CN103360241B - 光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种外消旋体5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸，即(±)-1的手性拆分的方法，提供了光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸手性胺盐的制备方法。即以5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸外消旋体为原料，以R/S-N-苄基-α-甲基苄胺等手性胺为拆分剂，简单有效的制备了光学活性的(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸和(-)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其相应的手性胺盐。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及光学活性5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其手性胺盐的制备。
背景技术
前列腺素(Prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，在生物组织中含量极低，其于1930年由尤勒(vonEnler)发现，其骨架是为含一个五元环的20个碳原子的羧酸，根据五元环的结构差异，天然的前列腺可为PGA，PGB，PGC，PGE和PGF等类型，前列腺素对生殖系统，神经系统，呼吸系统，内分泌等系统都有作用。
通过对天然前列腺素的研究，以及对其结构改造出现了一大批前列腺素类药物，用途十分广泛，如用于引产的药物地诺前列酮(PGE2)，用于心血管疾病治疗的前列地尔(PGE1)，用于青光眼治疗的药物曲伏前列腺素(Travoprost)与拉坦前列腺素(Latanoprost)等等(附图4)。
自从E.J.Corey完成天然的前列腺素全合成至现在，已30余年了。在此期间有机合成化学家和生物化学家们做了大量工作，发展了多条全合成路线，所用的起始原料多种多样，有环戊二烯、桥式双环戊二烯、降冰片二烯、茚满醇、D-葡萄糖以及L-赤癣糖等。这些路线中的关键中间体有Corey醇、γ-内酯物、双环己烷等。其中E.J.Corey在US3992438公开的的路线以降冰片二烯为原料合成重要中间体Corey内酯化合物，该路线反应条件温和、步骤少，因此具有一定的优势，已成为制备天然前列腺素及其衍生物的常用路线之一。降冰片二烯经过Prins反应和Jones氧化得到外消旋体5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸，即(±)-1。其中异构体(+)-(1S，2R，3R，4R，6S)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(CAS号：50703-32-7)，即(+)-1，是合成各种常见前列腺素化合物必需的构型，因此如何通过可工业化的方式大量制备该光学纯异构体显得尤为重要(附图5)。
已有报道的制备光学活性5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸方法主要有：
1.化学拆分法
利用5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸消旋体体与S-(-)-α-苯乙胺，又称L(-)-α-甲基苄胺成盐，利用两种异构体所成手性胺盐在特定溶剂中的溶解度差异达到分离目的(J.Med.Chem.1980，2，10，1072-1077；LiebigsAnn.Chem.1987，321-326)。
2.生物拆分法
代表性的有如下两种：
(1)首先将5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸消旋体的3位羧基甲酯化，从南极假丝酵母菌中提取脂肪酶SP526，在特定的磷酸盐缓冲溶液中，选择性的水解(-)-1甲酯衍生物的甲酯键(Synthesis，1996，7，823-825)，随后分离出(+)-1的甲酯衍生物，继而水解得到(+)-1。
(2)首先将5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸消旋体的3位羧基丙酯化，马克思克鲁维酵母菌中的一种脂肪酶可以在特定的溶剂中选择性的还原(-)-1丙基酯衍生物的5位羰基(Tetrahedron，2005，16，3279-3282)，而对(+)-1丙基酯衍生物的5位羰基无影响，所得到的醇酮混合物利用吉拉德试剂法分离，最后水解丙基酯从而得到到光学活性5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸。
上述两种制备光学活性的5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的方法中，化学拆分法手性拆分剂α-苯乙胺与酸所成有机盐的结晶性不佳，试验操作的重现性差，收率太低，且拆分的溶剂多是混合溶剂，不利于工业化连续生产及回收利用。由于化学拆分法的不足，寻求生物拆分法的研究一直在进行，已经开发了数种方法。但目前所开发的生物拆分法酶催化效率很低，且相应的缓冲体系对pH，温度等条件的要求比较高，反应体积较大，所用部分酶的价格比较昂贵，来源少，也不适合规模化制备。因此，迫切需要建立一种经济可工业化放大的制备光学活性5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的方法。
发明内容
本发明的目的是提供光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的制备方法。
本发明的另一目的是提供光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸手性胺盐的制备方法。
本发明提供的光学活性5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其手性胺盐的制备方法如下：
a)将消旋体酸溶于溶剂中，回流溶解，加入光学纯手性胺成盐，降温，非对映异构体盐析晶，过滤分离非对映异构体盐及母液，
b)非对映异构体盐溶于溶剂中经重结晶提高光学纯度，得到光学纯的(+)-1和(-)-1的手性胺盐。其结构式如附图6所示。其中，XNH2代表R或S构型的手性胺。
c)将光学纯非对映异构体盐溶于水中，加入酸或碱则分别得到(+)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸或(-)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其相应的拆分剂手性胺，
制备流程如附图7所示，
手性胺可选自光学纯N-取代-α-烷基取代苄胺(附图8)，
其中R1和R2可为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环已基，R1＝R2或R1≠R2，Ar为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，n为1-6中的阿拉伯数字。优选光学纯S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺。
消旋体酸和光学纯手性胺摩尔数比例为1∶0.5-1.5，优选摩尔比为1∶0.5-1.0。
成盐与重结晶所采用的溶剂可选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、苯甲醚、R1OR2、R2OH中的一种或多种的混合物，其中R1代表氢原子或1～5个碳原子的直链或支链烷基；R2独立代表1～5个碳原子的直链或支链烷基。如：95％乙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸异丙酯中的一种或多种的混合物作为拆分溶剂，优选乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚的一种或多种的混合物作为拆分溶剂。
成盐消旋体酸与拆分溶剂的比例为1g∶2mL～40mL，优选比例为1g∶5mL～20mL。
阶段a)成盐温度为0℃～150℃，优选50℃～100℃。
阶段a)及b)析晶温度在-20-70℃下进行，优选5-35℃。
酸化时所用酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸苯甲酸、对甲苯磺酸，碱化时所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙(氧化钙)、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺。
附图说明
附图1是5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸消旋体的手性HPLC图谱；
附图2是光学纯(-)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的手性HPLC图谱；
附图3是光学纯(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的手性HPLC图谱。
附图4是治疗青光眼的药物结构图
附图5是5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸消旋体的合成路线
附图6是两种光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的手性胺盐结构图
附图7是两种光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的制备流程
附图8是光学纯N-取代-α-烷基取代苄胺的结构通式
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
