KR101344077B1

KR101344077B1 - 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR101344077B1
Application number: KR1020110052603A
Authority: KR
Inventors: 김대영; 강영구
Original assignee: 순천향대학교 산학협력단
Priority date: 2011-06-01
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2031-06-01
Also published as: KR20120133774A

Abstract

키랄 팔라듐(chiral palladium) 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 베타,감마-불포화된 알파-케토 포스포네이트 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 인돌 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기와 같은 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법을 이용하는 것에 의해, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.

Description

키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법{Method for Preparation of Beta-indolyl Esters Using Chiral Palladium Complexes}

본 발명은 생명과학적으로 이용 가능한 키랄 베타-인돌릴 에스테르(Beta-indolyl esters)화합물의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 팔라듐(chiral palladium) 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.

물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울 상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.

키랄성 화합물은, 탄소에 연결된 4 개의 원자단(原子團)이 모두 다른 비대칭(키랄중심, chiral center) 탄소를 가진 탄소화합물, 또는 두 자리 리간드를 가진 전이금속착물에서 흔히 볼 수 있다. 자연계에 존재하는 20여 종의 아미노산 중, 글리신을 제외한 모든 아미노산은 비대칭탄소를 가진 키랄성 화합물이다.

키랄 베타-인돌릴 에스테르 화합물은, 생명과학적으로 이용이 되고 있는 인돌이 포함되어 있기 때문에 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다. 키랄 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 합성하는 방법은 일부 알려져 있으나(J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 10780; J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 742; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2775; Chem. Commun, 2010, 46, 4112.), 현재까지 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르의 합성 방법은 알려지지 않았으며 알려진 반응은 저온에서 반응을 진행해야 하며 과량의 촉매를 사용해야하는 단점을 가지고 있다.

본 발명자들이 개발한 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 반응은 대표적으로 비대칭 아민화 반응(Tetrahedron 2009, 65, 5676; Synlett 2008, 1821; Tetrahedron Lett. 2006, 17, 4265.), 알파-플루오로 베타-케토 에스테르의 비대칭 만니히 반응 (Tetrahderon Lett. 2011, 52, 2356.), 시아노 케톤의 비대칭 만니히 반응(Bull. Korean Chem. Soc. 2009, 30, 829.), Diels-Alder 반응(Bull. Korean Chem. Soc. 2008, 29, 2093.), 비대칭 불소화 반응(Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 2191; Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 2435; Bull. Korean Chem. Soc. 2006, 27, 423; Synlett 2007, 1135; Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3115; Org. Lett. 2005, 7, 2309.) 이다.

본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법은 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법으로서, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 베타,감마-불포화된 알파-케토 포스포네이트 화합물을, 인돌 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법에 의하면, 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.

본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 기술 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.

먼저 본 발명에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.

본 발명의 일 실시 예에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법은, 베타,감마-불포화된 알파-케토 포스포네이트 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매(chiral palladium complexes)의 존재하에서, 인돌 화합물과 반응시켜 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 제조한다. 상기 제조방법은 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.

또 다른 일 실시 예에서, 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 [화학식 1]의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 하기 [화학식 2]의 화합물일 수 있다.

상기 [화학식 1 또는 2]에서, 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl) 중 어느 하나이며, 상기 X는 BF₄, OTf, PF_6, 또는 SbF₆중 어느 하나이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 키랄 팔라듐 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%, 구체적으로는 1 내지 10 몰%, 보다 구체적으로는 5 몰%이다. 상기 범위는, 광학 순도가 높은 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 키랄 팔라듐 촉매의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우에는, 합성된 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 광학 순도가 저하되고, 상기 범위보다 높은 경우에는, 촉매 첨가로 인한 효율성이 떨어질 수 있다.

삭제

또 본 발명의 일 실시 예에서, 베타, 감마-불포화된 알파-케토 포스포네이트 화합물은 하기의 [화학식 3]의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.

상기 [화학식 3]에서, 상기 R¹은C₁~C₃의 알킬기 또는C_6-C₁₀인 아릴기이다. 상기 아릴기는 C₁~C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다.
상기 R²은 C₁-C₃의 알킬기이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 상기 인돌 화합물은 하기 [화학식 4]의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.

