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KR101465025B1 - 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 - Google Patents

입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 Download PDF

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KR101465025B1
KR101465025B1 KR1020130021353A KR20130021353A KR101465025B1 KR 101465025 B1 KR101465025 B1 KR 101465025B1 KR 1020130021353 A KR1020130021353 A KR 1020130021353A KR 20130021353 A KR20130021353 A KR 20130021353A KR 101465025 B1 KR101465025 B1 KR 101465025B1
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정지원
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Abstract

본 발명은 수율 및 순도를 향상시킬 수 있는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 하기 [화학식 2]의 록소프로펜을 할로겐화제와 반응시켜 하기 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 얻고 농축시킨 다음, 농축액을 3급 아민과 반응시킨 다음 -78 내지 -70℃로 냉각하고 S-에틸락테이트와 반응시킴으로써, 하기 [화학식 4a] 및 [화학식 4b] 각각이 40% 이상 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 제조하는 단계, 상기에서 제조된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 환원 반응시킨 다음 하기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 수득하는 단계, 상기에서 얻어진 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제 및 비닐아세테이트와 반응시킨 다음 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 수득하는 단계 및 상기에서 얻어진 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 가수분해 반응시키는 단계;를 포함하여 이루어진다.
[화학식 1]
Figure 112013017751212-pat00027

[화학식 2]
Figure 112013017751212-pat00028

[화학식 3]
Figure 112013017751212-pat00029

[화학식 4]
Figure 112013017751212-pat00030

[화학식 5]
Figure 112013017751212-pat00031

[화학식 6]
Figure 112013017751212-pat00032

(상기 화학식 3에서, X는 Cl 또는 Br이고, 화학식 4a, 4b, 5a, 5b, 6a 및 6b에서, R은 S-에틸락테이트기(S-ethyl lactate)이다.).

