KR102236806B1 - 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘의 제조 방법 - Google Patents
거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘, 및 특히 이의 R-거울상 이성질체인 (R)-3-아미노피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법의 거울상 이성질체 농후화된 중간체 및 APIP의 단일 거울상 이성질체를 수득하기에 유용한 3-아미노피페리딘(이하, 또한 APIP)의 특정 산 부가 염 및 결정질 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물 및 결정질 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘, 및 특히 이의 R-거울상 이성질체 (R)-3-아미노피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법의 거울상 이성질체 농후화된 중간체, 및 3-아미노피페리딘(이하, 또한 APIP)의 단일 거울상 이성질체를 수득하기에 유용한 APIP의 특정한 산 부가 염, 및 결정질 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물 및 결정질 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물에 관한 것이다.
(R)- 및 (S)-3-아미노피페리딘은 둘다 생활성 화합물의 제조에 유용한 구성 요소, 예컨대 중추 신경계에서 수용체의 길항제 리간드이다. (R)-3-아미노피페리딘은 또한 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제, 예컨대 알로글립틴(alogliptin) 및 리나글립틴(linagliptin), 및 단백질 키나아제 억제제의 합성에 주요 중간체로 알려져 있다.
α-아미노산 또는 이의 유도체, 예컨대 D-오르니틴 및 유도된 D-글루탐산의 고리화, 또는 통상 유도된 3-아미노피리딘의 수소화 이후 거울상 이성질체 분리에 의존하는 (R)-3-아미노피페리딘의 거울상 이성질체 선택적 제조에 대한 여러 가지 접근법이 업계에 기술된 바 있다. 이러한 접근법은 통상 고가의 출발 재료, 많은 수의 합성 단계, 또는 백금족 금속을 비롯한 고가의 수소화 촉매를 필요로 하고, 이에 따라 산업 규모 합성에 적당하지 않다.
대안적으로, 3-아미노피페리딘 유도체는, N-보호된 니페코틱산(피페리딘-3-카르복실산) 유도체의 쿠르티우스(Curtius) 또는 호프만(Hofmann) 재배열을 통해, R-거울상 이성질체의 형태 또는 라세미체의 형태로 종래 기술로 제조된 바 있다. 이러한 접근법의 특정 예는 다음과 같다:
US 2001/0056090에는 N-tert-부틸옥시카르보닐-보호된 (R)-니페코틱산과 이소부틸클로로포르메이트/트리에틸아민 및 이후 나트륨 아지드의 반응에 의한 (R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-1-tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘의 합성이 기술된다. 이후 수득된 아실 아지드에는 쿠르티우스 재배열을 실시하여 상응한 이소시아네이트를 형성하고 이를 벤질 알콜로 가열하여 표제 화합물을 형성한다.
문헌[Jean et al., Tetrahedron Letters 2001, 42, 5645-5649]에는, 1-벤질-3-아미노피페리딘을 형성하는 아질산나트륨의 존재 하에 N-벤질 보호된 니페코틱산 히드라지드의 쿠르티우스 재배열이 개시된다.
US 2010/0105917에는 tert-부틸옥시카르보닐 기 또는 임의 치환된 벤조일 기에 의해 N-보호된 (R)-니페코틱산 아미드의, 상응한 N-보호된 (R)-3-아미노피페리딘으로의 호프만 재배열이 개시된다.
전술된 3-아미노피페리딘 합성 경로에 필요한, N-보호기를 도입하고 제거하는 추가 단계는 산업 규모 상 (R)-3-아미노피페리딘의 제조에 특히 불리하다.
더하여, JP 2011/012032에는 라세믹 또는 불충분 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘의 거울상 이성질체 분할 방법으로서, 거울상 이성질체 중 하나의 부분입체 이성질체 산 부가 염의 결정화를 기초로 하는 방법이 개시된다. 이 문헌에 따르면, (R)-3-아미노피페리딘은, 2 당량의 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 또는 2 당량의 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-페닐알라닌의 존재 하에 형성되는 이의 산 부가 염으로서 이를 결정화시킴으로써 라세미체로부터 수득될 수 있다. 불행히도, (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산이 상당히 고가이기 때문에 두 옵션은 만족스럽지 못하며, 후자의 경우와 관련하여 사실상 상기 발명의 발명자의 관리 하에서 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-페닐알라닌에 의한 분할을 얻을 수 없었다. 마찬가지로, 문헌[Sakurai et al., Tetrahedron Asymmetry 2012 23, 221-224]에 기술된 바와 같이, 부분입체 이성질체 산 부가 염을 통한 3-아미노피페리딘의 유전체 제어 분할에서의 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-페닐알라닌의 사용은 부족한 수율 또는 불충분한 거울상 이성질체 과잉을 초래하였다.
WO 2007/075630에는 디벤조일-L-타르타르산, 디(오르쏘-톨릴)-L-타르타르산 및 N-아세틸-페닐알라닌에 의해 형성된 부분입체 이성질체 산 부가 염을 통한 3-아미노피페리딘의 키랄 분할이 개시된다. 하지만, 모든 그러한 키랄 산은 불안정하며 많아야 단지 보통의 분할을 유도한다.
따라서, 종래 기술의 단점을 극복하는 APIP의 제조 방법을 제공해야 할 상당한 필요성이 여전히 존재한다. 또한, APIP를 제조하는 그러한 방법, 또는 또다른 방법이 라세믹 또는 불충분 거울상 이성질체 농후화된 APIP를 형성하는 경우에, 종래 기술의 결점을 갖지 않는 APIP, 특히 (R)-APIP의 거울상 이성질체 농후화를 가능하게 하는 방법에 대한 필요성이 또한 존재한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 피페리딘 모이어티의 2차 아민 기의 중간체 보호를 필요로 하지 않는 3-아미노피페리딘의 제조 방법에 의해 제1 목적이 해결된다는 것을 발견하였다.
따라서, 제1 측면에 따르면 본 발명은
a) 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 제공하는 단계,
b) 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 피페리딘-3-카르보닐 아지드로 전환하는 단계, 및
c) 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 물 및 산의 존재 하에서 반응시키는 단계
를 포함하는 3-아미노피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 c)에서 반응은 일반적으로 아실 아지드로부터 질소 가스의 제거를 수반하는 쿠르티우스 재배열 및 상응한 이소시아네이트로의 재배열이다. 이후 이소시아네이트의 가수분해 및 탈카르복실화는 상응한 아민을 형성한다. 따라서, 단계 c)에서는 의도한 3-아미노피페리딘을 얻는다.
쿠르티우스 재배열은 통상 카르보닐 기에 결합된 탄소 원자에서 배치의 유지에 의해 진행된다. 따라서, 본 발명의 공정의 단계 a)에 제공되는 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 키랄 중심에서의 배치는 공정의 단계 c)에서 수득한 3-아미노피페리딘 중 하나와 동일하다. 결과적으로, 본 발명의 공정은 라세믹, (R)-배치된 또는 (S)-배치된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드가 각각 공정의 단계 b)에 도입되는 경우 라세믹, (R)-배치된 또는 (S)-배치된 3-아미노피페리딘을 유도한다.
본 발명의 전술된 공정은 여러 가지 장점과 관련된다. 특히, 산업 규모 상 쉽게 수행될 수 있는 짧고 높은 수율의 합성 경로로 3-아미노피페리딘의 제조를 허용한다.
또한 놀랍게도, 본 발명자들은 N-개질된 알라닌 유도체, 특히 하기 화학식 A의 L-알라닌 또는 D-알라닌 유도체인 키랄 카르복실산과의 APIP의 산 부가 염의 분별 결정화에 의해 제2 목적이 해결된다는 것을 발견하였다:
상기 식에서,
X는 S(O)2, C(O) 또는 NHC(O)이고, k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고 R은 CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 2개의 인접한 변수 R은 임의 치환된 부타디엔-1,4-디일 라디칼을 함께 나타낼 수 있다. 바람직한 구체예에 따르면, X는 S(O)2 또는 NHC(O)이고, k는 0, 1, 2 또는 3이고 R은 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 또는 할로겐이다.
따라서, 제2 측면에 따르면, 본 발명은 APIP의 거울상 이성질체 농후화 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본원에 기술된 키랄 카르복실산 A와의 산 부가 염 형태의 APIP의 분별 결정화를 포함하고, 이때 APIP의 거울상 이성질체 및 키랄 카르복실산 A의 혼합물을 함유하는 용액, 에멀션 또는 현탁액으로부터, 이의 거울상 이성질체 중 하나에 대하여, 키랄 카르복실산을 거울상 이성질체 농후화시킴으로써, 키랄 카르복실산 A와의 APIP의 산 부가 염을 수득하게 되고, 이는 APIP의 원하는 거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된다.
본 발명은 또한 상기 키랄 카르복실산 A와의 APIP의 신규 산 부가 염, 특히 화학식 A의 카르복실산과의 APIP의 거울상 이성질체 농후화된 또는 거울상 이성질체 순수 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구체예는 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-알라닌, N-(파라-클로로페닐설포닐)-L-알라닌, N-(페닐설포닐)-L-알라닌, N-(페닐카르바모일)-D-알라닌 또는 N-(4-클로로페닐카르바모일)-D-알라닌과 APIP의 산 부가 염, 특히 APIP의 R-거울상 이성질체에 대하여 농후화된 것에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 특정 구체예는 N-(파라-톨루엔설포닐)-D-알라닌, N-(파라-클로로페닐설포닐)-D-알라닌, N-(페닐설포닐)-D-알라닌, N-(페닐카르바모일)-L-알라닌 또는 N-(4-클로로페닐-카르바모일)-L-알라닌과의 APIP의 산 부가 염, 특히 APIP의 S-거울상 이성질체에 대하여 농후화된 것에 관한 것이다.
이러한 문맥에서, 거울상 이성질체 농후화란 산 부가 염에서 APIP의 하나의 거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 과잉(ee)이 50 % 이상, 빈번하게 60 % 이상, 특히 70 % 이상 또는 80 % 이상인 것을 의미한다. 특정 구체예는 화학식 A의 카르복실산과의 APIP의 거울상 이성질체 농후화된 산 부가 염에 관한 것이며, 이때 산 부가 염에서 APIP의 하나의 거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 과잉(ee)은 70 % 이상, 특히 80 % 이상 또는 심지어 90 % ee 이상, 예컨대 > 95 % ee 또는 > 98 % ee이다.
카르복실산 A와의 APIP의 산 부가 염의 사용은 우수한 결정화 수율 및 만족스러운 거울상 이성질체 농후화를 제공하여, 고가의 키랄 조제를 사용하는 일 없이 일반적으로 80 : 20(ee = 60 %) 초과, 빈번하게 적어도 85:15 (ee = 70 %), 특히 적어도 90:10 (ee = 80 %) 또는 적어도 95 : 5 (ee = 90 %)이다. 분할하고자 하는 APIP의 사전 농후화 없이 만족스러운 농후화를 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 APIP의 산 부가 염의 결정화는 또한 수용액, 현탁액 또는 에멀션에서 수행할 수 있는데, 이는 고가의 또는 해로운 유기 용매의 사용을 감소 또는 방지할 수 있기 때문에 공정을 더욱 경제적이고, 친환경적이며, 위험성이 낮아지게 한다.
본 발명은 또한 전술된 2가지 본 발명의 공정 중 하나 또는 둘다를 이용함으로서 얻을 수 있는 결정질 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물에 관한 것이다. R-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 적어도 85:15 (ee = 70 %), 특히 적어도 90:10 (ee = 80 %) 또는 적어도 95 : 5 (ee = 90 %)이다.
본 발명은 또한 전술된 2가지 본 발명의 공정 중 하나 또는 둘다를 이용함으로써 얻을 수 있는 결정질 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물에 관한 것이다. S-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 적어도 85:15 (ee = 70 %), 특히 적어도 90:10 (ee = 80 %) 또는 적어도 95 : 5 (ee = 90 %)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 R-거울상 이성질체에 대하여 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된 비-라세믹 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드, 및 이의 산 부가 염 및 수화물에 관한 것이다. 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 적어도 85:15 (ee = 70 %), 특히 적어도 90:10 (ee = 80 %) 또는 적어도 95 : 5 (ee = 90 %)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 R-거울상 이성질체에 대하여 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된, 피페리딘-3-카르보닐 아지드, 특히 비-라세믹 피페리딘-3-카르보닐 아지드에 관한 것이다. 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 적어도 85:15 (ee = 70 %), 특히 적어도 90:10 (ee = 80 %) 또는 적어도 95 : 5 (ee = 90 %)이다.
