合せて本発明に有利に使用される。人間にて本発明で使用するファモチジンの量は２．５〜８０ｍｇ／投与の範囲とすることができる。有利には５〜４０ｍｇ／投与を５〜４０ｍｇ／シサプリド投与と組合せて投与する。たとえば５ｍｇのファモチジンを含有する錠剤は、同じくこの錠剤に含有されるシサプリドおよび適する不活性成分の有効量と共に毎日４回投与することができる。使用する場合、投与当りのシメチコンの量は所望する鼓脹防止強度に応じて変化し、２０〜８０ｍｇの範囲とすることができる。毎日４回で錠剤型にて投与される最大強度の鼓脹防止剤は、１２５ｍｇのシメチコンを１錠当りに含有することができる。現在市販入手しうる制酸／抗ガス処方物は、たとえば２０〜４０ｍｇ／チューイング性錠剤または茶匙１杯のシメチコンの液体懸濁物と２００ｍｇの水酸化アルミニウムおよび２００ｍｇの水酸化マグネシウムとを含有する。１日当り、食間または就寝時に２〜４錠を、または食間および就寝時に上記量を含有する２〜４匙を投与する。ＡＤＧは、しばしば豆類もしくは豆製品に見られる不消化な糖類の加水分解を促進することが知られた酵素である。本発明で用いられるＡＤＧの量は、活性酵素の濃度および豆類もしくは他の不消化な糖類源の量に依存する。一般に、用いうるＡＤＧの量は約６７５〜３１，０００ＧａｌＵ（「α−ガラクトシダーゼ単位」）、好ましくは約６７５〜２２５０ＧａｌＵの範囲である（ＷＯ９０／１４１０１号もしくはＰＣＴ／ＵＳ９０／０２６４３号参照）。各活性成分の量は、特定生化学および症状の程度および処置を必要とする患者もしくは他の生物の要求に依存して変化することができる。さらに活性成分の量は、活性成分が錠剤もしくは液体型のいずれで投与されるか或いは他の適する供給法によるかどうかに依存して、変更することができる。当業界の医者もしくは臨床医または獣医は、本発明による組成物を含有する任意の処方医薬投与の適量を容易に決定することができる。本発明による組合せ物は有利には経口投与される。しかしながら分泌過剰症、治癒困難な潰瘍を有する患者または経口医薬投与しえない患者の場合、本発明の組合せ物は経口処置につき記載した範囲内の適する投与量で静脈内投与することもできる。本発明の組成物は、錠剤、カプレット、ゲルキャップ、カプセル、エリキシル、シロップ、チューイング性錠剤、ロゼンジ、急速溶解性ウェファー、起泡性処方物もしくは懸濁物または他の公知かつ有効な供給方式で投与することができる。経口投与の場合、活性成分はたとえば乳糖、蔗糖、セルロース、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトールのような医薬上許容しうる希釈剤と混合することができ、液体組成物ではエチルアルコールと混合することができる。たとえばＰＶＰ、ゼラチン、天然糖類、コーン甘味料、天然および合成ガム、たとえばアカシヤガム、ナトリウム・シサプリド、グアガム、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコールおよびワックスのような許容しうる乳化剤もしくは懸濁剤も活性成分と混合することができる。必要ならば、たとえばマグネシウムステアリン酸タルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤、並びにたとえば澱粉、ナトリウム澱粉グリコラートもしくは架橋ＰＶＰのような崩壊剤もしくは超崩壊剤も含ませることができる。たとえば燐酸二カルシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムのような電解質も使用することができる。さらに、活性成分は持続放出性もしくは起泡性処方物として処方することもできる。持続放出性であるか或いは起泡性であるかどうかに応じ、これら処方物は経口、皮下もしくは肛門内もしくは腟内投与として使用することができる。さらに持続放出性処方物は別々の放出比を与える層状組成物をも包含し、したがって短期間および長期間の軽減を与えるのに一層効果的である。以下の実施例は容易に作成しうる本発明の組成物を例示するが、これらは決して本発明を限定するものでない。実施例１シサプリド／ファモチジンの錠剤シサプリド４０ｍｇファモチジン４０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルｐＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ実施例２シサプリド／ファモチジンの錠剤シサプリド２０ｍｇファモチジン２０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ実施例３シサプリド／ファモチジンの錠剤シサプリド１５ｍｇファモチジン１５ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルｐＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ実施例４シサプリド／ファモチジンの錠剤シサプリド１０ｍｇファモチジン１０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ実施例５シサプリド／ファモチジンの錠剤シサプリド５ｍｇファモチジン５ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ実施例６シサプリド／ファモチジンの持続性放出剤シサプリド４０ｇファモチジン４０ｇＰＶＰ３０ｍｇアビセルＰＨ１０１８０ｍｇステアリン酸マグネシウム８ｍｇメトセルＥ１０ＭＣＲ６６ｍｇメトセルＫ１００ＭＬＶ２００ｍｇ実施例７シサプリド／ファモチジンの持続性放出剤シサプリド２０ｍｇファモチジン２０ｍｇＰＶＰ３０ｍｇアビセルＰＨ１０１８０ｍｇステアリン酸マグネシウム８ｍｇメトセルＥ１０ＭＣＲ６６ｍｇメトセルＫ１００ＭＬＶ２００ｍｇ実施例８シサプリド／ファモチジンの溶液シサプリド１０ｍｇファモチジン１０ｍｇｇ．