Description

입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법{THE STEREOSELECTIVE MANUFACTURING METHOD OF LOXOPROFEN(2S, 1'R, 2'R) TRANS-ALCOHOL}
본 발명은 소염 진통제로 사용되고 있는 록소프로펜(Loxoprofen)의 활성 대사체인 하기 [화학식 1]의 록소프로펜(2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올[Loxoprofen(2S, 1'R, 2'S) trans-alcohol]의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112013017751212-pat00001
일반적으로 록소프로펜(Loxoprofen, 2-[4-(2-옥소시클로펜틸메틸)페닐]프로피온산)은 프로피온산계 비스테로이드성 항소염제(NSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drug)로 널리 알려져 사용되고 있다. 이것은 만성 관절류마티즘, 변형성 관절증, 요통증, 견관절 주위염 등에 주로 사용되며, 이외에도 수술 후 또는 외상 후 및 발치 후 통증 개선에 효과적이다.
하기 [화학식 2]의 록소프로펜은 구조적으로 2개의 키랄 센터를 가지고 있고, (2R, 1'R), (2S, 1'R), (2R, 1'S), (2S, 1'S)의 배향을 갖는 4 개의 이성체가 가능하며, 실질적으로 록소프로펜은 그 각각이 25% 정도의 비율로 함유되어 있다.
[화학식 2]
Figure 112013017751212-pat00002
이러한 록소프로펜은 일종의 프로-드럭(Pro-drug)으로서, 그의 대사 경로에 따르면 록소프로펜 경구 투여 후 시클로펜타논의 케톤이 체내에서 효소의 환원반응에 의해 바로 알코올로 환원되어 시클로펜타놀로 전환되며, 이 대사체가 실질적인 활성 물질이다. 이 활성물질은 통증 유발물질인 프로스타글란딘의 생합성을 저해함으로써 치료효과를 나타낸다고 알려졌다.
특히, 시클로펜타논이 시클로펜타놀로 전환됨에 따라 8개의 이성체가 가능한데, 이 중에서도 (2S, 1'R, 2'S)의 배향을 갖는 트랜스(trans) 형태의 하기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올이 가장 강력한 활성을 갖는 것으로 알려졌다. (참고문헌: Jpn . J. Inflamm. 1982, 2, 263 ; J. Med . Chem. 1984, 27, 212 ; Chem . Pharm . Bull . ( Tokyo ) 1984, 32, 258 ; Chem . Pharm . Bull . 1983, 31, 4319)
[화학식 1]
Figure 112013017751212-pat00003
따라서, 록소프로펜의 실질적인 활성 대사체인 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하기 위해 다양한 방법들이 제시되고 있다.
이와 관련하여 미국특허 제4,400,534호에는 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하기 위하여 하기 [반응식 1]로 나타낸 제조방법이 개시되었다.
[반응식 1]
Figure 112013017751212-pat00004
상기 방법에 의하면, 록소프로펜을 에틸 아세테이트 또는 헥산에 의해 여러 번 재결정하여 (2S, 1'R)-록소프로펜과 (2R, 1'S)-록소프로펜이 혼합된 에리트로(erythro) 혼합물(A)을 수득하고, 이를 키랄 광학분할제(chiral resolving agent)인 (S)-메틸벤질아민과 커플링 반응시켜 1-α-페닐아미드 유도체의 디아스테레오머(diastereomer)를 제조한 다음, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (2S, 1'R)-페닐아미드 유도체(B)로 분리한다. 상기 분리된 (2S, 1'R)-페닐아미드 유도체(B)를 가수분해 반응시켜 (2S, 1'R)-카르복실산(C)을 수득하고, 환원 반응을 수행하여 얻은 혼합물을 다시 한번 컬럼크로마토그래피로 분리하면 최종 생성물인 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조할 수 있다.
그러나, 상기의 방법으로 최종 생성물을 제조하는 경우 수율이 32%로 낮을 뿐만 아니라 환원 반응시 최종 생성물과 거의 동량으로 불순물이 생성되는 문제점이 있다. 또한, 상기 불순물을 제거하기 위해 컬럼크로마토그래피로 정제하는 경우, 최종 생성물과 불순물 모두 극성이 매우 높아서 원하는 최종 생성물을 고순도로 분리하는 것이 어렵기 때문에 산업적인 생산에 적용하기에는 부적합하다.
한편, Yuichi Kobayashi 등(Org . Lett., 2009, 11, 1103-1106)은 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하기 위하여 하기 [반응식 2]로 나타낸 제조방법을 개시하였다.
[반응식 2]
Figure 112013017751212-pat00005
상기 방법에 의하면, 시클로펜텐디올의 유도체(D)를 출발물질로 하여 5단계를 거쳐, 시클로펜타놀 유도체(E)를 제조하고, 이것을 피콜리네이트(F)와 반응시킨 다음 오존 분해, 환원 등의 과정을 거쳐 최종 생성물인 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조할 수 있다.
그러나, 상기의 방법은 출발물질인 시클로펜텐디올의 유도체(D)를 얻기 위한 합성 과정이 어려우며, 합성 시 매우 고가의 시약인 cis-4-시클로펜텐-1,3-디올을 사용해야 한다. 또한, 상기 오존 분해반응은 산업적인 대량 생산에 적합한 반응이 아니며, 15단계의 복잡한 제조단계를 거치므로 이에 따른 낮은 수율 및 높은 제조단계에 문제가 있다.
또한, Tomio Yamakawab 등(Synlett, 2000, 6, 862-864)은 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하기 위하여 하기 [반응식 3]으로 나타낸 제조방법을 개시하였다.
[반응식 3]
Figure 112013017751212-pat00006
상기 방법에 의하면, 록소프로펜을 키랄 광학분할제(chiral resolving agent)인 (S)-메틸벤질 아민과 커플링 반응시켜 1-α-페닐아미드 유도체(G)를 제조한 다음, 시클로펜타논의 케톤을 환원시켜 시클로펜타놀 아미드 혼합물을 제조한 다음, 이를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 트랜스-혼합물로 분리한다. 상기 분리된 트랜스-혼합물을 리파아제를 이용하여 (1'S, 2'R)-트랜스-알코올 혼합물만을 아세테이트화하여 제거하고, (1'R, 2'S)-트랜스-알코올 혼합물(H)을 수득한다. 상기 수득한 (1'R, 2'S)-트랜스-알코올 혼합물(H)의 히드록시기(hydroxy)를 아세틸화한 다음, (2R, 1'R, 2'S)-에피머(epimer)를 제거하고, (2S, 1'R, 2'S)-아미드 유도체(I)를 수득한 다음, 이를 가수분해 반응시키면 최종 생성물인 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조할 수 있다.
그러나 상기 (2S, 1'R, 2'S)-아미드 유도체(I)를 수득하기 위해 박막크로마토그래피를 이용하는 데, 이 때 (2R, 1'R, 2'S)-에피머의 Rf(Retention factor) 위치가 (2S, 1'R, 2'S)-아미드 유도체(I)와 매우 근접해 있어 두 물질이 겹치는 부분(fraction)이 많기 때문에 소량의 분리에만 가능할 뿐 대량 생산에는 매우 부적합하다. 또한, (2S, 1'R, 2'S)-아미드 유도체(I)의 2급 아미드를 가수분해 해야 하는데, 니트로실황산(nitrosylsulfuric acid) 등의 다양한 반응 매개체를 사용하여도 부산물만 주로 생성될 뿐 최종 생성물을 얻기가 어렵다.
상술한 바와 같이, 록소프로펜의 활성 대사체인 [화학식 1]로 표현되는 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하기 위하여 많은 노력을 했음에도 불구하고, 산업적인 생산이 가능한 방법은 지금까지 개발하지 못하였다.