도 1에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 분말 X-선 회절 패턴이 도시된다.
도 2에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 NIR 스펙트럼이 도시된다.
도 3에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 IR 스펙트럼이 도시된다.
도 4에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 무수화물의 분말 X-선 회절 패턴이 도시된다.
도 2에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 NIR 스펙트럼이 도시된다.
도 3에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 IR 스펙트럼이 도시된다.
도 4에는 실시예 5에서 수득한 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 무수화물의 분말 X-선 회절 패턴이 도시된다.
본 발명의 문맥에서, 일반적으로 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다:
본원에 사용된 용어 "할로겐"은, 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하고, 특히 바람직한 것은 염소이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C8-알킬"은 1∼8개, 특히 1개 또는 4개의 탄소 원자(= C1-C4-알킬)를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1-디메틸에틸 (= tert.-부틸), n-펜틸, n-헥실 및 n-옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4-알콕시"는 바람직하게는 1∼4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 원자(= C1-C2-알콕시)를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 1,1-디메틸에틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "페닐-C1-C4-알킬"은 1∼4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 이때 한개의 수소 원자는 페닐 기, 예컨대 벤질에 의해 치환된다.
3-아미노피페리딘의 본 발명의 제조 공정, 본원에서 또한 A 공정으로도 지칭되는 공정은
a) 예를 들어 피페리딘-3-카르복실산(니페코틱산)의 유도체, 예컨대 니페코틱산 할라이드 또는 니페코틱산의 알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르와, 히드라진을 반응시킴으로써 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 제공하는 단계,
b) 예를 들어 히드라지드와 무기 또는 유기 아질산염 화합물을 반응시킴으로써 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 피페리딘-3-카르보닐 아지드로 전환시키는 단계, 및
c) 물 및 산의 존재 하에서 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 반응시켜, 통상 쿠르티우스 재배열 및 후속 가수분해를 통해 3-아미노피페리딘을 형성하는 단계
를 포함한다.
공정 A는 두 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물이거나 또는 R- 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 농후한 APIP를 제공하기에 적당하다. 공정 A는 거울상 이성질체 농후화된 APIP, 예컨대 특히 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 농후화된 APIP를 생성하기에 특히 유용하다. 바람직하게는, 거울상 이성질체 농후화 형태의 APIP를 수득하기 위해, 니페코틱산의 거울상 이성질체 농후화된 유도체, 예컨대 (R)-니페코틱산의 C1-C4-알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르 또는 (S)-니페코틱산의 C1-C4-알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르, 특히 (R)- 또는 (S)-니페코틱산의 C1-C4-알킬 에스테르, 에틸 에스테르를, 단계 a)에서 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드로 전환시키거나, 또는 대안적으로, 공정 A의 단계 c)에서 수득한 3-아미노피페리딘에 거울상 이성질체 농후화 공정을 실시한다.
이하 기술된 본 발명의 반응은 이러한 반응에 일반적인 반응 용기에서 수행하고, 이 반응은 연속, 반연속 또는 뱃치 방식으로 수행된다. 일반적으로, 특정 반응은 대기압 하에서 수행된다. 하지만, 반응은 또한 감압 또는 고압 하에서 수행될 수도 있다.
본 발명의 공정 A의 단계 a)에서 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 제공은 카르복실산 히드라지드를 제조하는 업게에 공지된 임의의 방법에 의해 실현될 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 상기 제공은 피페리딘-3-카르복실산 할라이드, 예컨대 산 브로마이드 또는 산 클로라이드, 및 특히 산 클로라이드, 또는 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르와, 히드라진의 반응에 의해 실시된다.
본 발명에 따른 공정 A에서, 히드라진은 히드라진 반응물, 무수 액체로서의, 1 분자 히드라진 당 약 1 분자 물을 포함하는 히드라진 수화물(N2H4·H2O)로서의 또는 용액, 특히 수용액, 바람직하게는 물 함량이 35 내지 70% (w/w)인 수용액으로서의 히드라진 반응물을 의미한다. 또한, 히드라진은 히드라진의 염, 예컨대 히드라진 아세테이트, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 헤미설페이트, 히드라진 설페이트로서의 히드라진 반응물을 의미할 수도 있다. 히드라진 수화물을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에 따르면, 공정 A의 단계 a)는 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르(본원에서는 AEPC로도 지칭됨), 특히 C1-C4-알킬 에스테르, 특히 피페리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르와, 바람직하게는 수화물 형태의 히드라진의 반응에 의해 실현된다. AEPC는 라세믹 혼합물의 형태 또는 비-라세믹 혼합물, 예컨대 특히 AEPC의 R-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후한 혼합물 또는 AEPC의 S-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후한 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
반응은 분명한 용매를 포함 또는 불포함하여 수행될 수 있다. 여기서 적당한 용매는 물, 제시된 반응 조건 하에서 불활성인 극성 유기 용매, 또는 상기 극성 유기 용매와 물의 혼합물이다. 적절한 극성 유기 용매는 이러한 문맥에서, 예를 들어 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 에테르, 예컨대 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 산소 원자를 갖는 지방족 C4-C10-에테르 및 지환족 C4-C6-에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산, 및 이의 혼합물이다. 반응은 또한 수성상 및 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 등을 포함하는 2상 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 반응은 임의의 명확한 용매의 부재 하에서 또는 톨루엔 또는 크실렌을 포함하는 2상 용매 혼합물 하에서 수행된다.
피페리딘-3-카르복실산의 알킬 또는 벤질 에스테르와 히드라진의 전술된 반응은 통상 20∼150℃의 범위, 바람직하게는 30∼110℃의 범위, 특히 40∼90℃의 범위, 구체적으로는 50∼80℃의 범위의 온도에서 수행된다.
피페리딘-3-카르복실산의 알킬 또는 벤질 에스테르와 관련하여 히드라진은 바람직하게는 적어도 동몰량으로, 더욱 바람직하게는 에스테르 1 몰 당 1∼2.0 몰의 양으로 사용된다. 임의의 명확한 용매의 부재 하에서 반응을 수행하는 경우, 히드라진은 특히 에스테르 1 몰 당 1∼1.2 몰의 양으로, 구체적으로는 에스테르 1 몰 당 1.05∼1.15 몰의 양으로 사용된다. 2상 용매 혼합물에서 반응을 수행하는 경우, 히드라진은 특히 에스테르 1 몰 당 1.3∼1.8 몰의 양으로, 구체적으로는 에스테르 1 몰 당 1.4∼1.6 몰의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드는 톨루엔 또는 크실렌 중에서 피페리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르 용액과, 히드라진 수화물 1.4∼1.6 몰 당량을 50∼80℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조된다.
공정 A의 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에는 워크업 절차를 실시할 수 있거나 또는 임의의 사전 워크업 없이 또는 유기 용매, 존재하는 경우, 및 혼합물에 포함될 수 있는 잔류하는 과량의 히드라진의 제거 후 후속하는 합성 단계에 바로 도입될 수 있다.
공정 A의 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물의 워크업 및 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 단리는 일반적인 방식으로 실시될 수 있다. 바람직하게는, 반응 혼합물을, 물 또는 극성 유기 용매의 수용액, 및 특히 물로 초기에 희석한다. 이후, 바람직하게는 무기산, 예컨대 황산, 염산 또는 브롬화수소산, 예컨대 특히 진한 염산에서 선택된 산을 첨가함으로써 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 이의 부가 염의 형태로 희석액으로부터 결정화시킬 수 있다. 산을 희석액에 서서히 첨가하는 것이 바람직하며, 그 전에 통상 0∼50℃, 바람직하게는 10∼30℃, 특히 15∼25℃ 범위의 온도로, 예컨대 상온으로 냉각시킨다. 각 경우에 사용된 피페리딘-3-카르복실산의 알킬 에스테르의 양을 기준으로, 통상 약 1 몰 당량, 예컨대 0.9∼1.2, 특히 0.95∼1.1 몰 당량의 양, 또는 약 2 몰 당량, 예컨대 1.8∼2.4, 특히 1.9∼2.2 몰 당량의 양으로 진한 염산을 첨가한다. 약 1 몰 당량 또는 약 2 몰 당량의 염산을 첨가하는지 여부에 따라, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 이의 모노히드로클로라이드 형태 또는 이의 디히드로클로라이드 형태로 단리시킬 수 있다. 결정화 완료 후, 부가 염의 수득된 결정을 여과로 단리시킨다. 단리된 결정을 통상 냉수로, 경우에 따라 그 후 극성 유기 용매, 예컨대 알칸올, 예를 들어 이소프로판올, 그리고 경우에 따라 그 후 비극성 유기 용매, 예컨대 탄화수소 용매, 예를 들어 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산으로 세척한다. 통상 용매의 증발 및 물 또는 또다른 적당한 용매 또는 용매 혼합물로부터의 재결정화를 통해 모액으로부터 추가량의 부가 염을 얻을 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 약 1 몰 당량의 염산을 희석된 반응 혼합물에 첨가함으로써 얻어지는 이의 모노히드로클로라이드 부가 염의 형태로 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 단리시키는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 공정 A의 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물을, 임의의 사전 워크업 수단 없이 또는 유기 용매, 존재하는 경우, 및 혼합물에 포함될 수 있는 잔류하는 과량의 히드라진의 제거 후 후속하는 합성 단계에 바로 도입한다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 유기 용매, 존재하는 경우, 및 잔류하는 과량의 히드라진을 혼합물로부터 제거한 후 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물을 후속하는 합성 단계에 도입한다. 통상 공비 증류에 의해 과량의 히드라진을 제거한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를, 산 부가 염 및 이의 수화물을 포함한 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물로서 단계 a)에 제공한다. 라세믹 AEPC, 특히 라세믹 피페리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르와, 히드라진, 특히 히드라진 수화물을 반응시킴으로써 상기 라세믹 혼합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 이의 거울상 이성질체의 비-라세믹 혼합물로서 단계 a)에 제공하고, 상기 혼합물은 이의 거울상 이성질체 중 하나에 대하여, 특히 이의 R-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된다. 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 거울상 이성질체의 상기 비-라세믹 혼합물은 본원에서 소위 거울상 이성질체 농후화된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드로 지칭된다. 이러한 문맥에서, 거울상 이성질체 농후화는 비-라세믹 혼합물에서 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 하나의 거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 과잉(ee)은 50 % 이상, 빈번하게 60 % 이상, 특히 70 % 이상 또는 80 % 이상인 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구체예는 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 거울상 이성질체 농후화된 비-라세믹 혼합물에 관한 것이며, 이때 산 부가 염에서 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 하나의 거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 과잉(ee)은 90 % ee 이상, 예컨대 > 95 % ee 또는 > 98 % ee이다.
본 발명의 특정 구체예는, 거울상 이성질체 중 하나에 대하여, 특히 R-거울상 이성질체 또는 이의 산 부가 염, 예컨대 설페이트, 히드로겐설페이트, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드, 또는 이의 수화물에 대하여 거울상 이성질체 농후화되는 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드에 관한 것이다.
AEPC, 특히 이의 거울상 이성질체 중 하나, 특히 이의 R-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화되는 피페리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르와, 히드라진, 특히 히드라진 수화물을 반응시킴으로써 단계 a)에서 상기 거울상 이성질체 농후화된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 제조하는 것이 바람직하다.
거울상 이성질체 농후화된 AEPC는, 결국, 본 경우 또는 유사 목적을 위해 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 비대칭 합성에 의해, 키랄 전구체, 예를 들어 거울상 이성질체 농후화된 피페리딘-3-카르복실산으로부터 출발하는 합성에 의해, 또는 AEPC 거울상 이성질체의 혼합물의 거울상 이성질체 농후화에 의해 수득될 수 있다.