熔点用RY-1型熔点仪，温度计未校正；光学纯度测定采用ChiralpakIC手性柱(4.6×250mm)，流动相用正己烷∶异丙醇∶三氟醋酸＝90∶10∶1，流速为0.5mL/min，波长280nm。5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的手性胺盐的对映异构体纯度(ee值)是通过测定其解离后得到的5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的对映异构体的光学纯度(ee值)来确定的。
实施例1
将1g(6.57mmo1eq)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用适量丙酮(20ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.4mL(6.57mmol，1eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min，关闭加热，室温下静止过夜，将析出固体抽滤，得到白色针状固体。
上述针状固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，静置析晶过夜，将析出固体抽滤，得到白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次重结晶，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.41g)。
实施例2
将实施例1重结晶后的3-氧代三环[2.2.1.02，6]庚-7-羧酸的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺盐溶于水中，用10％的NaOH溶液调pH＞10，乙酸乙酯萃取，有机层经干燥、抽滤、浓缩回收得S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺(0.2g)，水层以浓盐酸调至pH＜3，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，旋干得(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.16g，97％ee)。
实施例3
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用乙酸异丙酯(10ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.4mL(6.57mmol，1eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，关闭加热，室温下静置过夜，将析出固体抽滤，得白色粉末状固体。
上述固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，室温下静置过夜，将析出的固体抽滤，得到白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次，第六次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.31g，98％ee)。
实施例4
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用乙酸异丙酯(10ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.4mL(6.57mmol，1eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，关闭加热，室温下静置过夜，将析出固体抽滤，得白色粉末状固体。
上述固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，室温下静置过夜，将析出的固体抽滤，得到白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.31g，99％ee)。
实施例5
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用乙酸异丙酯(8ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.4mL(6.57mmol，1eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，停止搅拌，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
上述固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.34g，99％ee)。
实施例6
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用适量的乙酸异丙酯(8ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.05mL(4.93mmol，0.75eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，停止搅拌，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
上述固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.34g，99％ee)。
实施例7
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用适量的乙酸异丙酯(8ml)溶解，回流5min后缓慢滴加0.7mL(3.29mmol，0.5eq)的S-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，停止搅拌，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
上述固体以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，缓慢梯度降温，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(+)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.23g，99％ee)。
实施例8
将1g(6.57mmol)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸用乙酸异丙酯(8ml)溶解，回流5min后缓慢滴加1.4mL(6.57mmol，1eq)的R-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺，回流10min后，停止搅拌，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
上述固体加入以乙酸异丙酯为溶剂，回流溶解后停止加热，缓慢梯度降温，降至室温后，静置过夜，将析出固体抽滤，得白色针状固体。
将上述固体进行第二次，第三次、第四次、第五次重结晶，具体操作同上。
将五次重结晶后的胺盐游离，具体操作同上，得到(-)-5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸(0.32g，99％ee)。
Claims (6)
1.一种以消旋(±)5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸为原料，通过光学纯拆分剂S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺来制备(+)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其手性胺盐
或(-)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其手性胺盐的方法，该方法包括：
a)将消旋体酸溶于溶剂中，回流溶解，加入光学纯S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺成盐，停止加热，降温，非对映异构体盐析晶，过滤分离出非对映异构体盐；
b)非对映异构体盐溶于溶剂中经重结晶提高光学纯度；
c)将光学纯非对映异构体盐溶于水中，加入酸或碱则分别得到(+)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸或(-)型5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸及其相应的拆分剂S型或R型N-苄基-α-甲基苄胺；所述阶段a)和阶段b)中使用的溶剂为乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于消旋体酸和光学纯手性胺摩尔数比例为1∶0.5-1.0。
3.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于阶段a)中消旋体酸与拆分溶剂的比例为1g∶5mL～20mL。
4.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于阶段a)成盐温度为50℃～100℃。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于阶段a)及b)析晶温度为5-35℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于酸化时所用酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、对甲苯磺酸，碱化时所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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