이에 본 연구자들은 종래의 방법보다 수율 및 순도가 향상되고, 입체선택적으로 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하는 방법을 찾고자 다양한 연구를 수행한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은
(1) 하기 [화학식 2]의 록소프로펜을 할로겐화제(halogenating agent)와 반응시켜 하기 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 얻고 농축시킨 다음, 농축액을 용매에 용해시키고 인-시투(in-situ)로 3급 아민과 반응시킨 다음 -78 내지 -70℃로 냉각하고 S-에틸락테이트와 반응시킴으로써, 하기 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 각각 40% 이상 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 제조하는 단계,
(2) 상기에서 제조된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 환원 반응시킨 다음 하기 [화학식 6a] 및 [화학식 6b]의 시스-혼합물을 컬럼크로마토그래피로 제거하고 하기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 수득하는 단계,
(3) 상기에서 얻어진 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제 및 비닐아세테이트와 반응시킨 다음 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 수득하는 단계 및
(4) 상기에서 얻어진 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 가수분해 반응시키는 단계;를 포함하는 하기 [화학식 1]의 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법을 제공한다.
Figure 112013017751212-pat00007
Figure 112013017751212-pat00008
Figure 112013017751212-pat00009
Figure 112013017751212-pat00010
Figure 112013017751212-pat00011
Figure 112013017751212-pat00012
(상기 화학식 3에서, X는 Cl 또는 Br이고, 화학식 4a, 4b, 5a, 5b, 6a 및 6b에서, R은 S-에틸락테이트기(S-ethyl lactate)이다.)
상기 할로겐화제는 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 오염화인(PCl5), 삼브롬화인(PBr3), 오브롬화인(PBr5) 및 염화옥살릴(COCl)2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 할로겐화제는 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 2당량 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 3급 아민은 N-메틸피롤리딘, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 퀴누클리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 3급 아민은 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 4당량 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 냉각은 -78 내지 -70℃의 온도로 진행하며, 바람직하게는 -78 내지 -75℃의 온도에서 진행시킬 수 있다.
상기 S-에틸락테이트는 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 1.5당량 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 환원 반응은 환원제를 사용하여 실시되며, 상기 환원제는 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 환원제는 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 1당량에 대하여 1 내지 3당량 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계 이후 재결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 [화학식 1]의 화합물은 순도가 90% 이상일 수 있다.
상기한 본 발명에 따른 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법은 입체선택적으로 [화학식 1]의 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명에서 제시한 방법으로 제조되는 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올은 순도가 90% 이상으로서, 의약품 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 키랄 광학분할제(chiral resolving agent)를 사용하지 않고도, 화학식 2의 록소프로펜으로부터 중간체인 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물을 각각 40% 이상의 높은 함유량으로 수득할 수 있다. 특히, 단계 1의 에스테르화 반응에서 (2R, 1'R)-의 배향을 갖는 화합물을 상당량 제거함으로써, 이후 단계 진행 후 제거가 어려운 에피머(Epimer)인 (2R, 1'R, 2'S) 트랜스-화합물이 소량 함유됨에 따라 후술할 단계 4에서 크로마토그래피의 분리과정 없이 바로 가수분해 반응을 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 따르면, [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 대량 생산이 가능하고, 제조단가를 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법은
(1) 하기 [화학식 2]의 록소프로펜을 할로겐화제와 반응시켜 하기 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 얻고 농축시킨 다음, 농축액을 용매에 용해시키고, 인-시투(in-situ)로 3급 아민과 반응시킨 다음 -78 내지 -70℃로 냉각하고S-에틸락테이트와 반응시킴으로써, 하기 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 각각 40% 이상 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 제조하는 단계, (이하 단계 1이라 한다.)
(2) 상기에서 제조된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 환원 반응시킨 다음 하기 [화학식 6a] 및 [화학식 6b]의 시스-혼합물을 컬럼크로마토그래피로 제거하고 하기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 수득하는 단계, (이하 단계 2라 한다.)
(3) 상기에서 얻어진 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제 및 비닐아세테이트와 반응시킨 다음 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [화학식 5a]의 록소프로펜(2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 수득하는 단계 및 (이하 단계 3이라 한다.)
(4) 상기에서 얻어진 [화학식 5a]의 록소프로펜(2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 가수분해 반응시키는 단계 (이하 단계 4라 한다.);
를 포함하는 하기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법은 하기 [반응식 4]에 나타낸 바와 같은 반응 공정을 거치며 각각의 단계를 상세히 설명하면 다음과 같다.
[반응식 4]
Figure 112013017751212-pat00013