삭제

상기 [화학식 4]에서, 상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는 C₁-C₃의 알킬기이다.
또 다른 일 실시 예에서, 상기 베타-인돌릴 에스테르 화합물은, [화학식 5]를 갖는 화합물일 수 있다.

삭제

상기 [화학식 5]에서, 상기 R¹은 C₁~C₃의 알킬기 또는 C₆~C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁-C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다.
상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는 C₁-C₃의 알킬기이다.

삭제

이하, 본 발명의 일 실시 예에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에 따른 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법의 일 실시 예에서, 상기 키랄 팔라듐 촉매는 하기 [반응식 1]의 공정을 통해 제조할 수 있다.

[ 반응식 1 ]

또 본 발명의 일 실시 예에서, 베타,감마-불포화된 알파-케토 포스포네이트를 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서 인돌 화합물과 반응시켜 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은, 하기 [반응식 2]와 같다.

[ 반응식 2 ]

상기 [반응식 2]에서, 상기 R¹은C₁~C₃의 알킬기 또는 C₆-C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁~C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이고, 상기 R²은C₁-C₃의 알킬기이고 , R³는 F, Cl, Br, I 또는C₁~C₃인 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이며, R⁴는 C₁~C₃인 알킬기일 수 있다.

반응 중간체인 감마-인돌릴 알파-케토 포스포네이트는 불안정하여 DBU(1,8-Diazabicycloundec-7-ene), 메탄올 처리하여 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 합성한다. 상기 친핵체로는 메탄올로 국한된 것은 아니며, C₁-C₄인 선형 또는 가지형 알코올, C₁-C₈인 알킬아민, 고리형 아민 또는 헤테로원자가 포함된 고리형 아민(몰포린) 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
상기 반응 중간체인 감마-인돌릴 알파-케토 포스포네이트는 하기 [화학식 6]을 갖는 화합물일 수 있다.

상기 [화학식 6]에서, 상기 R¹은 C₁~C₃의 알킬기 또는 C_6-C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁-C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이다.
상기 R²은 C₁-C₃의 알킬기이며, 상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는C₁~C₃의 알킬기이다.

이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

입체 선택적인 베타-인돌릴 에스테르 화합물 합성을 위해 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 비대칭 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응을 수행하였으며, 구체적인 반응조건 및 수율은 표 1에 나타내었다.

먼저 키랄 팔라듐 촉매의 구조에 따른 입체 선택성 차이를 확인하였다. 촉매에 구조에 따른 입체 선택성 차이가 큰 것을 볼 수 있으며(entry 1-7), 가장 높은 선택성을 보여준 촉매는 1c 임을 볼 수 있다. 촉매 1c를 이용하여 용매 조건을 확인 한 결과 디클로로메탄이 가장 높은 입체 선택성을 보여주었다.

비대칭 프리델-크래프츠 유도체 반응의 결과를 표 2에 나타내었다.

[실시 예 1]

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-부트르산 메틸 에스테르{(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-butyric acid methyl ester}

플라스크에 (E)-diethyl 1-oxobut-2-enylphosphonates 0.1 mmol, 키랄 팔라듐 촉매 1c 0.005 mmol을 디클로로메탄 1mL로 녹인 후 인돌 0.12 mmol을 상온에서 가한다. 반응 진행이 완료되면 메탄올 0.15 mL, DBU 0.03 mL 넣고 2시간 상온에서 교반 후 물과 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 농축, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 [화학식 5]를 70% 수율, 93% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 합성하였다.

[α]₂₈D = 7.3 (c = 0.7, CHCl₃, 93% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 7.99 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.0, 136.1, 125.9, 121.5, 120.2, 119.7, 118.8, 118.7, 110.9, 51.1, 41.9, 27.6, 20.6; MS (ESI): m/z = 217.9 [M+H]+, 117.0, 120.9, 123.0 147.0, 176.9; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 0.8 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 9.0 min (minor), tR = 13.8 (major).