AEPC의 거울상 이성질체 농후화는, 일반적인 방법에 의해, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 키랄 분할제(resolving agent)로 AEPC를 유도체화시킴으로써 생성될 수 있는 부분입체 이성질체의 분리에 의해 실현될 수 있다. 이러한 문맥에서 바람직한 키랄 분할제는, 예를 들어 분별 결정화에 의해 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르의 하나의 거울상 이성질체에 대하여 농후화될 수 있는 부분입체 이성질체 산 부가 염을 형성할 수 있는 키랄 산이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 공정 A의 단계 a)는 라세믹 AEPC, 특히 라세믹 피페리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르를, 키랄 산과의 AEPC의 산 부가 염의 분별 결정화에 의해 거울상 이성질체 농후화시키는 것을 포함한다. 하지만, 이러한 방식으로 AEPC 거울상 이성질체의 비-라세믹 혼합물을 농후화시킬 수도 있다. 이러한 거울상 이성질체 농후화는 AEPC의 R-거울상 이성질체 또는 S-거울상 이성질체를 농후화시키는 데 사용될 수 있고, 바람직하게는 R-거울상 이성질체를 농후화시키는 데 사용된다. 이러한 측면에서 바람직한 키랄 산 또는 당업계에 공지된 것, 예컨대 예를 들어 US5220016 및 WO 00/56730에 기술된 타르타르산, 또는 만델산 또는 EP1341762에 기술된 디벤조일 타르타르산, 또는 US6340762에 기술된 2-히드록시-프로피온산의 에테르. AEPC의 R-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 하기 산: L(+) 타르타르산 또는 D-만델산 중 하나와의 AEPC의 산 부가 염의 결정화에 의해 실현된다. AEPC의 S-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 농후화는 바람직하게는 하기 산: D(-) 타르타르산 또는 L-만델산 중 하나와의 AEPC의 산 부가 염의 결정화에 의해 실현된다.
상기 개설된 바와 같이, 키랄 산과의 AEPC의 분별 결정화는 (R)- 또는 (S)-AEPC에 대하여 거울상 이성질체 농후화된 AEPC의 산 부가 염의 결정을 유도한다. 따라서, 상기 결정화에서 수득한 모액은 AEPC의 이러한 각 거울상 이성질체에 대하여 고갈되고 이에 따라 과량의 AEPC의 반대의 거울상 이성질체를 함유한다. 예를 들면, (R)-AEPC 산 부가 염의 결정화로부터 수득한 모액은 (S)-AEPC에 대하여 농후화된다. 수율의 손실을 피하기 위해, 상기 모액의 APEC에 라세미화를 실시할 수 있다. 이러한 방식으로, 라세미화에 후속하여, APEC의 추가량의 원하는 거울상 이성질체, 예컨대 (R)-AEPC는, 예를 들면 상기 언급되는 분별 결정화를 수반하는 방법에 따라 거울상 이성질체 농후화에 의해 제조될 수 있다. 비-라세믹 AEPC의 라세미화는 예를 들어 WO02/068391에 기술된 공지된 절차에 따라 염기에 의해 AEPC를 처리함으로써 통상 실현된다. 적당한 방법은, 예컨대 염기로서 나트륨 에톡실레이트의 촉매량에 의한 처리를 포함한다.
상기 구체예의 거울상 이성질체 농후화를 위한 방법에 의해 수득된 키랄 산과의 AEPC의 산 부가 염을, 잘 공지된 기법에 따라, 유리 염기, 예컨대 유리 AEPC로 전환시킬 수 있다. 통상, 유리 염기를 제조하기 위해 AEPC의 산 부가 염을, 희석된 수성 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 수소 카르보네이트 또는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화칼륨의 수용액으로, 또는 기초 이온 교환 수지로 처리한다. 적당한 방법, 예컨대 유기 용매에 의한 추출에 의해 이렇게 수득한 혼합물로부터 유리 염기를 추출할 수 있다. 냉각 하에 염기의 첨가를 실시하는 것이 바람직하다. 진한 염기 수용액을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
공정 A의 단계 b)에서, 단계 a)에서 수득한 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 피페리딘-3-카르보닐 아지드로 전환시킨다. 적당한 반응 조건을 사용하는 용매 중 산성 조건 하에서 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드와 아질산염을 접촉시킴으로써 통상 반응을 수행한다. 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드는 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 브롬화수소산과의 이의 유리 염기로서 또는 이의 산 부가 염 또는 이의 수화물로서, 특히 유리 염기로서 또는 이의 산 부가 염으로서 사용될 수 있다.
피페리딘-3-카르복실산 히드라지드는, 즉 유리 염기로서, 또는 이의 산 부가 염으로서, 특히 이의 모노히드로클로라이드로서 또는 이의 디히드로클로라이드로서 단계 b)에 통상 사용되고, 바람직하게는 유리 염기로서 사용된다.
본 발명에 따라 공정 A에서, 아질산염은 아질산, 이의 염 중 하나, 및 유기 아질산염 또는 이의 혼합물을 포함하는 무기 및 유기 아질산염 둘다를 의미하는 것으로 이해된다. 아질산의 적당한 염은 특히 이의 알칼리 금속 염, 예컨대 아질산나트륨, 아질산칼륨 또는 아질산리튬, 및 이의 알칼리 토금속 염, 예컨대 아질산칼슘 또는 아질산바륨이다. 여기서 바람직한 염은 알칼리 금속 염, 특히 아질산나트륨 및 아질산칼륨이다. 이러한 문맥에서 용어 "유기 아질산염"은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬 아질산염, 예컨대 메틸 아질산염, 에틸 아질산염, n-프로필 아질산염, 이소프로필 아질산염, n-부틸 아질산염, 이소부틸 아질산염, tert-부틸 아질산염, n-펜틸 아질산염, 이소펜틸 아질산염(이소아밀 아질산염), 네오펜틸 아질산염(2,2-디메틸프로필 아질산염), n-헥실 아질산염 및 2-에틸헥실 아질산염, C5-C8-시클로알킬 아질산염, 예컨대 시클로헥실 아질산염, 페닐-C1-C4-알킬 아질산염, 예컨대 벤질 아질산염, 또는 이의 혼합물을 의미한다. 공정 A에 사용하기에 바람직한 유기 아질산염은 n-부틸 아질산염, 이소부틸 아질산염, tert-부틸 아질산염, n-펜틸 아질산염, 이소펜틸 아질산염 및 이의 혼합물이고, 특히 바람직한 것은 tert-부틸 아질산염, 이소펜틸 아질산염 및 이의 혼합물이다.
본 발명의 특정한 구체예에 따르면, 공정 A에 사용되는 아질산염은 이소펜틸 아질산염, 부틸 아질산염 또는 아질산나트륨, 특히 이소펜틸 아질산염 또는 부틸 아질산염이다.
아질산염은, 사용된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 양을 기준으로, 통상 1∼2 몰 당량, 바람직하게는 1∼1.5 몰 당량, 특히 1.05∼1.4 몰 당량의 양으로 단계 b)의 전환에 사용된다.
통상, 단계 b)의 전환은, 사용된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 양을 기준으로, 1∼4 몰 당량, 바람직하게는 1.2∼3 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.5∼2.5 몰 당량, 특히 1.7∼2.3 몰 당량의 산의 존재 하에서 수행된다.
반응 혼합물에 첨가하고자 하는 산의 양은 아질산염 및 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드가 단계 b)의 전환에 사용되는 형태에 따라 달라진다. 예를 들면, 아질산염이 아질산으로서 사용되는 경우, 일반적으로는 상응한 수의 몰 당량에 의해 첨가하고자 하는 산의 양을 감소시키는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드가 이의 산 부가 염으로서, 예컨대 이의 모노- 또는 디-히드로클로라이드로서 사용되는 경우, 첨가하고자 하는 산의 양은 상응하게 감소되어야 한다. 따라서, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드의 디히드로클로라이드가 단계 b)에 사용되는 경우, 통상 추가의 산은 필요하지 않다.
적당한 산은 특히 강산, 예컨대 염산, 황산 또는 유기 설폰산, 예컨대 알킬설폰산 또는 아릴설폰산이다. 여기서는 염산이 바람직하다.
단계 b)에서 반응에 적당한 용매는 물 및 극성 유기 용매 및 이의 혼합물을 포함한다. 적당한 극성 유기 용매의 예는 특히 알콜, 예컨대 C1-C5-알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert.-부탄올 또는 n-펜타놀, C1-C4-카르복실산, 예컨대 아세트산 또는 프로피온산, 5원 및 6원 락톤, 예컨대 γ-부티로락톤, 폴리올 및 폴리에테롤, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디메톡시에탄, 에틸렌디글리콜 또는 에틸렌글리콜모노메틸에테르이다. 여기서 바람직한 극성 유기 용매는 C1-C4-알칸올, 특히 이소프로판올, 및 C1-C3-카르복실산, 특히 아세트산이다. 본 발명의 공정 A의 단계 b)에 사용하기에 바람직한 용매는 물 및 물과 C1-C4-알칸올, 예컨대 이소프로판올, 또는 C1-C3-카르복실산, 예컨대 아세트산의 혼합물이다. 물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 A의 단계 b)에 사용된 용매의 총량은 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드 1 몰을 기준으로 통상 100∼1000 g의 범위, 바람직하게는 250∼800 g, 특히 350∼700 g의 범위이다.
피페리딘-3-카르복실산 히드라지드 및 아질산염은 원칙적으로 임의의 바람직한 순서로 서로 접촉시킬 수 있다. 예를 들면, 적절한 경우 용매 중에 용해된 또는 분산된 형태의 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를, 초기에 투입하고 아질산염과 혼합시킬 수 있거나, 또는 역으로, 적절한 경우 용매 중에 용해된 또는 분산된 형태의 아질산염을 초기에 투입하고 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드와 혼합시킬 수 있다. 대안적으로, 또한 이러한 두 성분을 반응 용기에 동시에 첨가할 수 있다. 필요한 경우, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드 또는 그 외의 것을 이와 함께 첨가하기 전 또는 후에 산을 용기에 첨가할 수 있다.
본 발명자들은, 반응 용기에, 바람직하게는 용매의 적어도 일부에 용해 또는 분산된 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드(이의 유리 염기 형태 또는 이의 산 부가 염 또는 이의 수화물의 형태)를 투입하고, 이후 필요한 경우 약 -10∼10℃, 바람직하게는 약 -5∼5℃의 온도에서 반응 혼합물을 유지하면서 산을 첨가하는 것이 적절하다는 것을 발견하였다. 나중에, 각 경우에 반응 조건에 따라 약 -25∼5℃, 바람직하게는 약 -18∼0℃의 온도에서 연속적으로 또는 단계적으로 아질산염을 통상 첨가한다. 아질산염의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -5∼5℃, 바람직하게는 -3∼3℃의 온도로 가온하고, 약 10분∼4시간, 바람직하게는 약 20분∼2시간 동안 교반한다.
단계 b)의 전환으로부터 수득한 반응 혼합물의 워크업 및 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 단리는, 바람직한 경우, 일반적인 방식으로, 예컨대 용매, 예를 들어 감압 하에서 용매를 제거함으로써, 또는 침전에 의해 실시될 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 단계 b)의 전환으로부터 수득한 반응 생성물에, 선행되는 워크업 없이, 본 발명에 따른 공정 A의 단계 c)의 전환을 실시한다. 이를 위해, 통상 단계 b)의 전환의 완료 후 수득한 반응 혼합물을 단계 c)의 전환에 직접 도입한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따라, 공정 A의 단계 b) 및 c)는 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 중간체 단리 없이 수행된다.
공정 A의 단계 c)에서, 단계 b)에서 수득한 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 3-아미노피페리딘(APIP)으로 전환시킨다. 통상 가수분해 조건 하에서 용매 I 중 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 가열함으로써 반응을 수행한다.
일반적으로, 단계 b)의 전환에 적당한 것으로 상기 언급된 용매, 특히 여기서 바람직한 것으로 언급된 용매에서 선택된 용매 I 중 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 용액 또는 분산액을 초기에 제공하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 통상 피페리딘-3-카르보닐 아지드 1 몰을 기준으로 100∼1000 g, 바람직하게는 250∼800 g, 특히 350∼700 g의 용매 I 중에 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 용해시키거나 분산시킨다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 용액 또는 분산액을 공정 A의 단계 b)의 전환 후 수득된 반응 혼합물의 형태로 제공하고, 즉 단계 b)의 반응 완료 후 반응 혼합물을 단계 c)의 상기 초기 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 용액 또는 분산액으로서 사용한다.
통상, 이후, 초기에 제공된 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 용액 또는 분산액을 50∼150℃의 범위, 바람직하게는 70∼120℃의 범위, 특히 75∼100℃의 범위의 온도를 갖는 용매 II에 연속적으로, 단계적으로, 또는 한번에, 바람직하게는 연속적으로 또는 단계적으로 첨가한다. 그 후에, 반응 혼합물을 약 이 온도에서 2분∼4시간, 바람직하게는 5분∼2시간, 특히 8분∼1.5시간 동안 유지하고, 이 후에 대략 상온으로 냉각시킨다.