단계 1. [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S- 에틸락테이트 에스테르 혼합물의 제조
단계 1에서는, 하기 [반응식 5]에 나타낸 바와 같이 출발 물질인 [화학식 2]의 록소프로펜을 할로겐화제와 반응시켜 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 제조하고, 이를 농축한 다음, 농축액을 용매에 용해시킨다. 이어서 3급 아민과 반응시킨 다음, -78 내지 -70℃로 냉각하고 S-에틸락테이트와 에스테르화(Esterification)반응시키면 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 각각 40% 이상, 입체선택적으로 생성된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112013017751212-pat00014
상기 록소프로펜의 아실 할라이드 반응은 히드록시기를 할로겐기로 변환시킴으로써, [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 제조할 수 있다.
상기 아실 할라이드 반응은 일반적으로 사용되는 할로겐화제를 통해 용이하게 진행될 수 있다. 구체적으로, 상기 할로겐화제는 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 오염화인(PCl5), 삼브롬화인(PBr3), 오브롬화인(PBr5) 및 염화옥살릴((COCl)2)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 할로겐화제는 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 2당량 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하고, 특히 1 내지 1.5 당량인 것이 바람직하다. 상기 할로겐화제 첨가량이 1당량 미만인 경우에는 아실 할라이드 반응이 잘 일어나지 않아 순도가 떨어지게 되는 문제점이 있고, 2당량 초과인 경우에는 수율이 떨어지고, 제조 단가를 상승시키는 문제점이 발생할 수 있다.
이렇게 록소프로펜에 할로겐화제를 첨가한 후, 교반함으로써 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 제조할 수 있다. 이 때, 할로겐화제를 통해 제조된 [화학식 3]의 X는 염소(Cl) 또는 브롬(Br)일 수 있다.
상기 할로겐화제를 통해 제조된 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물은 별도로 분리하지 않고, 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고 감압 증류로 농축시킨 다음, 그 농축액에 용매를 첨가하여 용해시킨다. 인시투(in-situ)로, 상기 용해시킨 용액에 3급 아민(tert-amine)을 첨가하고 실온에서 반응시키면 하기 [반응식 6]에 나타낸 바와 같이, 아실 할라이드 혼합물 내에서 HX가 제거되고, 불안정한 화합물인 하기 [화학식 7]의 케텐(ketene) 중간체가 얻어지게 된다.
[반응식 6]
Figure 112013017751212-pat00015
상기 용매는 감압 증류로 농축시킨 농축액을 녹이는 역할을 한다. 상기 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄 및 테트라히드로퓨란로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 3급 아민은 [화학식 3]의 할로겐과 반응하여 케텐 중간체를 형성시키는 역할을 한다. 상기 3급 아민은 N-메틸피롤리딘, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 퀴누클리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 3급 아민은 상기 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 4당량 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하고, 특히 3 내지 3.5 당량인 것이 바람직하다. 상기 3급 아민 첨가량이 1당량 미만인 경우에는 반응이 잘 진행되지 않아 케텐 중간체의 수율이 떨어질 수 있으며, 4당량 초과인 경우에는 제조단가를 상승시키는 문제점이 발생할 수 있다.
이 때, 상기 3급 아민은 아실 할라이드 혼합물과 반응시키기 전에, 톨루엔 등의 용매에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 3급 아민과의 반응은 실온에서 1시간 이상, 바람직하게는 2시간 이상 교반하여 수행할 수 있다.
이러한 3급 아민과의 반응을 통해 제조된 케텐 중간체는 매우 반응성이 좋고 불안정해서 별도로 분리하지 않고, 바로 에스테르화 반응을 진행시킬 수 있다.
상기 에스테르화 반응은 S-에틸락테이트(S-ethyllactate)를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 그 이유는 키랄 알코올인 S-에틸락테이트기를 사용하여야 입체선택성이 확보되어 원하는 스테레오를 갖는 (2S, 1'R)-화합물을 과량으로 수득할 수 있다. 특히, 후술할 4단계의 가수분해 반응 시 [화학식 5a]의 에스테르기를 용이하게 탈보호할 수 있기 때문에 저온에서도 반응을 진행시킬 수 있으므로 라세미화가 최소화되는 장점이 있다.
따라서, 상기 S-에틸락테이트를 첨가하여 반응시킴으로써, 상기 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물의 R은 S-에틸락테이트기가 된다.
상기 S-에틸락테이트는 상기 [화학식 2]의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 1.5당량 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하고, 특히 1 내지 1.3 당량인 것이 바람직하다. 상기 S-에틸락테이트 첨가량이 1당량 미만인 경우에는 반응이 잘 진행되지 않아 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물의 수율이 떨어질 수 있으며, 1.5당량 초과인 경우에는 입체선택성이 떨어져 원하는 스테레오를 갖는 (2S, 1'R)-화합물을 과량으로 수득하기가 어려울 수 있다.
이 때, 상기 에스테르화 반응은 -78 내지 -70℃의 극저온으로 온도를 낮춘 후 진행하는 것이 바람직하고, 특히 -78 내지 -75℃의 냉각 온도가 바람직하다.
상기 냉각 온도가 상기 범위일 경우 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조하는데 있어서, 적합한 스테레오를 갖는 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물을 40% 이상, 입체선택적으로 수득할 수 있다.
특히, 상기 냉각 온도가 -70℃ 초과인 경우에는 입체선택성이 떨어져 원하지 않는 배향을 갖는 화합물, 특히 컬럼크로마토그래피로도 제거가 어려운 (2R, 1'R, 2'S)-에피머의 양이 증가하게 되므로, 최종 물질인 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 순도를 90% 이상으로 높이기가 용이하지 않을 수 있다.
상기 극저온에서, 에스테르화 반응시킨 반응액을 추출 및 감압 증류한 다음 크로마토그래피로 분리하면, 오일상의 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 얻을 수 있다.
단계 2. [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물의 수득
단계 2에서는, 하기 [반응식 7] 및 [반응식 8]에서 나타낸 바와 같이 상기 단계 1에서 제조된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 환원 반응시킨 다음, 하기 [화학식 6a] 및 [화학식 6b]의 시스-혼합물을 컬럼크로마토그래피로 제거시키면 하기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 얻을 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112013017751212-pat00016
[반응식 8]
Figure 112013017751212-pat00017
상기 환원 반응은 환원제를 사용하여 실시할 수 있다. 상기 환원제는 에스테르 혼합물을 환원 반응시킴으로써 [화학식 4a] 및 [화학식 4b] 화합물에 있는 시클로펜타논의 케톤기를 알코올로 환원시켜 시클로펜타놀로 변환시킬 수 있다.
상기 환원 반응은 [화학식 4a] 및 [화학식 4b] 화합물에 있는 에스테르기와는 반응하지 않고 케톤기만을 환원시키기 위해서 하이드라이드계열의 환원제를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 환원제는 소듐보로하이드라이드(Sodium borohydride) 및 소듐시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 환원제는 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 1당량에 대하여 1 내지 3당량 첨가하는 것이 바람직하고, 특히1 내지 2당량인 것이 바람직하다. 상기 환원제의 첨가량이 상기 범위를 벗어나는 경우 환원 반응이 불완전하게 일어나, [화학식 4a] 및 [화학식 4b] 화합물의 케톤기를 효율적으로 환원시키기가 어려울 수 있다.
