ITMI20120311A1 - Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“PROCEDIMENTO PER LA RISOLUZIONE DI MEDETOMIDINA E RECUPERO DELL’ENANTIOMERO INDESIDERATOâ€

L’invenzione riguarda un procedimento di risoluzione degli enantiomeri di Medetomidina.

BACKGROUND E TECNICA PRECEDENTE

La Medetomidina di formula 1

N

1

N

H

à ̈ un agonista potente e selettivo del recettore α2, utilizzato come agente antiipertensivo e come sedativo e analgesico per uso veterinario e umano.

EP 300 652 descrive che l’enantiomero S della Medetomidina, vale a dire la Dex-Medetomidina, possiede accresciuta selettività e potenza nei confronti del recettore α2 superiori a quelle della miscela racemica.

EP 300 652 descrive anche un metodo di risoluzione per risolvere la Medetomidina racemica nei singoli enantiomeri. Secondo EP 300652, il racemato viene convertito in una miscela di sali diastereoisomeri che sono successivamente separati tramite cristallizzazioni ripetute.

La separazione degli enantiomeri à ̈ illustrata in un esempio, in cui, dopo numerose cristallizzazioni ripetute, si ottiene una resa totale inferiore al Considerando che un tale procedimento richiede parecchio tempo e non à ̈ quindi adatto per un’applicazione industriale efficiente, sarebbe desiderabile trovare un procedimento efficiente per produrre gli enantiomeri desiderati con purezza ottica elevata e con alta resa.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

È stato ora trovato che gli enantiomeri della Medetomidina base, quando trattati con una determinata quantità di uno specifico acido carbossilico enantiomericamente puro, subiscono una salificazione selettiva che porta alla separazione dell’enantiomero desiderato come sale, lasciando invece quello indesiderato in soluzione come base libera.

Inoltre, l’enantiomero indesiderato che rimane in soluzione come base libera, può essere racemizzato e convertito in una miscela dei due enantiomeri, rendendone possibile il riciclo come materiale di partenza, aumentando così la resa finale.

In particolare, l’invenzione fornisce un processo per la preparazione degli enantiomeri S e R della Medetomidina, rispettivamente di formula 2 e 3

N N

N N H H

2 3

S-Medetomidina R-Medetomidina che comprende uno stadio di risoluzione per separare l’enantiomero desiderato, e uno stadio di racemizzazione per riciclare quello indesiderato.

Lo stadio di risoluzione secondo l’invenzione à ̈ effettuato per salificazione selettiva anziché per mezzo di cristallizzazione frazionata. Si à ̈ infatti trovato che se si utilizza soltanto mezza mole di acido per mole di Medetomidina, à ̈ possibile realizzare una salificazione selettiva, ottenendo così la cristallizzazione dell’enantiomero desiderato sotto forma di sale, mentre l’enantiomero indesiderato rimane in soluzione sotto forma di base libera.

La salificazione selettiva, oltre ad essere molto più efficiente della cristallizzazione frazionata, à ̈ anche un processo molto diverso dal punto di vista chimico-fisico. Infatti, nel caso della cristallizzazione frazionata, tutto il prodotto viene salificato con un acido, e quindi si formano due sali diastereomeri. In seguito, una porzione di uno dei due sali cristallizza, stabilendo così un equilibrio con perdita di resa e di purezza enantiomerica, poiché la solubilità dei due sali diastereomeri à ̈ estremamente simile.

Al contrario, nel caso di una salificazione selettiva, viene salificato soltanto l’enantiomero desiderato e di conseguenza precipita solamente il suo corrispondente sale diastereomero. In queste condizioni, la solubilità della base libera dell’enantiomero indesiderato rimasto in soluzione à ̈ talmente più elevata della solubilità del sale dell’enantiomero desiderato, da rendere impossibile l’instaurarsi di un equilibrio. Il sale ottenuto per salificazione selettiva con un acido carbossilico enantiomericamente puro, preferibilmente scelto nel gruppo comprendente acido malico, acido canforsolfonico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluiltartarico, acido pivaloiltartarico, ha una solubilità inferiore a 5 g/L, il che comporta un aumento della resa del procedimento.

Inoltre, in questo modo à ̈ possibile ottenere un sistema di cristallizzazione molto stabile, che rende possibile separare selettivamente il sale dell’enantiomero desiderato dal mezzo di reazione. Ciò viene conseguito utilizzando la corretta quantità di acido, al fine di raggiungere una salificazione selettiva di un singolo enantiomero.

Il sistema di cristallizzazione ottenuto à ̈ stabile per periodo di tempo prolungato (più di 24 ore), il che permette una produzione industriale di gran lunga superiore a qualunque metodo basato sulla cristallizzazione frazionata.

Questo metodo à ̈ vantaggioso rispetto ai metodi noti dal punto di vista della procedura industriale e rende possibile ottenere gli enantiomeri di Medetomidina con elevata purezza ottica in alte rese.

Secondo la presente invenzione, il composto di formula 1 à ̈ efficientemente risolto in un solvente alcolico, in particolari alcoli lineari quali etanolo, metanolo e così via, siano essi anidri o con contenuto d’acqua variabile, utilizzando 0.5 moli di un acido dicarbossilico enantiomericamente puro per mole di Medetomidina racemico.

Secondo il procedimento migliorato dell’invenzione si ottiene una resa superiore al 65%, che corrisponde a più del doppio della resa ottenuta coi metodi noti nella tecnica. La purezza enantiomerica ottenuta à ̈ superiore al 99%.