적당한 용매 II는 단계 b)의 전환에 적당한 것으로서 상기 언급된 것이다. 하지만, 용매 II로서 물이 특히 바람직하다.
공정 A의 단계 c)에서 수득한 반응 혼합물의 워크업 및 APIP의 단리는 업계에 일반적인 방법, 예컨대 감압 하에서 용매의 제거, 수비혼화성 유기 용매에 의한 APIP 수용액의 추출, 침전, 예컨대 모노- 또는 디-히드로클로라이드로서 3-아미노피페리딘의 결정화, 또는 상기 수단들의 조합에 의해 실현될 수 있다. 대안적으로, 단계 c)의 전환으로부터 수득한 반응 혼합물에는, 임의의 선행하는 워크업 단계 없이, APIP의 거울상 이성질체 농후화 공정, 특히 부가 염 형태의 키랄 산과의 APIP의 분별 결정화를 기초로 하는 공정을 실시할 수 있다.
바람직하게는, 워크업의 경우, 사용된 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 양을 기준으로 0.5∼2.5 몰 당량, 특히 0.8∼2.0 몰 당량의 염산의 첨가 후, 용매의 적어도 대부분을 제거함으로써 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔여 재료를 경우에 따라 수중에 흡수시키고, 농축시키고, 적절한 유기 용매, 예컨대 특히 이소프로판올 중에 흡수시키고 다시 농축시킬 수 있다. 생성된 잔류물을, 비교적 소량의 극성 유기 용매, 예컨대 특히 메탄올 중에 바람직하게는 가열에 의해 용해시킨다. 수득한 용액에, 대략 상온으로 냉각시킨 후, 전술된 극성 유기 용매의 양과 비교하여 약 30∼300 중량%의 양으로 덜 극성 유기 용매, 예컨대 특히 아세톤 또는 이소프로판올을 서서히 첨가하였다. 거울상 이성질체 농후화된 APIP가 상기 덜 극성 용매의 첨가 전 합성된 경우 용액은 경우에 따라 상응한 결정질 히드로클로라이드에 의해 시딩될 수 있다. 예컨대 이소프로판올 또는 이소프로판올과 메탄올의 혼합물을 첨가한 후, 이렇게 수득한 침전물을 경우에 따라 감압 하에 공비 증류를 통해 건조시키고, 생성된 현탁액에 전술된 극성 용매, 예컨대 메탄올을, 경우에 따라 가열하면서 첨가하고, 이후 전술된 덜 극성 용매, 예컨대 아세톤 또는 이소프로판올을 다시 서시히 첨가한다. 첫번째 또는 두번째 침전 단계 후 수득한 생성물은 APIP의 히드로클로라이드 염 중 하나, 예컨대 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드 일수화물이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 3-아미노피페리딘을 이의 디히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드 일수화물로서 단계 c)로부터 단리시킨다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 농후화 형태의 R- 또는 S-거울상 이성질체로서 수득되는 경우 3-아미노피페리딘을, 이의 디히드로클로라이드로서 또는 이의 디히드로클로라이드 일수화물로서 단계 c)로부터 단리시킨다.
본 발명에 따른 공정 A의 단계 c)에서 수득한 APIP가 라세믹이거나 또는 불충분 거울상 이성질체 순도의 것인 경우, 여기에 거울상 이성질체 농후화, 특히 본 발명의 제2 측면에 따라 화학식 A의 키랄 카르복실산과의 산-부가 염 형태의 APIP의 분별 결정화를 실시될 수 있다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 3-아미노피페리딘의 거울상 이성질체의 광학 분할은 상기 기술된 화학식 A의 N-개질된 알라닌 유도체와의 부분입체 이성질체 산 부가 염 형태의 각 거울상 이성질체의 분별 결정화에 의해 실현된다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에서 또한 소위 공정 B로 지칭되는 APIP의 거울상 이성질체 농후화 공정에 관한 것이다. 상기 공정은, APIP의 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 라세믹 혼합물을 함유하는 용액, 에멀션 또는 현탁액으로부터의 N-개질된 L-알라닌 유도체 또는 N-개질된 D-알라닌 유도체, 및 N-개질된 L-알라닌 유도체 또는 N-개질된 D-알라닌 유도체와의 산 부가염의 형태의 APIP의 분별 결정화를 포함한다.
적당한 N-개질된 L-알라닌 유도체는 화학식 A-L의 L-알라닌 유도체인 반면 적당한 N-개질된 D-알라닌 유도체는 화학식 A-D의 D-알라닌 유도체이지만, 이로 한정되는 것은 아니다:
상기 식에서,
k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R은 CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 2개의 인접한 변수 R은 함께 비치환 또는 치환된 부탄-1,3-디엔-1,4-디일을 나타낼 수 있고, X는 S(O)2, C(O) 또는 NHC(O)이다. 변수 X가 NHC(O)인 경우 이중 라디칼 NHC(O)의 질소 원자는 벤젠 고리에 연결된다. 화학식 A, A-L 및 A-D에서, 변수 k, R 및 X는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 하기 의미를 갖는다: 변수 k는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다. X는 바람직하게는 S(O)2 또는 NHC(O)이다. R은 바람직하게는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 또는 할로겐이다.
화학식 A-L 및 A-D의 알라닌 유도체는 본원에서 각각 키랄 카르복실산 A-L 및 A-D로서 지칭된다(본원에서 CAA로도 지칭됨).
본원에서 바람직한 것은 키랄 카르복실산 A-L 및 A-D이고, 변수 X는 S(O)2 또는 NHC(O)이고, 변수 k는 0 또는 1이고 변수 R은 C1-C2-알킬, 특히 메틸, 또는 할로겐, 특히 Cl이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 키랄 카르복실산 A-L 및 A-D는 각각 화학식 A-L 또는 A-D의 것이고, X는 S(O)2이고, k는 0 또는 1이고, R은, 존재하는 경우, 메틸 또는 클로라이드이고, 바람직하게는 변수 X와 관련하여 파라 위치에 연결된다. 이러한 카르복실산 A-L 및 A-D는 본원에서 또한 각각 카르복실산 A-1-L 및 A-1-D로도 지칭된다.
특히 바람직한 카르복실산 A-1-L은 (S)-2-(4-메틸페닐)설포닐아미노-프로피온산(또한 Ts-L-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-알라닌으로도 공지됨), (S)-2-(4-클로로페닐)설포닐아미노-프로피온산(또한 pCl-Ps-L-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(파라-클로로페닐설포닐)-L-알라닌으로도 공지됨) 및 (S)-2-페닐설포닐아미노-프로피온산(또한 Ps-L-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(페닐설포닐)-L-페닐알라닌으로도 공지됨)이다.
특히 바람직한 카르복실산 A-1-D는 (R)-2-(4-메틸페닐)설포닐아미노-프로피온산(또한 Ts-D-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(파라-톨루엔설포닐)-D-알라닌으로도 공지됨), (R)-2-(4-클로로페닐)설포닐아미노-프로피온산(또한 pCl-Ps-D-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(파라-클로로페닐설포닐)-D-알라닌으로도 공지됨) 및 (R)-2-페닐설포닐아미노-프로피온산(또한 Ps-D-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(페닐설포닐)-D-페닐알라닌으로도 공지됨)이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에 따르면 키랄 카르복실산 A-L 및 A-D는 화학식 A-L 또는 A-D의 것이고, 이때 X는 NHC(O)이고, k는 0 또는 1이고, R은, 존재하는 경우, 할로겐, 특히 염소이고, 바람직하게는 변수 X와 관련하여 파라 위치에 연결된다. 이러한 카르복실산 A-L 및 A-D는 본원에서 또한 각각 카르복실산 A-2-L 또는 A-2-D로 지칭된다.
특히 바람직한 카르복실산 A-2-L은 (S)-2-(3-페닐우레이도)-프로피온산(또한 PC-L-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-페닐카르바모일-L-알라닌으로도 공지됨) 및 (S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-프로피온산(또한 Cl-PC-L-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(4-클로로페닐카르바모일)-L-알라닌으로도 공지됨)이다.
특히 바람직한 카르복실산 A-2-D는 (R)-2-(3-페닐우레이도)-프로피온산(또한 PC-D-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-페닐카르바모일-D-알라닌으로도 공지됨) 및 (R)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-프로피온산(또한 Cl-PC-D-Ala로도 본원에서 지칭되는 N-(4-클로로페닐카르바모일)-D-알라닌으로도 공지됨).
APIP의 R-거울상 이성질체는 본 발명의 공정 B에서 N-개질된 L-알라닌 유도체로서 카르복실산 A-1-L을 사용함으로써 APIP 거울상 이성질체의 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있는 반면, APIP의 S-거울상 이성질체는 카르복실산 A-2-L을 사용함으로써 APIP 거울상 이성질체의 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, APIP의 S-거울상 이성질체는 본 발명의 공정 B에서 N-개질된 D-알라닌 유도체로서 카르복실산 A-1-D를 사용함으로써 APIP 거울상 이성질체의 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있는 반면, APIP의 R-거울상 이성질체는 카르복실산 A-2-D를 사용함으로써 APIP 거울상 이성질체의 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 특정 측면에 있어서, 본 발명은 APIP의 R-거울상 이성질체를 수득하는 공정으로서, 하나 이상의 용매 중 APIP의 거울상 이성질체의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로부터 카르복실산 A-1-L과의 부분입체 이성질체 염으로서 상기 R-거울상 이성질체를 분별 결정화시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
마찬가지로, 또다른 특정 측면에 있어서, 본 발명은 APIP의 S-거울상 이성질체를 수득하는 공정으로서, 하나 이상의 용매 중 APIP의 거울상 이성질체의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로부터 카르복실산 A-2-L과의 부분입체 이성질체 염으로서 상기 S-거울상 이성질체를 분별 결정화시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
추가의 특정 측면에 있어서, 본 발명은 APIP의 S-거울상 이성질체를 수득하는 공정으로서, 하나 이상의 용매 중 APIP의 거울상 이성질체의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로부터 카르복실산 A-1-D와의 부분입체 이성질체 염으로서 상기 S-거울상 이성질체를 분별 결정화시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
또한, 추가의 특정 측면에 있어서, 본 발명은 APIP의 R-거울상 이성질체를 수득하는 공정으로서, 하나 이상의 용매 중 APIP의 거울상 이성질체의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로부터 카르복실산 A-2-D와의 부분입체 이성질체 염으로서 상기 R-거울상 이성질체를 분별 결정화시키는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
본 발명의 공정 B에 따르면, 키랄 카르복실산 A-L 또는 A-D(CAA)와의 (R)- 또는 (S)-APIP의 산 부가 염은 적당한 용매 또는 용매 혼합물 중에 각각 현탁 또는 용해된 APIP 거울상 이성질체 혼합물을 함유하는 현탁액 또는 용액으로부터 통상 결정화된다.
현탁액 또는 용액 중에 함유되는 APIP 거울상 이성질체 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 비-라세믹 혼합물일 수 있다. 비-라세믹 혼합물이 사용되는 경우, 과량의 하나의 거울상 이성질체는 통상 30 %, 특히 20 %를 초과하지 않고, 즉 S/R-비율 (또는 각각 R/S-비율)은 70:30 내지 30:70의 범위, 특히 60:40 내지 40:60의 범위 내에 있다. 이러한 비-라세믹 혼합물은, APIP의 라세믹 혼합물의 용액으로부터 거울상 이성질체 중 하나의 결정화 동안 또는 거울상 이성질체 중 하나가 이미 결정화된 모액에 라세믹 APIP를 첨가함으로써 수득될 수 있다. 라세믹 혼합물뿐만 아니라 비-라세믹 혼합물도 본 발명에 따른 공정 B에 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 공정 B에서 CAA, 특히 바람직한 것으로 언급된 것과의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염의 결정화는, 키랄 산을 가진 기본 질소 원자를 갖는 화합물의 거울상 이성질체 혼합물의 광학 분할을 위한 표준 기법과 유사하게, 예컨대 본 출원의 도입 부분에 인용된 종래 기술에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
특히, APIP의 결정화는 적당량의 적당한 CAA의 존재 하에서 수행된다. 언급할 필요도 없이, CAA의 양은 CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염의 결정화를 보장하도록 선택된다. 통상, 사용된 CAA의 양은 결정화 전 용액 또는 슬러리에 존재하는 바람직한 APIP 거울상 이성질체(즉, 거울상 이성질체가 결정화되는지 여부에 따라 (S)-APIP 또는 (R)-APIP) 1 몰 당 0.8 몰 이상, 특히 0.9 몰 이상이다. 바람직하게는, CAA는 결정화 전 용액 또는 슬러리에 함유되는 바람직한 APIP 거울상 이성질체 1 몰 당 0.9∼5 몰의 양으로 사용된다. 바람직하게는, CAA는, 용액 또는 현탁액이 라세믹 혼합물 또는 APIP 거울상 이성질체의 혼합물을 함유하는 경우 결정화 전 용액 또는 슬러리에 함유되는 바람직한 APIP 거울상 이성질체 1 몰 당 1.5∼4.5 몰, 특히 1.8∼4.2 몰의 양으로 사용되고, 이때 APIP의 R- 및 S-거울상 이성질체의 상대량은 1:1(즉, 45:55 내지 55:45)에 근접하다.