[실시 예 2]

(S)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-부트르산 메틸 에스테르{(S)-3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-butyric acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 65% 수율, 83% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₉D = 2.7 (c = 0.5, CHCl₃, 83% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23-7.03 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 14.8, 6.1 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.2, 137.0, 126.6, 124.7, 121.5, 119.1, 119.0, 118.6, 109.2, 51.4, 42.3, 32.5, 27.8, 21.1; MS (ESI): m/z = 232.1 [M+H]+, 117.0, 120.9, 123.0, 133.9, 147.0, 176.9; HPLC (3 : 2 : 95, iso-PrOH : EtOH : n-hexane, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 8.1 min (minor), tR = 9.5 (major).

[실시 예 3]

(S)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-부트르산 메틸 에스테르{(S)-3-(5-Bromo-1H-indol-3-yl)-butyric acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 80% 수율, 99% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₉D = -3.3 (c = 1.8, CHCl₃, 99% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 8.16 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz 1H), 7.23 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃)δ = 173.1, 135.0, 128.0, 124.7, 121.6, 121.3, 120.3, 112.6, 112.4, 51.5, 42.1, 27.7, 21.0; MS (ESI): m/z = 295.8 [M+H]+, 117.0, 120.9, 122.9, 146.9, 176.9, 222.9, 240.0; HPLC (98 : 2, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 40.5 min (major), tR = 42.2 (minor).

[실시 예 4]

(S)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-부트르산 메틸 에스테르{(S)-3-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-butyric acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 75% 수율, 93% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₉D = -2.2 (c = 1.0, CHCl₃, 93% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 7.94 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.6, 154.1, 131.9, 127.0, 121.1, 120.8, 112.4, 112.2, 101.4, 56.2, 51.8, 42.4, 28.1, 21.2; ; MS (ESI): m/z = 247.9 [M+H]+, 117.0, 120.9, 123.0, 147.0, 222.9; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 14.3 min (major), tR = 16.2 (minor).

[실시 예 5]

(S)-3-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르{(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-pentanoic acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 74% 수율, 97% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₄D = 1.9 (c = 1.3, CHCl₃, 84% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 8.03 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.65, (s, 3H), 3.53-3.39 (m, 1H), 2.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.4, 136.4, 126.7, 121.8, 120.9, 119.3, 119.1, 118.6, 111.1, 51.4, 40.5, 35.1, 28.2, 11.9; ; MS (ESI): m/z = 231.9 [M+H]+, 117.0, 120.9, 123.0, 146.9, 163.0, 176.9, 222.9; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 9.9 min (major), tR = 10.8 (minor).

[실시 예 6]

(S)-3-(1-메틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르{(S)-3-(1-Methyl-5-bromo-1H-indol-3-yl)-pentanoic acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 68% 수율, 85% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₂D = 3.7 (c = 1.3, CHCl₃, 85% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.67, (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.1, 135.7, 128.7, 126.9, 124.2, 121.8, 116.7, 112.0, 110.7, 51.4, 40.6, 34.8, 32.8, 28.4, 11.9; ; MS (ESI): m/z = 323.9 [M+H]+, 116.9, 120.9, 123.0, 147.0, 163.0, 180.0, 222.9, 240.0; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 5.9 min (minor), tR = 7.1 (major).

[실시 예 7]

(S)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르{(S)-3-(5-bromo-1H-indol-3-yl)-pentanoic acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 79% 수율, 97% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₅D = 3.1 (c = 1.3, CHCl₃, 97% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 8.06 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98, (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.39-3.22 (m, 1H) 2.70 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.2, 135.0, 133.7, 128.4, 124.7, 122.2, 121.8, 118.3, 112.6,51.5, 40.4, 34.9, 28.2, 11.9; ; MS (ESI): m/z = 309.9 [M+H]+, 117.0, 120.9, 162.9, 176.9, 222.9, 240.0; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 9.2 min (minor), tR = 11.4 (major).