또한, 상기 환원 반응은 원하는 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물 이외에 [화학식 6a] 및 [화학식 6b] 의 시스-알코올 에스테르 혼합물이 함께 생성된다.
따라서, 상기 시스-알코올 에스테르 혼합물을 제거하고 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 용이하게 분리하기 위해 컬럼크로마토그래피를 이용할 수 있다.
상기 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물과의 환원 반응은 메탄올, 테트라히드로퓨란 등의 용매로 용해시키고, 환원제를 첨가함으로써 이루어질 수 있다.
또한, 상기 환원 반응은 냉각 조건하에서 교반, 추출, 감압 농축 및 분리과정을 실시할 수 있다.
예를 들어, [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물에 용매를 첨가한 반응액을 0℃까지 냉각시킨 상태에서 환원제를 서서히 첨가한 다음 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상 교반시켜 반응시킨다.
이 때, 반응을 완전히 진행시키기 위해 실온으로 승온시킨 다음 10시간 이상, 바람직하게는 16시간 이상 재교반을 실시할 수 있다.
그리고 나서, 반응이 완료되면 상기 반응액을 물과 에틸아세테이트를 이용하여 수층과 유기층으로 분리하고, 물 또는 염화나트륨으로 세척시킨다. 이 때, 상기 분리된 수층은 에틸아세테이트를 이용하여 반복적으로 추출 분리하는 것이 바람직하다.
상기 세척한 반응액의 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축함으로써 트랜스-알코올 에스테르 혼합물 및 시스-알코올 에스테르 혼합물이 생성되고, 이를 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리함으로써 오일상의 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 얻을 수 있다.
단계 3. [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르의 수득
단계 3에서는, 하기 [반응식 9]에서 나타낸 바와 같이 상기 단계 2에서 분리된 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제(Lipase) 및 비닐아세테이트(Vinyl acetate)와 반응시킨 다음 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 얻을 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112013017751212-pat00018
상기 [반응식 9]에서 보는 바와 같이 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물에 리파아제 및 비닐아세테이트를 첨가하여 반응시키면 [화학식 5b]의 화합물만 선택적으로 아세틸화(Acetylation) 반응이 일어나 [화학식 8]의 화합물 형태로 제조된다. 즉, [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제 및 비닐아세테이트와 반응시키면 [화학식 5b] 화합물의 히드록시기만 입체선택적으로 아세틸화된다. 반면에, [화학식 5a] 화합물은 아세틸화되지 않으므로, 아세틸화된 [화학식 8]과 [화학식 5a] 화합물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다.
상기 리파아제를 촉매로 한 아세틸화 반응은 공지된 문헌 (Synlett, 2000, 6, 862-864) 방법을 이용하여 진행될 수 있다.
상기 리파아제는 아마노 리파아제(Amano Lipase PS) 등을 사용할 수 있다. 상기 리파아제는 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물100중량%에 대하여 5 내지 15중량% 첨가하는 것이 바람직하고, 특히 8 내지 12중량%인 것이 바람직하다. 상기 리파아제의 첨가량이 상기 범위를 벗어나는 경우 아세틸화 반응이 불완전하게 일어나 [화학식 5b] 화합물을 입체선택적으로 아세틸화하기 어려울 수 있다.
또한, 상기 아세틸화된 [화학식 8] 화합물과 [화학식 5a] 화합물은 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography) 상에서 Rf차이가 많이 나기 때문에 컬럼크로마토그래피를 이용하여 각각을 용이하게 분리할 수 있다.
상기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물의 아세틸화 반응은 용매인 톨루엔으로 용해시키고, 리파아제 및 비닐아세테이트를 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 또한, 상기 아세틸화 반응은 실온 조건하에서 교반, 감압 농축 및 분리과정을 실시할 수 있다.
예를 들어, [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물에 용매를 첨가하여 용해시키고, 여기에 리파아제, 분자체 및 비닐아세테이트를 순차적으로 첨가한 다음 실온에서 15시간 이상, 바람직하게는 20시간 이상 교반시켜 반응시킨다. 그리고 나서 반응액을 여과하고, 그 여액을 감압 농축한 다음, 잔류액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리함으로써 오일상의 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 4. [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조
단계 4에서는, 하기 [반응식 10]에 나타낸 바와 같이 상기 단계 3에서 분리된 [화학식 5a]의 록소프로펜(2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 가수분해(Hydrolysis)시키면 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112013017751212-pat00019
상기 [반응식 10]은 [화학식 5a] 의 트랜스-알코올 에스테르 화합물을 가수분해 반응시킴으로써 [화학식 5a] 화합물에 있는 카르복시산의 에스테르기를 히드록시기로 변환할 수 있다.
또한, 상기 [화학식 5a]의 록소프로펜(2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르 화합물의 가수분해 반응은 산 또는 염기 존재 하에서 수행된다.
상기 산은 염산, 황산, 브롬화수소 등의 무기산 또는 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 또한, 상기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 가수분해 반응은 아세토니트릴 등의 용매로 용해시키고, 냉각조건 하에서 교반, 추출 및 감압 농축과정을 실시할 수 있다.
예를 들어, [화학식 5a]의 트랜스-알코올 에스테르 화합물에 용매를 첨가한 반응액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 상태에서 물과 산 또는 염기를 서서히 첨가한 다음, 15시간 이상, 바람직하게 20시간 이상 교반시켜 반응시킨다. 그리고 나서, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여 추출한 다음 수층을 분리시킨다.
이 때, pH를 3 내지 3.5로 조절하기 위하여 분리된 수층에 염산을 첨가한 다음, 디클로로메탄을 이용하여 2회 이상 추출을 실시하는 것이 바람직하다.
따라서, 상기 추출한 반응액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 그 여액을 감압 농축시켜 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조된 [화학식 1]의 화합물은 순도를 높이기 위하여 유기용매 하에서 재결정하는 단계를 추가로 포함하여 정제할 수 있다.
상기 재결정하는 단계는 에틸아세테이트 및 헥산의 유기용매를 사용하여 수행할 수 있다.
상기한 단계를 거쳐 제조된 하기 [화학식 1]의 화합물은 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올로서, 그 화학명은 (2S)-2-[4-((1R, 2S)-2-히드록시시클로펜틸메틸)페닐]프로피온 산이다.
[화학식 1]
Figure 112013017751212-pat00020
본 발명에 따르면 상기 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올은 순도가 90% 이상으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조된 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올을 추가로 재결정하게 되면, 그 순도는 95% 이상으로 높일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하여 설명하기로 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[ 사용기기 및 측정조건]