용어 "적당한 CAA"는 각 APIP 거울상 이성질체를 결정화시키기에 특히 적당한 CAA를 의미하고; 즉 (R)-APIP의 경우 적당한 CAA는 카르복실산 A-1, 특히 본원에서 바람직한 것으로 언급된 것인 반면, (S)-APIP의 경우 적당한 CAA는 카르복실산 A-2, 특히 본원에서 바람직한 것으로 언급된 것이다.
바람직한 APIP 거울상 이성질체의 높은 거울상 이성질체 농후화를 실현하기 위해, 결정화에 사용된 적당한 CAA의 광학 순도는 일반적으로 70 % ee 이상, 빈번하게 80 % ee 이상, 바람직하게는 90 % ee 이상, 특히 95 % ee 이상, 더욱 바람직하게는 99 % ee 이상이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 공정 B에 사용되는 CAA의 몰량은 결정화 전 용액 또는 현탁액에 존재하는 APIP의 총 몰량의 2.5배 이상을 넘지 않는다. 특히, CAA는 결정화 전 용액 또는 현탁액에 함유된 APIP의 1 몰 당 0.5∼2.5 몰, 더욱 바람직하게는 0.8∼2.2 몰의 양으로 사용된다.
APIP가 이의 히드로클로라이드 부가 염 중 하나의 형태, 예컨대 APIP의 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드로 공정 B에 사용되는 경우, 상기 부가 염은 일반적으로 잘 공지된 기법에 따라 결정화 전 유리 염기로 전환된다. 이를 위해, APIP의 히드로클로라이드 부가 염은 통상 APIP의 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드가 사용되는지 여부에 따라 약 1 몰 당량 또는 약 2 몰 당량의 수성 염기로 처리된다. 적당한 수성 염기는 암모니아의 수용액, 1차, 2차 또는 3차 아민, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민의 수용액, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 탄산수소 또는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화칼륨의 수용액이다. 알칼리 금속 히드록시드, 특히 수산화나트륨이 바람직하다. 수성 염기를 한번에 또는 서서히 수중 APIP의 히드로클로라이드 부가 염의 용액에 또는 하기 기술된 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물 중 하나 중에 첨가하는 것이 바람직하다. APIP의 유리 염기를 포함하는 이렇게 수득한 혼합물에는 통상 임의의 선행하는 워크업 단계 없이 공정 B의 결정화를 바로 실시한다. 대안적으로, 이온 교환 수지에 의해 APIP의 히드로클로라이드 부가 염을 유리 염기로 전환시키는 것도 가능하다.
본 발명의 공정 B에 따른 결정화를 위해, CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 혼합물은 적당한 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해 또는 현탁된다. 바람직하게는, CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 혼합물은 결정화 전에 완전하게 용해된다.
CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 용액은 균질 용액(즉, CAA, 거울상 이성질체 혼합물 및 하나 이상의 용매는 결정화 전 단일상을 형성), 또는 불균질 용액(다중상 용액, 예컨대 에멀션)일 수 있고, 이때 CAA 및 거울상 이성질체의 혼합물은 하나 이상의 용매 중에 또는 상이한 극성의 둘 이상의 용매의 혼합물 중에 용해되어, 다중상 액체를 형성한다. 균질 용액 및 에멀션은 둘다 고체 재료, 특히 미용해된 APIP 거울상 이성질체 또는 미용해된 CAA를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 미용해된 APIP 및 미용해된 CAA는 결정화 전에 존재하지 않는다.
적당한 용매는 특히 물, 극성 유기 용매 및 물과 이의 혼합물을 포함한다. 적당한 유기 용매는 적어도 부분적 수혼화성, 즉 20℃에서 20 %(v/v) 이상의 물과의 혼화성을 갖는 유기 용매, 및 또한 물과의 혼화성이 감소된, 즉 20℃에서 물과의 혼화성이 20 %(v/v) 미만, 특히 10 %(v/v) 미만인 용매를 포함한다.
적어도 부분적으로 수혼화성인, 즉 물과의 혼화성이 20℃에서 20 %(v/v) 이상인 적당한 유기 용매는, 비제한적으로
1. C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올;
2. C1-C4-카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산 또는 프로피온산;
3. C1-C3-카르복실산의 아미드, N-메틸아미드 및 N,N-디메틸아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드(DMF), 아세트아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드;
4. 총 7개의 탄소 원자를 갖는 5원 또는 6원 락탐, 예컨대 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, N-이소프로필피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈;
5. 디메틸설폭시드 및 설폴란;
6. 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 케톤, 예컨대 아세톤, 2-부탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 시클로펜탄온 및 시클로헥산온;
7. 아세토니트릴;
8. 5원 또는 6원 락톤, 예컨대 γ-부티로락톤;
9. 폴리올 및 폴리에테롤, 예컨대 글리콜, 글리세린, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜-디메틸에테르, 디프로필렌글리콜디메틸에테르 등;
10. 환형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 및 트리옥산,
11. 저분자량 폴리에틸렌글리콜 및 저분자량 폴리프로필렌글리콜(MW ≤400)
을 포함한다.
물과의 혼화성이 감소된, 즉 물과의 혼화성이 20℃에서 20 %(v/v) 미만, 특히 10 %(v/v) 이하인 적당한 유기 용매는, 비제한적으로
12. 방향족 용매, 예컨대 벤젠 또는 이의 유도체, 예컨대 톨루엔, 벤조니트릴, 니트로벤젠, 클로로벤젠 또는 크실렌 및 헤테로방향족 액체, 예컨대 피리딘 또는 푸란;
13. 할로겐화된 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄;
14. ≥4개, 예컨대 4∼10개의 탄소 원자를 갖는 디알킬 에테르, 예컨대 디에틸에테르, tert.-부틸 에틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 tert-부틸메틸에테르;
15. 디에스테르, 트리에스테르를 포함하는, ≥5개 탄소 원자를 갖는 n-, i- 또는 분지된 카르복실산의 에스테르, 예컨대 오일 및 지방, 및 폴리에스테르;
16. ≥5개, 예컨대 5∼10개의 탄소 원자를 갖는 알칸올, 방향족 및 환형 알콜, 예컨대 2-헥산올, 시클로헥산올, 벤질알콜 또는 옥탄올
을 포함한다.
본 발명에 따른 공정 B에서 결정화의 바람직한 구체예에 따르면, CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 용액은 균질 용액이다.
공정 B에서 결정화에 바람직한 용매는 물, C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 C1-C4-카르복실산, 예컨대 아세트산에서 선택된 하나 이상의 양성자성 용매를 포함한다. 이러한 용매는 그 자체로, 혼합물로서 또는 비양성자성 용매, 특히 수용해성이 감소된 비양성자성 용매, 예컨대 20℃에서 수용해성이 < 20 %(v/v), 특히 ≤10 %(v/v)인 비양성자성 용매와의 혼합물로 사용될 수 있다.
공정 B의 결정화의 매우 바람직한 구체예에서, 용액 또는 현탁액을 형성하는 데 사용되는 용매는 물 또는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 예컨대 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 특히, 용매는 물, C1-C4-알칸올, 예컨대 특히 에탄올, 2개, 3개 또는 4개, 특히 2개의 C1-C4-알칸올의 혼합물, 예컨대 에탄올 및 메탄올의 혼합물, 또는 물과 C1-C4-알칸올 또는 C1-C4-카르복실산의 혼합물, 예컨대 특히 물과 에탄올 또는 아세트산의 혼합물이다.
APIP가 이의 유리 염기 형태로 공정 B에 따른 결정화에 도입되는 경우, 용액 또는 현탁액을 형성하는 데 사용되는 용매는 바람직하게는 C1-C4-알칸올, 예컨대 특히 에탄올, 및 물과 C1-C4-알칸올, 예컨대 에탄올의 혼합물에서 선택된다. 이러한 문맥에서 물과 C1-C4-알칸올의 혼합물 중 물 대 C1-C4-알칸올의 비율은 20:80 (v/v) 내지 80:20 (v/v), 특히 40:60 (v/v) 내지 60:40 (v/v)의 범위 내에 있다.
APIP가 이의 히드로클로라이드 부가 염 중 하나의 형태로 공정 B에 따른 결정화에 도입되는 경우, 용액 또는 현탁액을 형성하는 데 사용되는 용매는 바람직하게는 물 및 물과 C1-C4-카르복실산, 예컨대 아세트산의 혼합물에서 선택된다. 이러한 문맥에서 물과 C1-C4-카르복실산의 혼합물은 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 예컨대 0.5∼10 중량%, 특히 1.5∼5 중량%의 C1-C4-카르복실산을 함유한다.
상기 기술된 바와 같이, APIP의 히드로클로라이드 부가 염을 이의 유리 염기로 전환시키기 위해 수성 염기를 첨가하는 경우, 수성 염기의 부피에 포함되는 용매는 공정 B에서 CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 용액 또는 현탁액을 형성하는 데 사용되는 전술된 용매에서 기인하고 이에 따라 또한 전체량 중 일부이다.
APIP 거울상 이성질체의 혼합물을 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터 CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염의 결정화는 당업계에 공지된 통상의 결정화 기법에 의해 실현될 수 있다. 통상, CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 혼합물은 적당한 용매 중에 현탁 또는 바람직하게는 용해되어 상기 용매 중 CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 현탁액 또는 바람직하게는 용액이 수득된다.
현탁액 또는 용액 중 APIP의 농도는 용매 및 유리 염기 형태의 APIP의 총량을 기준으로 통상 1∼20 중량%, 특히 3∼10 중량%, 더욱 바람직하게는 3.5∼5.5 중량%이다. APIP 및 CAA의 총량은 APIP, CAA 및 용매의 총량을 기준으로 일반적으로 40 중량%, 특히 25 중량%, 더욱 바람직하게는 17 중량%를 초과하지 않는다.
CAA 및 APIP 거울상 이성질체를 충분하게 현탁 또는 용해시키기 위해 적당한 시간 동안 30℃∼150℃, 바람직하게는 40∼120℃, 특히 50∼100℃의 온도로 용액 또는 현탁액을 가열하는 것이 통상 유리하다. 용매 중 CAA 및 APIP 거울상 이성질체의 용액 또는 현탁액이 상세하게 실현되는지는 통상 부차적인 관련성의 것이다. 따라서, CAA 및 APIP 거울상 이성질체는 이후에 가열되는 용매에 함께 첨가될 수 있거나, 또는 CAA가 APIP 거울상 이성질체의 고온 용액에 첨가될 수 있다, 예를 들어 가능한 옵션 중 단 2개이다. 결정화는 통상 일반적으로 65℃ 미만의 온도, 예컨대 10∼65℃, 바람직하게는 15∼45℃, 특히 18∼42℃ 범위의 온도로 용액 또는 현탁액을 냉각시킴으로써 실시된다.