ｓ．シロップ５ｍＬ実施例９シサプリド／ファモチジンの溶液シサプリド２０ｍｇファモチジン２０ｍｇｇ．ｓ．シロップ５ｍＬシメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼは、上記各組成物もしくは実施例に添加して鼓脹防止治癒機能を与えることがができる。処置を必要とする患者に投与されるシメチコンの量は患者の必要性に応じて変化するが、たとえば典型的に知られた投与量は鼓脹を処置する範囲（１錠当りまたは５ｍＬの液体投与剤型当り２０〜４０ｍｇ）とすることができ、或いは必要に応じ増量することもできる。一般に、上記処方物で用いうるＡＤＧの量は約６７５〜２２５０ＧａｌＵの範囲であり、必要に応じ増量することもできる。錠剤型における不活性成分は、さらにデキストレート、マニトール、ステアリン酸マグネシウム、イエロー１０、コロイド状二酸化珪素およびブル−１もしくはレッド２７を包含する一方、液体型はさらにたとえばブチルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、着香料、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶性セルロース、プロピルパラベンおよび精製水のような不活性物質をも含むことができる。上記実施例は決して限定を意味するものでなく、他の投与量および投与剤型もしくは投与経路を、胃腸障害の一次的（胃腸もしくは食道障害もしくは損傷をもたらす酸過剰）または二次的（感染）徴候につき処置される個々の患者に応じて変更することができる。さらに、公知の医薬上許容しうる賦形薬もしくは薬剤を、本発明による活性組合せ物に不活性成分として錠剤、カプセルまたは経時放出性薬物を包含する各種の形態で添加することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/445 38/46 9455−4Ｃ 37/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者シムズ，ロバート・テイアメリカ合衆国、ペンシルバニア・18928、ホリコング、アンダーソン・ロード・5080 (72)発明者スリブカ，ウイリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19118、フイラデルフイア、メドウブルツク・レイン・9425

Claims

【特許請求の範囲】１．消化障害、胃酸過多、飲食過多、胸焼け、胃食道逆流、消化不良および便秘のような、処置を必要とする患者における胃腸不快感および胃腸障害の予防、軽減および処置に使用するための医薬組成物において：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）運動性および空腹の促進および胃腸運動性に関する調節機構の機能不全の処置に有効な量の、ベタネコール、アシラトニウム、ネオスチグミン、メトクロプラミド、クレボプリド、ドムペリドン、トリメブチンおよびアセチルコリン放出性薬剤（シサプリドを包含する）、または実質的に他の不活性もしくは低活性立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体と、必要に応じ（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガラクトシダーゼとからなることを特徴とする医薬組成物。２．運動性の促進につき選択される化合物がシサプリドまたは実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体である請求の範囲第１項に記載の組成物。３．２．５〜８０ｍｇのファモチジンと、５〜４０ｍｇのシサプリドと、必要に応じ２０〜１２５ｍｇのシメチコンもしくは６７５〜３１，０００ＧａｌＵのα−Ｄ−ガラクトシダーゼとからなる請求の範囲第２項に記載の組成物。４．５〜４０ｍｇのファモチジンと、５〜４０ｍｇのシサプリドと、必要に応じ２０〜８０ｍｇのシメチコンもしくは６７５〜２２５０ＧａｌＵのα−Ｄ− ガラクトシダーゼとからなる請求の範囲第３項に記載の組成物。５．（ｉ）１０ｍｇのファモチジンまたはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体と、（ii）１０ｍｇのシサプリドまたはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体と、必要に応じ（iii）２０〜４０ｍｇのシメチコンもしくは６７５〜２２５０ＧａｌＵの α−Ｄ−ガラクトシダーゼとからなる請求の範囲第４項に記載の組成物。６．医薬上有効量のシサプリド／Ｈ₂拮抗剤の組合せ投与剤型の寸法および重量を減少させるに際し：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減および空腹の促進に有効な量のシサプリドまたは実質的に他の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩、水和物もしくは多形体と、必要に応じ（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ −ガラクトシダーゼとを組合せることを特徴とする投与剤型の寸法および重量の減少方法。