Secondo ancora un altro aspetto, l’enantiomero indesiderato può essere riciclato come materiale di partenza attraverso uno stadio di racemizzazione. In tal modo à ̈ possibile aumentare l’efficienza del procedimento, rendendolo più economico.

La racemizzazione à ̈ effettuata per trattamento delle acque madri provenienti dal processo di risoluzione, contenenti l’enantiomero indesiderato come base libera, con un iniziatore radicale, ad esempio dibenzoil perossido o azobisisobutirronitrile, eventualmente in presenza di luce come attivatore. In seguito il materiale racemico viene isolato e purificato con metodi convenzionali.

In questa maniera à ̈ possibile aumentare notevolmente la resa globale del procedimento.

In maggior dettaglio, il procedimento dell’invenzione comprende i seguenti stadi:

a) preparazione di una soluzione di Medetomidina base in un solvente adatto o in una miscela di solventi;

b) aggiunta alla soluzione di mezza mole di un acido carbossilico enantiomericamente puro;

c) eventuale riscaldamento della soluzione e successivo raffreddamento fino a completa precipitazione del sale desiderato;

d) purificazione del sale desiderato tramite trattamento con un solvente adatto, eventualmente con riscaldamento;

e) isolamento del sale desiderato e conversione di esso nella base libera con metodi noti ed eventualmente

f) trattamento delle acque madri dallo stadio c) con un iniziatore radicalico, eventualmente in presenza di luce come attivatore, per racemizzare l’enantiomero indesiderato;

g) isolamento del materiale racemico con metodi noti e riciclo allo stadio a).

In conclusione, la presente invenzione descrive un procedimento economico, efficiente e rapido per la produzione di enantiomeri di Medetomidina enantiomericamente puri.

L’invenzione à ̈ illustrata in dettaglio nei seguenti esempi. Esempio 1 (risoluzione)

Medetomidina base racemica (200 g, 1 mole), acetone (1100 mL) ed etanolo (70 mL) sono caricati in un reattore e viene aggiunto in una porzione acido L-(+)-malico (67 g, 0.5 moli). La miscela viene poi scaldata a riflusso fino a ottenere una dissoluzione completa. La soluzione à ̈ quindi raffreddata gradualmente a circa 20°C, e la sospensione risultante densa viene filtrata lavando con acetone. Il solido così ottenuta (125 g) à ̈ caricato di nuovo nel reattore con etanolo (500 mL) e la sospensione densa à ̈ scaldata a riflusso per mezz’ora. Dopo raffreddamento e filtrazione si ottengono circa 110 g di peso seco del sale malato (0.328 moli, corrispondente al 66% di resa teorica).

Il prodotto cristallino à ̈ neutralizzato a pH > 12 con idrossido di sodio diluito ed estratto con cloruro di metilene. Le fasi sono separate e la fase organica à ̈ concentrata a secchezza per ottenere circa 65 g di (S)-Medetomidina con una purezza enantiomerica di 99.9% (analisi HPLC su fase stazionaria chirale).

Esempio 2 (racemizzazione)

Le acque madri di acetone/etanolo provenienti dallo stadio di risoluzione sono evaporate a secchezza, trattate con idrossido di sodio diluito fino a pH 14 ed estratte con cloruro di metilene. La fase organica à ̈ separata e concentrata a secchezza, ottenendo una miscela di enantiomeri arricchita al 75% con l’enantiomero indesiderato. Circa 3 grammi di questa miscela vengono sciolti in metanolo (50 mL), e addizionati di dibenzoil perossido (7 g). La soluzione à ̈ sottoposta alla luce di una lampadina a incandescenza per circa 3 ore, sotto agitazione, poi viene concentrata a secchezza e ripartita tra cloruro di metilene e idrossido di sodio diluito. La fase organica à ̈ separata, diluita con lo stesso volume di metanolo e aggiustata a pH 1 con acido cloridrico, quindi concentrata a secchezza e triturata con acetone. Si ottiene così circa 1 grammo di Medetomidina cloridrato racemica.

Claims (7)

1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la risoluzione degli enantiomeri della Medetomidina che comprende: a) preparazione di una soluzione di Medetomidina base in un solvente adatto o in una miscela di solventi; b) aggiunta alla soluzione di mezza mole di un acido carbossilico enantiomericamente puro; c) eventuale riscaldamento della soluzione e successivo raffreddamento fino a completa precipitazione del sale desiderato; d) purificazione del sale desiderato tramite trattamento con un solvente adatto, eventualmente con riscaldamento; e) isolamento del sale desiderato e conversione di esso nella base libera con metodi noti.
2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre il riciclo dell’enantiomero non desiderato con i seguenti stadi: f) trattamento delle acque madri dallo stadio c) con un iniziatore radicalico, eventualmente in presenza di luce come attivatore; g) isolamento del materiale racemico e riciclo allo stadio a).
3. 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’enantiomero desiderato à ̈ l’enantiomero S.
4. 4. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui l’acido enantiomericamente puro à ̈ scelto fra acido malico, acido canforsolfonico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluiltartarico, acido pivaloiltartarico.
5. 5. Un processo secondo le rivendicazioni 3 e 4 in cui l’acido à ̈ laido (+)-malico.
6. 6. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il solvente dello stadio a) à ̈ un alcol lineare.
7. 7. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui l’alcol à ̈ metanolo o etanolo anidri o idratati.