결정화를 돕기 위해, 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용되는 용매와 혼화성이 있고 또한 더 낮은 극성을 갖는 용매에 의해 APIP 및 CAA를 함유하는 용액 또는 현탁액을 희석시키는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 단독 또는 주요 용매로서 C1-C4-알칸올, 예컨대 에탄올에 의한 용액 또는 현탁액으로부터의 결정화는 더 낮은 극성을 갖는 또다른 C1-C4-알칸올, 예컨대 이소프로판올을 첨가함으로써 유리하게 개시될 수 있다. 용액 또는 현탁액에 첨가하고자 하는 덜 극성 C1-C4-알칸올의 양은 원래의 용매의 양과 비교하여 바람직하게는 20∼80 중량%, 특히 40∼60 중량%이다. 결정화를 유도하는 또다른 옵션은 적당한 CAA와의 원하는 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염의 시드 결정을 APIP 및 CAA를 함유하는 용액 또는 슬러리에 첨가하는 것이다. 용액 또는 현탁액에 첨가하고자 하는 시드 결정의 양은 용액에 함유되는 APIP의 화합물 1 몰 당 바람직하게는 0.1∼10 mmol, 바람직하게는 0.2∼8 mmol, 특히 0.3∼5 mmol이다.
이후, 이렇게 형성된 CAA와의 APIP의 산 부가 염을, 통상의 분리 기법, ?∏苛? 여과 및 원심분리에 의해 모액으로부터 분리한다. 이렇게 수득한 결정질 재료를, 경우에 따라 모액으로 초기에 세척한 후, 적당한 용매, 예컨대 물 및/또는 산 부가 염에 단지 난용성이거나 심지어 불용성인 용매로 세척하여 모액 및 추가의 불순물, 특히 바람직하지 않은 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염을 제거할 수 있다. 바람직하게는, 경우에 따라 모액으로 세척한 후, 감소하는 극성의 용매를 사용하여 결정질 재료에 연속 세척을 실시하고, 예를 들어 물로 세척한 후, 결정을 C2-C6-알칸올, 예컨대 n-부탄올 또는 이소부탄올에 의해, 이후 디-C1-C4-알킬 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르 또는 tert-부틸에틸 에테르에 의해 그리고 최종적으로 C4-C8 알칸 또는 C5-C8 시클로알칸, 예컨대 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산에 의해 세척할 수 있다.
본 발명의 공정 B에 의해 수득한 CAA와의 APIP의 산 부가 염에서, APIP 거울상 이성질체의 몰비(이후, 또한 S/R 또는 R/S 값으로도 지칭됨)는 통상 80 % ee에 상응한 적어도 90:10, 특히 90 % ee에 상응한 적어도 95:5이다. 하지만, 광학 순도는 적당한 용매로부터 상기 산 부가 염의 재결정화에 의해 더욱 향상될 수 있다. 적당한 용매는, 비제한적으로, 물, C1-C4-알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올, 및 물과 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 재결정화에 의해, 광학 순도는 95 % ee 이상, 바람직하게는 98 % ee 이상, 또는 심지어 99 % 이상의 바람직한 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉으로 향상될 수 있다. 재결정화를 실현하기 위해 산 부가 염을 완전하게 용해시키는 것이 꼭 필요한 것은 아니다. 마찬가지로, 경우에 따라 더 높은 온도로 출발하고 더 낮은 온도로 종료하는 교반 동안 온도 구배를 적용하여, 예를 들어 2∼24 h의 장시간 동안 적당한 용매 중에서 염의 슬러리를 교반할 수 있다.
CAA와의 APIP의 산 부가 염의 분별 결정화 및 CAA와의 APIP의 산 부가 염의 재결정화는 둘다 뱃치식 공정으로서 또는 연속식 공정으로서 수행될 수 있다. 연속적으로 공정을 수행하기 위한 하나의 수단은 전문이 참고 인용되는 WO 97/32644의 도 1에 도시된다.
잘 공지된 기법, 예를 들어 희석된 수성 염기로 APIP/CAA 산 부가 염을 처리하고 예를 들어 이온 교환 수지에 의해 음이온 형태의 CAA를 제거하는, 예컨대 본 출원의 도입부에 인용된 종래 기술에 기술된 것에 따라, 이렇게 수득한, CAA와의 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염을, 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 하지만, 바람직하게는, CAA와의 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염을, 강산, 예컨대 염산과의 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염으로 전환한다. 이는 통상 수성 용매, 예컨대 물 또는 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합물, 특히 물 중에 초기에 APIP/CAA 부가 염을 현탁시킴으로써 실현된다. 생성된 현탁액을 강 무기산의 수용액, 예컨대 수성 염산 또는 수성 황산, 특히 진한 수성 염산(약 37 중량%)으로 처리한다. 이에 의해, 키랄 카르복실산 A와의 거울상 이성질체 APIP의 산 부가 염을, 키랄 카르복실산 A가 수성상으로부터 침전되지만 수성상에 용해되는 상기 강 무기산에 의해 APIP의 산 부가 염으로 옮긴다. 침전된 키랄 카르복실산 A를 여과하여 회수하고, 세척 및 건조하고, 이후 이는 재사용으로 이용가능하다. 모액을, 비교적 높은 극성의 적당한 유기 용매, 예컨대 전술된 6 그룹에 나열된 용매 중 일부, 특히 2-부탄온으로 세척하여, 미량의 키랄 카르복실산 A를 제거한다. 이후, 예를 들어 규조토 상에서 모액을 여과하고, 감압 하에 농축시키고 수득한 잔류물을, 경우에 따라 예컨대 이소프로판올 또는 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물을 첨가한 후 감압 하에 1회 또는 2회의 공비 증류를 통해 건조한다. 최종적으로 수득한 생성물은 상기 강산과의 APIP 거울상 이성질체의 산 부가 염이고, 특히 APIP 거울상 이성질체의 히드로클로라이드 부가 염이고, 이는 예를 들어 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, CAA와의 APIP 거울상 이성질체, 특히 (R)-APIP의 산 부가 염을, 거울상 이성질체 APIP 디히드로클로라이드 일수화물, 특히 (R)-APIP 디히드로클로라이드 일수화물, 즉 APIP 1 몰 당 약 2 몰의 염산 및 약 1 몰의 물을 포함하는 염산과의 (R)- 또는 (S)-APIP의 부가 염으로 전환한다.
공지된 무수 APIP 디히드로클로라이드와 대조적으로, (R)- 및 (S)-APIP 디히드로클로라이드 일수화물, 특히 (R)-APIP 디히드로클로라이드 일수화물은 놀랍게도 예를 들어 결정화를 통해 추가로 쉽게 정제될 수 있는 고도의 결정질 화합물이어서, 화학적 및 거울상 이성질체 순도를 둘다 향상시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. (R)- 및 (S)-APIP 디히드로클로라이드 일수화물은, 쉽게 여과가능하고, 모액의 정체에 대한 매우 낮은 경향 및 증가된 안정성을 가지며, 이에 따라 무수 (S)- 또는 (R)-APIP 디히드로클로라이드(이하, 또한 (S)- 또는 (R)-APIP 디히드로클로라이드 무수화물로도 지칭됨)와 비교하였을 때 향상된 저장 및 취급 특성을 특징으로 하는 일반적으로 > 0.5 mm(빈번하게 대략 1∼2 mm의 크기)의 매우 거대한 결정으로 결정화된다.
따라서, 본 발명은 또한 결정질 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물 및 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물에 관한 것이다. (R)- 및 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물은 둘다 약 2 몰, 예컨대 1.90∼2.10 몰, 특히 1.95∼2.05 몰의 히드로클로라이드 및 약 1 몰, 예컨대 0.9∼1.1 몰, 특히 0.95∼1.05 몰의 물을 포함한다.
(R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물 및 (S)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물은 둘다, 22℃에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 값으로 표시되는 하기 반사값 중 5개 이상, 특히 7개 이상, 더욱 특히 9개 이상 또는 11개 이상, 특히 모든 반사값을 나타내는 X-선 분말 회절 다이아그램을 특징으로 한다: 11.0 ± 0.2°, 16.4 ± 0.2°, 17.0 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2°, 24.5 ± 0.2°, 25.3 ± 0.2°, 25.9 ± 0.2°, 26.7 ± 0.2°, 27.3 ± 0.2°, 28.4 ± 0.2°, 29.3 ± 0.2°, 30.0 ± 0.2°, 30.7 ± 0.2°, 31.0 ± 0.2° 및 31.8 ± 0.2°. 종종 경우에 따라 다른 반사값 중 3개 이상과 함께 하기 반사값 중 1개 이상, 특히 하기 반사값 중 1개, 2개 또는 3개가 관찰된다: 17.0 ± 0.2°, 20.9 ± 0.2°, 24.5 ± 0.2°.
이에 대조적으로, 공지된 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-무수화물 및 마찬가지로 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-무수화물은 22℃에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 값으로 표시되는 하기 반사값을 나타내는 X-선 분말 회절 다이아그램을 특징으로 한다: 9.0 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 17.9 ± 0.2°, 19.7 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 23.1 ± 0.2°, 24.4 ± 0.2°, 25.3 ± 0.2°, 28.9 ± 0.2° 및 30.7 ± 0.2°.
(R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물은 고유 광회전도 > - 1.5, 특히 -1.7(20℃, H2O 중 농도 C = 10 및 589 nm), ee >98% (HPLC)를 나타낸다.
(R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물 중 물 함량은 9%(카를-피셔 적정)가 되는 것으로 측정되었다. 이것은 APIP 1 몰 당 물 1 몰에 상응한다.
(R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물의 NIR 스펙트럼(근적외선 스펙트럼)에서, 수화물의 통상적인 신호, 특히 5070 cm-1에서 강한 밴드가 존재한다(도 1 참조).
(R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드-일수화물의 융점은 204∼207℃이다. 이는 물이 가열 동안 제거되기 때문에 무수 (R)-3-아미노피페리딘-디히드로클로라이드의 것과 거의 동일하다.
상기 지적한 바와 같이, CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염, 특히 카르복실산 A-1과의 (R)-APIP의 산 부가 염 및 카르복실산 A-2와의 (S)-APIP의 산 부가 염은, APIP의 거울상 이성질체에 대하여 높은 광학 순도의 것이고, 거울상 이성질체 과잉(% ee.)은 일반적으로 70 % ee 이상, 빈번하게 80 % ee, 바람직하게는 90 % ee 이상, 특히 95 % ee 이상, 더욱 바람직하게는 98 % ee 이상 또는 99 % ee 이상 또는 99.5 % ee 이상이다. CAA와의 APIP의 이러한 부분입체 이성질체 산 부가 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다.
이러한 염에서, APIP 대 CAA의 몰비는 화학량론에 근접하지만, 작은 편차도 가능하다. 통상 상기 염에서 APIP 대 CAA의 몰비는 0.9:2 내지 1.1:2, 특히 0.95:2 내지 1.05:2이다.
CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염은 순수 형태로 존재할 수 있고, 즉 APIP 및 CAA와 상이한 불순물은 산 부가 염의 총 중량의 1 중량% 이하, 특히 0.5 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하로 이루어진다. 하지만, CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염은 또한 본 발명의 일부인 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 특히, CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염은 물과 용매화물의 형태로 존재한다. 용매화물은 결정질 재료의 형성과 관련하여 유리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예는 물과 용매화물의 형태의 CAA와의 APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 따르면, 카르복실산 A-1과의 (R)-APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염은 APIP 1 몰 당 약 1 몰, 예컨대 0.95∼1.05 몰, 특히 0.98∼1.02 몰의 물을 포함하고, 카르복실산 A-2와의 (S)-APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염은 APIP 1 몰 당 약 2 몰, 예컨대 1.90∼2.10 몰, 특히 1.95∼2.05 몰의 물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 하기 산 부가 염에 관한 것이다:
(R)-APIP (S)-2-(4-메틸페닐)설포닐아미노-히드로프로피오네이트 (1:2) 일수화물,
(R)-APIP (S)-2-(4-클로로페닐)설포닐아미노-히드로프로피오네이트 (1:2) 일수화물,
(R)-APIP (S)-2-(페닐)설포닐아미노-히드로프로피오네이트 (1:2) 일수화물,
(S)-APIP (S)-2-(3-페닐우레이도)-히드로프로피오네이트 (1:2) 이수화물, 및
(S)-APIP (S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-히드로프로피오네이트 (1:2) 이수화물.