[실시 예 8]

(S)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르{(S)-3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-pentanoic acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 71% 수율, 97% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

[α]₂₃D = 1.6 (c = 1.0, CHCl₃, 97% ee); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 7.92 (brs, 1H,) 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ = 173.4, 153.6, 131.5, 127.1, 121.7, 118.3, 111.9, 111.7, 101.2, 55.9, 51.4, 40.4, 34.9, 28.1, 11.8; ; MS (ESI): m/z = 262.0 [M+H]+, 116.7, 120.8, 147.0, 162.8, 179.7. 222.9, 240.1; HPLC (97 : 3, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 49.2 min (major), tR = 56.2 (minor).

[실시 예 9]

(R)-3-(1H-인돌-3-일)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르{(R)-3-(1H-Indol-3-yl)-3-phenyl-propionic acid methyl ester}

상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 [화학식 5]를 67% 수율, 31% ee의 거울상 입체선택성으로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.01 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.0 Hz,1H), 3.54 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ = 172.7, 143.6, 136.4, 128.4, 127.6, 126.4, 126.4, 122.0, 121.1, 119.3, 119.2,118.4, 111.1, 51.6, 41.2, 39.1; HPLC (90 : 10, n-hexane : iso-PrOH, 220 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel AD-H column, tR = 17.4 min (major), tR = 20.3 (minor).

[실시 예 10]

(S)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-원{(S)-3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-1-morpholin-4-yl-butan-1-one}

플라스크에 (E)-diisopropyl 1-oxobut-2-enylphosphonates 0.1 mmol, 팔라듐 촉매 1c 0.005 mmol을 디클로로메탄 1mL로 녹인 후 N-메틸 인돌 0.12 mmol을 상온에서 가한다. 반응 진행이 완료되면 몰포린(morpholine) 0.10 mL 넣고 3시간 상온에서 교반 후 물과 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조 후, 농축, 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 베타-인돌릴 아마이드 화합물를 83% ee의 거울상 입체선택성으로 합성하였다.

이상 본 발명자에 의해서 이루어진 발명을 상기 실시 예에 따라 구체적으로 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시 예에 한정되는 것은 아니고 그 요지를 이탈하지 않는 범위에서 여러 가지로 변경 가능한 것은 물론이다.

Claims

키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법으로서, 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 베타, 감마-불포화된 알파 케토 포스포네이트 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매 존재하에서, 하기 [화학식 4]의 구조를 갖는 인돌 화합물과 반응시켜, 하기 [화학식 6]의 감마-인돌릴 알파-케토 포스포네이트 중간체를 합성 후, 1,8-Diazabicycloundec 7-ene, 알코올 처리하여, 하기 [화학식 5]의 구조를 갖는 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 3]

상기 [화학식 3]에서, 상기 R¹은C₁~C₃의 알킬기 또는C_6-C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁~C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이고, 상기 R²은 C₁-C₃의 알킬기임.
[화학식 4]

상기 [화학식 4]에서, 상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는 C₁-C₃의 알킬기이다.
[화학식 5]

상기 [화학식 5]에서, 상기 R¹은 C₁~C₃의 알킬기 또는 C₆~C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁-C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이다. 상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는 C₁-C₃의 알킬기이며, 상기 R⁵는 C₁-C₃의 알킬기임.
[화학식 6]

상기 [화학식 6]에서, 상기 R¹은 C₁~C₃의 알킬기 또는 C_6-C₁₀인 아릴기이고, 상기 아릴기는 C₁-C₃의 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기이다. 상기 R²은 C₁-C₃의 알킬기이며, 상기 R³는 F, Cl, Br, I, C₁~C₃의 알킬기 또는 C₁~C₃의 알콕시 중 어느 하나이고, 상기 R⁴는C₁~C₃의 알킬기임.
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제1항에 있어서,
상기 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 [화학식 1]의 화합물 또는 그 광학 이성질체인 [화학식 2]의 화합물인 것을 특징으로 하는 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법.
[ 화학식 1 ]

[ 화학식 2 ]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl) 또는 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl) 중 어느 하나이며, 상기 X는 BF₄, OTf, PF_6, 또는 SbF₆중 어느 하나임.
제1항에 있어서,
상기 키랄 팔라듐 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 내지 20 몰%인 것을 특징으로 하는 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법.
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