하기 실시예에 있어서, 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC, Agilent 1260)로 측정하였다. 키랄 정지상(CHIRALCEL, AD-H 컬럼, 250 X 4.6mm)과 이동상 (n-헥산 : 에탄올 : 트리플루오로아세트산 : 디에틸아민 = 900 : 100 : 1 : 1)을 사용하였고, 유속 1.0mL/분, 오븐온도 40℃, 파장 220nm에서 측정하였고, 자외선 검출기(UV DETECTOR)를 사용하여 검출하였다.
< 실시예 1> 단계 1. [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S- 에틸락테이트 에스테르 혼합물 제조 (R: S- 에틸락테이트 기)
(1) 방법 A (할로겐화제: 염화티오닐 )
용기에 록소프로펜 50g을 첨가하고, 톨루엔 400mL로 용해시킨 다음 질소 존재하에서 염화티오닐 16mL를 실온에서 5분에 걸쳐 가하였다. 이어서 디메틸포름아미드 1mL를 가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 실온으로 냉각하고, 25℃에서 감압 증류하여 농축하고, 톨루엔 400mL를 가한 다음 1/2로 농축하였다. 재차 톨루엔 200mL를 가한 다음, 톨루엔 600mL에 용해시킨 N-메틸피롤리딘 51g 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각한 다음, 동 온도를 유지하며 S-에틸락테이트 28.4g을 20분에 걸쳐 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 증류하고, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 오일상의 목적화합물인 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 26g(수율:37%)을 얻었다.
순도측정 (2S, 1'R-이성체 49.0%, 2S, 1'S-이성체 45.3%, 2R, 1'R-이성체 3.6%, 2R, 1'S-이성체 2.2%)
(2) 방법 B (할로겐화제: 염화옥살릴 )
용기에 록소프로펜 50g을 첨가하고, 톨루엔 400mL로 용해시킨 다음 질소 존재하에서 염화옥살릴 19.2mL를 실온에서 5분에 걸쳐 가하였다. 이어서 디메틸포름아미드 0.8mL를 가하고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 실온으로 냉각하고, 25℃에서 감압 증류하여 농축하고, 톨루엔 400mL를 가한 다음 1/2로 농축하였다. 재차 톨루엔 200mL를 가한 다음, 톨루엔 600mL에 용해시킨 N-메틸피롤리딘 51.9g 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각한 다음, 동 온도를 유지하며 S-에틸락테이트 28.8g을 20분에 걸쳐 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 증류하고, 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 분리하여 오일상의 목적화합물인 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 45g(수율: 64%)을 얻었다.
순도측정 (2S, 1'R-이성체 48.7%, 2S, 1'S-이성체 46.5%, 2R, 1'R-이성체 2.7%, 2R, 1'S-이성체 2.1%)
< 실시예 2> 단계 2. [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물(R: S-에틸락테이트기)
용기에 상기 실시예 1의 방법 A에서 제조한 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 17.2g을 첨가하고, 테트라히드로퓨란 170mL로 용해시킨 다음 20 내지 25℃를 유지하며 아세트산 28.4mL를 가하였다. 그리고 나서 0℃로 냉각한 다음 동 온도를 유지하며 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 4.7g을 서서히 첨가하였다. 이어서 상기 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시킨 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합액에 물 100mL와 에틸아세테이트 130mL를 가하고, 에틸아세테이트 층을 분리한 다음, 수층을 에틸아세테이트 30mL로 재차 추출한 후 합하였다. 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:10)로 분리하여 [화학식 6a] 및 [화학식 6b]의 시스-알코올 에스테르 혼합물은 제거하고, 오일상의 목적화합물인 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물 5.6g(수율: 33%)을 얻었다.
순도측정 (2S, 1'R, 2'S-이성체 47.0%, 2S, 1'S, 2'R-이성체 48.9%)
< 실시예 3> 단계 3. [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1’R, 2’S) 트랜스-알코올 에스테르 수득 (R: S- 에틸락테이트기 )
용기에 상기 실시예 2에서 제조한 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물 28g을 첨가하고, 톨루엔 85mL로 용해시켰다. 그리고 나서 상기 반응액에 아마노리파아제 PS 3.1g, molecular sieves 3A powder 3.1g 및 비닐아세테이트 22mL를 첨가한 후 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과하고, 남은 여액을 감압 농축한 후 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:6)을 이용하여 오일상의 목적화합물인 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르 12g(수율: 43%)을 얻었다..
순도측정 (2S, 1'R, 2'S-이성체 94.9%, 2R, 1'R, 2'S-이성체 3.0%)
< 실시예 4> 단계 4. [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 제조
용기에 상기 실시예 3에서 제조한 [화학식 5a]의 트랜스-알코올 에스테르 화합물 2.4g을 첨가하고, 아세토니트릴 24mL로 용해시켰다. 그리고 나서 상기 용액을 약 0℃까지 냉각시키고, 물 24mL에 수산화리튬 일수화물(LiOH·H2O) 1.5g을 용해시킨 수용액을 약 0℃를 유지하면서 상기 용액에 서서히 첨가한 후 20시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 48mL를 첨가하고, 물 48mL로 추출하여 수층을 분리하였다. 상기 분리된 수층은 6N 염산을 이용하여 약 pH 3으로 조절하고, 디클로로메탄 24mL로 2회 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고 나서 건조시킨 반응액을 여과하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트 5mL를 첨가해 용해시켰다. 이어서 n-헥산 32mL를 서서히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 상기 여과액을 25℃에서 진공 건조시켜, 고체상의 목적화합물인 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 1.4g(수율 88%)을 제조하였다.
순도측정 (2S, 1'R, 2'S-이성체 92.2%, 2R, 1'R, 2'S-이성체(에피머) 7.7%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12~1.29 (m, 1H), 1.41~1.77 (m, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.77~1.89 (m, 1H), 1.90~2.07(m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.68 (q, 1H), 3.88 (q, 1H), 5.5~6.2 (br s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.24 (d, 2H)
상기 실시예들에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 4를 거쳐 제조된 실시예 4의 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올은 최종 단계에서 수율이 85% 이상, 순도가 90% 이상인 것을 알 수 있다. 반면에 종래 미국특허 제4,400,534호에 따르면 최종적으로 제조된 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 최종 수율이 32%로 낮을 뿐만 아니라, 환원 반응시 불순물이 다량으로 생성되어 최종적으로 제조된 [화학식 1]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 순도가 감소된 것을 확인할 수 있다.