당업자라면 본원에 기술된 본 발명은 특별하게 기술된 것 이외에 변형 및 변화에 민감하다는 것을 알 것이다. 본 발명은 모든 그러한 변형 및 변화를 포함한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 제시된 모든 단계, 특징, 제형 및 화합물, 그리고 단계 또는 특징의 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 개별적으로 또는 총체적으로 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 추가 예시를 제공하고 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
약어:
Ts-L-Ala: (S)-2-(4-메틸페닐)설포닐아미노-프로피온산
pCl-Ps-L-Ala (S)-2-(4-클로로페닐)설포닐아미노-프로피온산
Ps-L-Ala: (S)-2-페닐설포닐아미노-프로피온산
PC-L-Ala: (S)-2-(3-페닐우레이도)-프로피온산
Cl-PC-L-Ala: (S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-프로피온산
rac-APIP: 라세믹 3-아미노피페리딘
(R)-APIP: (R)-3-아미노피페리딘
(S)-APIP: (S)-3-아미노피페리딘
S/R: (S)-APIP / (R)-APIP 의 거울상 이성질체 비율
TBME: tert.-부틸메틸 에테르
MeOH: 메탄올
MEK: 메틸 에틸 케톤 (2-부탄온)
r.t.: 실온(22℃)
conc.: 진한
분석:
용리액으로서 헥산/이소프로판올 90 : 10을 갖는 키랄팩(Chiralpak) AD 250/4.6/10 컬럼 상의 모셔(mosher)의 산 클로라이드로 유도체화 후 키랄 HPLC를 통해 거울상 이성질체 비율 S/R을 측정하였다. 검출 파장은 220 nm였다. 체류 시간은 각각 Rt(R-APIP) = 8 분 및 Rt(S-APIP) = 14분이었다.
Debeye Scherrer 기하구조에서 Cu-Kα1 방사선(1.540598 Å)을 사용하여 분말 회절분석기 STOE STADI P 상에서 실온(22℃)에서 분말 X-선 회절 패턴의 측정을 수행하였다. 약 0.3 mm의 내경을 갖는 모세관에 샘플을 함유하였다.
I APIP의 제조
실시예
1: 피페리딘-3-
카르복실산
히드라지드(니페코틱산 히드라지드)의
제조
157 g 라세믹 에틸 니페코테이트 및 53 g 히드라진 수화물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 서서히 280 g TBME로 희석하였다. 생성된 현탁액을 한시간 동안 교반하였다. 라세믹 니페코틱산 히드라지드(123 g)를 흡입 하에 여과 및 백색 결정질 고체로서 50℃에서 건조를 통해 단리시켰다. 융점: 111℃
실시예
2: 피페리딘-3-
카르복실산
히드라지드
(
니페코틱산
히드라지드
)
모노히
드로클로라이드의 제조
157 g 라세믹 에틸 니페코테이트(기술 등급, 1.0 몰) 및 55.1 g 히드라진 수화물(1.1 mmol)을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 100 g 희석된 물로 희석하고 실온으로 냉각시켰다. 이후, 99 g의 진한 염산 (1.0 몰)을 서서히 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 냉수(2 x 10 ㎖), 이소프로판올(2 x 10 ㎖) 및 펜탄(50 ㎖)으로 세척하여 119 g의 라세믹 니페코틱산 히드라지드 모노히드로클로라이드를 얻었다. 증발 및 물로부터의 재결정화를 통해 모액으로부터 추가의 25.4 g을 수득할 수 있다. 따라서, 총 144 g의 순수 라세믹 니페코틱산 히드라지드 모노히드로클로라이드(80 %)를 단리시켰다.
융점: 127℃
실시예
3: R-에틸
니페코테이트
타르타르산 염으로부터 (R)-
APIP
디히드로클로
라이드의 제조:
157 g 크실렌 중 153.6 g R-에틸 니페코테이트 L-타르타르산 염의 잘 교반된 현탁액(기술 혼합물)에 78 g 물 중 69.3 g 기술적 수산화칼륨의 용액을 냉각 하에 적가하였다. 유기 상을 분리시키고; 수상을 50 및 40 g 크실렌으로 각각 다시 추출하였다. 조합된 유기 상을 10 g 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 39 g 히드라진 수화물을 첨가하였다. 2상 혼합물을, 강한 교반 하에 2일 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 수중에 흡수시키고 다시 농축시켜 수중 R-니페코틱산 히드라지드의 40.6 % 용액 168 g을 형성하였다.
이 용액에 50 g의 깨진 얼음을 첨가하였다. pH는 77 g 진한 염산에 의해 2.0의 값으로 조정하였다. 상기 용액의 대략 1/5을 확보하고, 대부분의 용액에 1 ㎖ 진한 염산을 첨가하였다. < 0℃에서 우선 18 g 이소펜틸 아질산염으로 디아조화(diazotation)를 수행한 후, 따로 두었던 나머지 니페코틱산 디히드로클로라이드 용액을, 냉각 하에 신중하게 첨가하고, 마지막으로 53 g 이소펜틸 아질산염을 -5∼-2℃(약 200 g의 깨진 얼음을 분할 첨가하여 혼합물이 차갑도록 유지하였음) 온도에서 적가하였다. 이 후, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 수상을 분리하고 100 g의 비등 물에 20분 동안 부었다. 10분 동안 비등을 계속하고, 5 g의 진한 염산을 첨가하고, APIP 함량이 66.2 g이고 부반응 산물 니페코틱산의 함량이 4.6 g인 330 g의 최종 부피(디히드로클로라이드로서, 3 단계 상에서 수율이 76 %임)로 용액을 농축시켰다. 용액을 점증 덩어리로 농축시키고, 이를 74 g의 비등 메탄올 중에 흡수시켰다. 냉각시, R-APIP x 2 HCl로 점증 덩어리로서 결정화시켰다. 여과를 통해 150 g 아세톤으로 희석 후 APIP x 2 HCl를 단리시켰다. 진공 건조 후, 56.9 g 건조 R-APIP x 2 HCl을 수득하였다.
실시예
4:
헥실
아질산염과의 (R)-
APIP
디히드로클로라이드의
제조
수중 R-니페코틱산 히드라지드 용액 68.3 g(어세이 41.9 %. 200 mmol)에 70 g 얼음 및 46.8 g 진한 염산(475 mmol, 히드라지드 총량으로 언급하여 1.95 eq)을 첨가하였다. 투명한 용액을 -10℃로 냉각시키고, 33 g n-헥실 아질산염을 30분 동안 냉각 하에 첨가하였다(얼음/염 배쓰). 수중 R-니페코틱산 히드라지드 용액 17.1 g(어세이 41.9 %. 50 mmol)을 냉각 하에 10분 동안 첨가하였다. 이 후, 추가적으로 16 g n-헥실 아질산염을 냉각 하에 20분 동안 첨가하였다. 용액을 -5℃에서 1시간 동안 교반하고, 수상을 분리시키고 비등 물(>95℃) 100 g에 분할하여 부었다. pH-값은 이제 1.9(pH-종이를 통해 측정함)였다. 5 g의 진한 염산을 첨가하고 용액을 점증 덩어리로 농축시키고, 이를 50 g의 비등 메탄올 중에 흡수시켰다. 이소프로판올(100 g)을 첨가하고, 용액을 대략 70 g의 덩어리로 농축시켰다. 용액을 시딩하고, 아세톤(100 g)으로 희석시켰다. R-APIP x 2 HCl(36 g, 83 %)을 여과 및 진공 건조를 통해 단리시켰다.
실시예
5: (R)-
APIP
디히드로클로라이드의
제조
194 kg 탈이온수 중 136 kg (R)-니페코틱산 히드라지드의 용액에 274 kg 얼음 및 219 kg 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 50 kg 이소펜틸아질산염을 -2∼+2℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 18.4 kg 물 중 14.6 kg (R)-니페코틱산 히드라지드의 용액을 첨가하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, 117kg 이소펜틸아질산염을 -2∼+2℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 최종적으로 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 투명한 용액을 소분할하여(약 30 ℓ) 90℃에서 400 kg 물에 펌핑하였다. 완전히 첨가한 후, 용액을 30분 동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 상을 분리시켰다.
총 544 kg (R)-니페코틱산 히드라지드로부터 이러한 방식으로 수득한 3 조합된 수상에 200 kg 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 점증 시럽으로 농축시키고 고온 메탄올(1300 kg)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 수화물에 의해 시딩하고 900 kg 아세톤으로 서서히 희석시켰다. (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 생성된 결정을 원심분리를 통해 단리시켰다(601 kg 습윤; 물 함량: 9%(카를-피셔-적정)).
샘플의 분말 X-선 회절 패턴은 도 1에 도시된다. 특징적 반사값은 2θ 값으로서 또는 비교 강도와 함께 결정면간 거리 D로서 하기 표에 인용된다:
(R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 NIR-스펙트럼은 도 2에 도시된다. (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 일수화물의 IR 스펙트럼은 도 3에 도시된다.
이러한 고체에 메탄올 (400 kg) 및 이소프로판올 (1000 kg)을 첨가하였다. 물 함량이 <1.0 %로 측정될 때까지 용매를 감압 하에 희석하였다. 우선 현탁액을 메탄올 (400 kg)로 희석시킨 후 아세톤 (800 kg)으로 서서히 희석하였다. 생성된 고체를 원심분리를 통해 단리시키고(563 kg 습윤) 감압 하에 고온에서 건조하여 광학 순도가 >99ee인 무수화물 형태의 화학적 순수 (R)-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 522 kg을 얻었다.
샘플의 분말 X-선 회절 패턴은 도 4에 도시된다. 특징적 반사값은 2θ 값으로서 또는 비교 강도와 함께 결정면간 거리 D로서 하기 표에 인용된다:
실시예
6:
이소펜틸
아질산염과의
rac
-
APIP
디히드로클로라이드의
제조
125 ㎖ 물 중 36 g (250 mmol)의 라세믹 니페코틱산 히드라지드에 45 ㎖ (500 mmol)의 진한 염산을 냉각 하에 첨가하였다(얼음/염). 25.1 g 이소펜틸 아질산염 (300 mmol)을 0℃에서 30분 동안 첨가하고 추가 30분 동안 동일 온도에서 교반하였다. HPLC는 출발 재료가 남지 않도록 바람직한 아지드로 완전히 전환시켰음을 나타낸다. 혼합물을 500 ㎖의 고온의 (80℃) 물에 10분 동안 적하하여 부었다. 비등을 추가 60분 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산(40 ㎖)을 첨가하고 용액을 점성 덩어리로 농축시켰다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 용액을 다시 농축시켰다. 이소프로필 알콜(100 ㎖)을 첨가하고, 용액을 다시 농축시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 강한 교반 하에 냉각된 메탄올 용액에 아세톤(100 g)을 적가하였다.
침전된 3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드를 단리시키고(40 g의 습윤 생성물) 2 분할(각각 50 ㎖)의 이소프로판올에 의해 감압 하에 공비 증류를 통해 건조시켰다. 고온 메탄올을 첨가하고 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 70 g 아세톤으로 희석하고 고체 재료를 여과를 통해 단리시켰다. 33.2 g(192 mmol, 77 % 수율에 상응함)의 3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 화학적 순도(HPLC)는 0.046 %의 물 함량에 의해 98.7 %이었다(카를 피셔 적정에 의해 측정됨).
실시예
7:
공용매로서
아세트산과의
rac
-
APIP
디히드로클로라이드의
제조
10 g 물 및 2.5 g 아세트산 중 5.40 g의 라세믹 니페코틱산 히드라지드 디히드로클로라이드(25 mmol)에 3.5 g 이소펜틸 아질산염(30 mmol)을 -15℃에서 적가하였다. 투명한 용액을 2 h 동안 0℃로 가온하고 50 ㎖의 비등 물에 한번에 부었다. 비등을 추가 10분 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 진한 염산(2 ㎖)을 첨가하고 용액을 점성 덩어리로 농축시키고, 이를 10 ㎖의 고온 메탄올 중에 용해시켰다. 냉각시 투명한 용액을 실온의 점증 결정질 덩어리로 발달시켰다. 아세톤(20 ㎖)을 첨가하고 여과를 통해 결정을 단리시켰다. 50℃에서 12 h 동안 건조 후, 물 함량이 0.68 %인 3.71 g의 라세믹 3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드(21 mmol, 84 % 수율에 상응함)를 수득하였다.
실시예
8:
공용매로서
이소프로판올과의
rac
-
APIP
디히드로클로라이드의
제조
5 g 물 및 5 g 이소프로판올 중 5.40 g의 라세믹 니페코틱산 히드라지드 디히드로클로라이드(25 mmol)에 3.5 g 이소펜틸 아질산염(30 mmol)을 -15℃에서 적가하였다. 투명한 점성 용액을 1 h 동안 0℃로 가온하고 50 ㎖의 비등 물에 한번에 부었다. 추가의 10분 동안 비등을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산(2 ㎖)을 첨가하고 용액을 점성 덩어리로 농축시키고, 이를 10 ㎖ 고온 메탄올 중에 용해시켰다. 냉각시 투명한 용액을 실온 점증 결정질 덩어리로 발달시켰다. 아세톤(20 ㎖)을 첨가하고 여과를 통해 결정을 단리시켰다. 50℃에서 12 h 동안 건조 후, 물 함량이 0.64 %인 3.42 g의 라세믹 3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드(20 mmol, 80% 수율에 상응함)를 수득하였다.
실시예
9: 아질산나트륨과의
라세믹
APIP
디히드로클로라이드의
제조
18 g의 라세믹 니페코틱산 히드라지드 모노히드로클로라이드(100 mmol)를 36 g의 물 및 21 g의 37% 염산(210 mmol) 중에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 ≤-5℃를 유지시키는 방식으로 용액에 소분할하여 7.6 g의 NaNO2(110 mmol)를 첨가하였다. -5∼0℃의 온도에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 이후 소분할하여 차가운 용액을 20 g의 비등 물에 부었다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 환류 하에서 교반한 후 - 내지 실온으로 냉각시켜 수중 라세믹 APIP 디히드로클로라이드의 용액을 형성하였다.
II 부분입체 이성질체 산 부가 염의 분별 결정화에 의한 라세믹 APIP의 거울상 이성질체 분할
실시예
10:
Ts
-L-
Ala와의 rac
-
APIP의
분할
실시예 9에서 수득한 rac-APIP 디히드로클로라이드 용액을 50 g 희석된 물에 의해 희석시킨 후, pH-값이 12로 조정되도록 100 ㎖의 수산화나트륨 2N 수용액(200 mmol)을 얼음-물 배쓰 상에 적가하였다. 이 후 44 g의 N-(파라-톨루엔설포닐)-L-알라닌(180 mmol)을 첨가하고 현탁액을 30분 동안 90℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이후 이 용액을 60℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 1시간 동안 이 온도에서 숙성시킨 후 밤새 실온에서 교반하였다. 수득한 염을 여과 수집하고, 10 ㎖ 이소프로판올, 2 x 10 ㎖ 펜탄으로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 31.35 g의 (R)-APIP·2 Ts-L-Ala·H2O를 형성하였다. 수율: 52% (사용된 rac-APIP의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R =9.57 : 90.43.
210 g의 물로부터 재결정화시킴으로써 수득한 산 부가 염을 정제하였다. 수율: 18.62 g, 31%(사용된 rac-APIP의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R =0.2 : 99.8.
실시예
11:
Ts
-L-
Ala와의 rac
-
APIP의
분할
5.0 g 물 중 400 mg(10 mmol) 수산화나트륨 용액을 5.0 g 물 중 865 mg(5 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드 용액에 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2428 mg(10 mmol) Ts-L-Ala를 첨가하고 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 모액, 물, 이소부탄올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 (R)-APIP·2 Ts-L-Ala·H2O를 얻었다.
수율: 1435 mg, 95%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R =2.06 : 97.94; S-인자(광학 분할 효율) = 0.91.
수득한 산 부가 염을 13.0 g 물로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
수율: 1087 mg, 72% (사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R =0.0 :100.0.
융점: 152℃.
고유 광회전도 [α]D 20=-3.8 (c=0.5, MeOH).
실시예
12:
Ts
-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
5.0 g 물 및 300 mg(5 mmol) 아세트산 중 400 mg(10 mmol) 수산화나트륨을 5.0 g 물 중 865 mg(5 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드의 현탁액에 이어서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 1460 mg(6 mmol) Ts-L-Ala를 첨가하고 투명한 용액을 수득할 때까지 80℃에서 혼합물을 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 모액, 물, 이소부탄올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 (R)-APIP·2 Ts-L-Ala·H2O를 얻었다.
수율: 1265 mg, 84%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율S/R = 2.0 :98.0.
수득한 산 부가 염을 12.0 g의 물로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
수율: 858 mg, 57%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 0.0 :100.0.
실시예
13:
pCl
-
Ps
-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
1.0 g 물 중 80 mg(2mmol) 수산화나트륨을 1.0 g 물 중 173 mg (1 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드의 용액에 적가하고 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 527 mg(2 mmol) pCl-Ps-L-Ala를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 40℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 2 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 모액, 물(2 x 0.5 ㎖), 아세톤(1 ㎖), 및 펜탄(2 ㎖)으로 세척하고 건조하여 (R)-APIP·2 pCl-Ps-L-Ala·H2O를 얻었다.
수율: 273 mg, 85%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 4.41 : 95.59; S-인자(광학 분할의 효율) = 0.77.
순수 산 부가 염을, 광학 순도가 100 %인 10 g 물 중 5 mmol (R)-APIP · 2 HCl, 10 mmol NaOH 및 10 mmol pCl-Ps-L-Ala로부터 독립적으로 제조하고 하기 물리적 데이타를 제시하였다:
거울상 이성질체 비율 S/R = 0.0 :100.0.
융점: 139℃.
고유 광회전도 [α]D 20=-0.3 (c=1.0, MeOH).
실시예
14:
Ps
-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
5.0 g 물 중 400 mg(10 mmol) 수산화나트륨을 5.0 g 물 중 865 mg(5 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드의 용액에 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2293 mg(10 mmol)의 Ps-L-Ala를 첨가하고 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 모액, 물, 이소부탄올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 (R)-APIP·2 Ps-L-Ala·H2O를 얻었다.
수율: 765 mg, 53%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 2.99 : 97.01.
실시예
15:
Ps
-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
5.0 g 물 및 300 mg(5 mmol) 아세트산 중 400 mg(10 mmol) 수산화나트륨을 5.0 g 물 중 865 mg (5 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드의 용액에 적가하고 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 1146 mg(5 mmol)의 Ps-L-Ala를 첨가하고 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 모액, 물, 이소부탄올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 (R)-APIP·2 Ps-L-Ala·H2O를 얻었다.
수율: 1069 mg, 74%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 3.71 : 96.29.
수득한 산 부가 염을 6.0 g의 물로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
수율: 605 mg, 42%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 0.03 : 99.97.
융점: 180.6℃.
고유 광회전도 [α]D 20=-4.4 (c=0.5, MeOH).
실시예
16: PC-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
5.0 g 물 중 400 mg(10 mmol) 수산화나트륨을 5.0 g 물 중 865 mg(5 mmol) rac-APIP 디히드로클로라이드의 용액에 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2082 mg(10 mmol)의 PC-L-Ala를 첨가하고 투명한 용액을 수득할 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 현탁액을 3 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 모액, 물, 이소부탄올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 (S)-APIP·2 PC-L-Ala·2 H2O를 얻었다.
수율: 1220 mg, 88%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 98.88 : 1.12. S-인자(광학 분할의 효율) = 0.86.
1000 mg의 수득한 산 부가 염을 6.0 g의 물로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
수율: 504 mg.
거울상 이성질체 비율 S/R = 99.93 : 0.07.
융점: 135.2℃.
고유 광회전도 [α]D 20= +3.4 (c=0.5, MeOH).
실시예
17: Cl-PC-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
1000 mg 에탄올 중 100 mg(1 mmol) rac-APIP 및 246 mg(1 mmol) (S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-프로피온산의 혼합물을 70℃에서 균질화하고, 실온으로 냉각시키고, 1 ㎖ 이소프로판올로 희석하고 1 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 모액, 이소프로판올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 (S)-APIP·2 Cl-PC-L-Ala·2 H2O를 얻었다.
수율: 209 mg, 67%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 96.74 : 3.26.
실시예
18: Cl-PC-L-Ala와의
rac
-
APIP의
분할
7000 mg의 수성 에탄올(50%(v/v)) 중 350 mg (3,5 mmol) rac-APIP 및 1723 mg (7 mmol (S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-프로피온산의 혼합물을 70℃에서 균질화하고 40℃로 냉각시켜 침전물을 수득하였다. 현탁액을 이 온도에서 1 h 동안 교반한 후 또다른 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 모액, 이소프로판올, TBME 및 펜탄(각각 1 ㎖)으로 세척하고 건조하여 (S)-APIP·2 L-p-Chlor-PC-Ala·2 H2O를 얻었다.
수율: 1025 mg, 93%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 90.04 : 9.96.
수득한 산 부가 염을, 70℃에서 그리고나서 실온에서 5.0 g의 수성 에탄올(50%(v/v)) 중 교반함으로써 정제하였다.
수율: 858 mg, 78%(사용된 거울상 이성질체의 양을 기초로 함).
거울상 이성질체 비율 S/R = 99. 7: 0.3.
융점: 138°.
고유 광회전도 [α]D 20= +3.2 (c=0.5, MeOH)
III 키랄 산을 갖는 (R)-APIP의 부분입체 이성질체 산 부가 염의 (R)-APIP 디히드로클로라이드 일수화물((R)-APIP·2 HCl·H2O)로의 전환
실시예
19: (R)-
APIP
·2
Ts
-L-Ala·H
2
O의 (R)-
APIP
·2 HCl·H
2
O로의 전환
18.6 g(31 mmol)의 (R)-APIP·2 Ts-L-Ala·H2O(실시예 10 유래)를 80 g 물에 현탁시키고, 얼음-물 배쓰로 냉각시키고 15.3 g(155 mmol) 진한 염산으로 처리하였다. 침전된 Ts-L-Ala를 여과 수집하고, 3 x 10 ㎖ 물로 세척하고 건조하여 13.93 g(57 mmol; 92 % 수율)의 회수된 Ts-L-Ala를 얻었다. 모액을 2 x 50 ㎖ MEK로 세척하여 마지막 미량의 Ts-L-Ala를 제거하고, 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 20 g 메탄올 중에 용해시키고, 20 g 이소프로판올에 의해 희석하고 증발 건조시켰다. 다시 한번 이러한 절차를 반복하여 APIP(유리 염기) 함량이 53.6 중량%이고 물 함량이 4.2 %인 6.42 g (R)-APIP·2HCl·H2O를 얻었다. (따라서, 수화물 및 무수 APIP의 혼합물은 이러한 경우에 수득하였다).
수율: 31% (사용된 라세미체의 양을 기초로 함).
염 형성 및 정제로부터의 조합 모액을 증발 건조시키고 160 g의 물 중에 용해시켰다. 27.6 g(280 mmol) 진한 염산을 얼음 냉각 하에 적가하여 pH-값을 1로 조정하였다. 고체를 여과시키고 건조하여 24.45 g (101 mmol)의 회수된 Ts-L-Ala를 수득하였다.
회수된 Ts-L-Ala의 총 수율: 38.38 g(158 mmol), 88%(사용된 총량을 기초로 함).
Claims (21)
- a) 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 제공하는 단계,
b) 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드를 피페리딘-3-카르보닐 아지드로 전환하는 단계, 및
c) 피페리딘-3-카르보닐 아지드를 물 및 산의 존재 하에서 반응시키는 단계
를 포함하는 3-아미노피페리딘의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 단계 a)는 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬에스테르 또는 벤질에스테르와 히드라진을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드는 이의 거울상 이성질체의 비-라세믹 혼합물로 제공되고, 이 혼합물은 거울상 이성질체 중 하나에 대하여 거울상 이성질체 농후화된 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 거울상 이성질체 중 하나에 대하여 거울상 이성질체 농후화된, 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬에스테르와 히드라진을 반응시키는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 a)는, 라세믹 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬에스테르를, 키랄 산과의 피페리딘-3-카르복실산의 C1-C4-알킬에스테르의 산 부가 염의 분별 결정화에 의해 R-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화시키는 것을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 키랄 산은 타르타르산 또는 만델산인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드와 아질산염을, 산의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b) 및 c)는 피페리딘-3-카르보닐 아지드의 단리 없이 수행되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-아미노피페리딘을 이의 디히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드 일수화물로서 단계 c)로부터 단리하는 것인 방법.
- R-거울상 이성질체에 대하여 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된, 비-라세믹 피페리딘-3-카르복실산 히드라지드, 및 이의 산 부가 염 및 수화물.
- 피페리딘-3-카르보닐 아지드.
- R-거울상 이성질체에 대하여 또는 S-거울상 이성질체에 대하여 거울상 이성질체 농후화된, 비-라세믹 피페리딘-3-카르보닐 아지드.
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