Claims (12)

  1. (1) 하기 [화학식 2]의 록소프로펜을 할로겐화제(halogenating agent)와 반응시켜 하기 [화학식 3]의 아실 할라이드 혼합물을 얻고 농축시킨 다음, 농축액을 용매에 용해시키고 인-시투 (in-situ)로 3급 아민과 반응시킨 다음 -78 내지 -70℃로 냉각하고 S-에틸락테이트와 반응시킴으로써, 하기 [화학식 4a]의 (2S, 1'S)-화합물 및 [화학식 4b]의 (2S, 1'R)-화합물이 각각 40% 이상 함유된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 제조하는 단계,
    (2) 상기에서 제조된 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물을 환원 반응시킨 다음 하기 [화학식 6a] 및 [화학식 6b]의 시스-혼합물을 컬럼크로마토그래피로 제거하고 하기 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 수득하는 단계,
    (3) 상기에서 얻어진 [화학식 5a] 및 [화학식 5b]의 트랜스-알코올 에스테르 혼합물을 리파아제 및 비닐아세테이트와 반응시킨 다음 컬럼크로마토그래피로 분리하여 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 수득하는 단계 및
    (4) 상기에서 얻어진 [화학식 5a]의 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올 에스테르를 가수분해 반응시키는 단계를 포함하는 하기 [화학식 1]의 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013017751212-pat00021

    [화학식 2]
    Figure 112013017751212-pat00022

    [화학식 3]
    Figure 112013017751212-pat00023

    [화학식 4]
    Figure 112013017751212-pat00024

    [화학식 5]
    Figure 112013017751212-pat00025

    [화학식 6]
    Figure 112013017751212-pat00026

    (상기 화학식 3에서, X는 Cl 또는 Br이고, 화학식 4a, 4b, 5a, 5b, 6a 및 6b에서, R은 S-에틸락테이트기(S-ethyl lactate)이다.).
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 할로겐화제는 염화티오닐(SOCl2), 삼염화인(PCl3), 오염화인(PCl5), 삼브롬화인(PBr3), 오브롬화인(PBr5) 및 염화옥살릴(COCl)2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 할로겐화제는 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 2당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 3급 아민은 N-메틸피롤리딘, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 퀴누클리딘 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 3급 아민은 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 4당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 냉각은 -78 내지 -75℃의 온도에서 진행시키는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 S-에틸락테이트는 [화학식 2] 의 록소프로펜 1당량에 대하여 1 내지 1.5당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 환원 반응은 환원제를 사용하여 실시되며, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 환원제는 S-에틸락테이트 에스테르 혼합물 1당량에 대하여 1 내지 3당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계 이후 재결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 [화학식 1]의 화합물은 순도가 90% 이상인 것을 특징으로 하는 입체선택적인 록소프로펜 (2S, 1'R, 2'S) 트랜스-알코올의 제조방법.
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