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KR101396304B1 - 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101396304B1
KR101396304B1 KR1020120040228A KR20120040228A KR101396304B1 KR 101396304 B1 KR101396304 B1 KR 101396304B1 KR 1020120040228 A KR1020120040228 A KR 1020120040228A KR 20120040228 A KR20120040228 A KR 20120040228A KR 101396304 B1 KR101396304 B1 KR 101396304B1
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Abstract

생리활성을 갖고 있는 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법에 관한 것으로 키랄 촉매의 존재 하에서 인돌과 푸마레이트 유도체를 반응시키며 키랄 인돌 숙신산 유도체를 높은 광학 순도와 수율로 제조하는 방법을 처음으로 개시한다.

Description

키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral indole succinic acid derivatives}
본 발명은 생리 활성을 갖고 있는 인돌 숙신산 유도체(indole succinic acid derivatives)의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형 편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울 상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄 촉매를 이용한 비대칭 합성 방법은 키랄 화합물을 만드는 가장 효율적인 방법이다.
인돌 숙신산 유도체들은 식물 성장을 촉진하는 생리 활성을 가지고 있어서, 이들의 비대칭 합성은 매우 중요하다. (Amstrong, D. W.; Liu, Y.-S.; He, L.; Ekborg-Ott,. K. H.; Barnes, C. L.; Hammer, C. F. J. Agric . Food Chem. 2002, 50, 473.) 아직까지 키랄 인돌 숙신산 유도체의 비대칭 합성은 알려진 바가 없다.
이와 같은 키랄 촉매를 이용한 기술은 본 발명자들이 출원한 하기 특허문헌 1(키랄 촉매를 이용한 알파 - 아미노 카보닐 화합물의 제조 방법) 및 하기 특허문헌 2(키랄 촉매를 이용한 베타-아미노 카보닐 화합물의 제조 방법) 등에 개시되어 있다.
대한민국 특허 공개공보 제2010-0079931호(2010.07.08 공개) 대한민국 특허 공개공보 제2010-0136168호(2010.12.28 공개)
본 발명의 목적은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있도록 한 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법은 키랄 촉매를 이용한 제조방법으로서, 키랄 촉매의 존재 하에서, 인돌을 푸마레이트 유도체와 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 팔라듐 촉매를 이용하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질인 키랄 인돌 숙신산 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
본 발명의 상기의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
이하, 본 발명에 따른 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법은 키랄 촉매 존재 하에서, 인돌과 푸마레이트 유도체를 반응시켜 키랄 인돌 숙신산 유도체를 제조한다. 상기 제조방법은 키랄 팔라듐 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
위 제조방법에서 사용되는 키랄 팔라듐 촉매는, 하기 화학식 1의 화합물이다.
Figure 112012030715014-pat00001
상기 키랄 팔라듐 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 5몰%이다. 5몰%를 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 인돌 숙신산 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
인돌은 하기의 화학식2의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012030715014-pat00002
상기 화학식에서 R1 은 H, C1-C10의 알킬기이다.
상기 R2 는 H, C1-C10의 알킬기, 할로겐이 치환된 화합물이다.
상기 푸마레이트 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012030715014-pat00003
상기 화학식 에서 R3은C1-C10의 알킬기이고, X는 CH2 또는 산소 원자이다.
상기 키랄 인돌 숙신산 유도체는 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012030715014-pat00004
상기 화학식 4에서 R1 은 H, C1-C10의 알킬기이다.
상기 R2 는 H, C1-C10의 알킬기, 할로겐이 치환된 화합물이다.
상기 R3은C1-C10의 알킬기이고, X는 CH2 또는 산소 원자이다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 키랄 팔라듐 촉매 존재 하에서, 인돌을 푸마레이트 유도체와 반응시켜 키랄 인돌 숙신산 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112012030715014-pat00005
상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, X는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 인돌 숙신산 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2, 3 과 같이, 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행하였으며, 반응식 4와 같이 리튬 하이드록사이드를 이용한 가수분해 반응을 수행하여 입체선택성의 감소 없이 키랄 인돌 숙신산을 합성하였다.
하기 반응식 2와 같이 화학식 1의 키랄 팔라듐 촉매들(4a-4f)을 사용하여 인돌과 푸마레이트 유도체와 반응시켜 키랄 인돌 숙산산 유도체를 합성한 결과를 표 1에 나타내었다. 사용한 키랄 팔라듐 촉매 중에서 촉매 4a에서 가장 높은 선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112012030715014-pat00006

Figure 112013110451628-pat00007
표 1에서 수율을 컬럼크로마토 그래피로 분리 정제하여 측정하였다. 거울상 이성질체 비율은 HPLC 분석 방법으로 결정하였다.
하기 반응식 3 과 같이, 5 몰%의 키랄 팔라듐 촉매 4a를 사용하여 인돌 유도체와 푸마레이트 유체와 반응시켜 다양한 구조의 키랄 인돌 숙신산 유도체를 합성하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112012030715014-pat00008

Figure 112012030715014-pat00009
표 2에서 수율을 컬럼크로마토 그래피로 분리 정제하여 측정하였다. 거울상 이성질체 비율은 HPLC 분석 방법으로 결정하였다.
하기 반응식 4와 같이 리튬 하이드록사이드를 사용하여 가수분해를 통해 키랄 인돌 숙신산 유도체를 합성하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure 112012030715014-pat00010

Figure 112012030715014-pat00011
Ethyl 2-(1H-indol-3-yl)-4-oxo-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)butanoate
Figure 112012030715014-pat00012
플라스크에 인돌 0.1 mmol, 디클로로메탄(DCM) 0.4 mL, 상기 촉매 0.005 mmol을 넣고 상온에서 30분 교반한다. 푸마레이트 유도체를 넣고 60시간 교반한다. 반응진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 4를 87% 수율, 91% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]24 D = +95.5 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.32 (dd, J = 3.9, 18.4 Hz, 1H), 4.04-4.27 (m, 5H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 3.8, 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.23-7.41 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.34 (brs, 1H); 13C NMR (50 MHz; CDCl3) δ 14.0, 37.9, 38.3, 42.3, 61.1, 62.2, 111.3, 112.3, 119.2, 119.7, 122.3, 122.4, 126.2, 136.1, 153.5, 171.7, 173.7; HRMS (ESI) : m/z calcd. for C17H18N2NaO5 [M+Na]+ : 353.1113.; found 353.1110; HPLC (n-hexane: i-PrOH = 80 : 20, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 32.5 min (major), tR = 38.1 (minor), 91% ee.
본 발명에 따른 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법은 높은 광학 순도와 수율을 나타내는 광학활성물질의 효율적 제조에 이용된다.

Claims (8)

  1. 키랄 촉매를 이용한 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법으로서,
    하기 화학식 1의 화합물 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 키랄 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 인돌을 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 3의 구조를 갖는 푸마레이트 유도체와 반응시켜 키랄 인돌 숙신산 유도제를 제조하는 것을 특징으로 하는 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013110451628-pat00019

    [화학식 2]
    Figure 112013110451628-pat00013

    상기 화학식에서 R1 은 H, C1-C10알킬기이다.
    상기 R2 는 H, C1-C10의 알킬기, 할로겐이 치환된 화합물이다.
    [화학식 3]
    Figure 112013110451628-pat00014

    상기 화학식 에서 R3은C1-C10의 알킬기 이고, X는 CH2 또는 산소 원자이다.
    [반응식 1]
    Figure 112013110451628-pat00020

    상기 반응식에서 R1 은 H, C1-C10의 알킬기이다.
    상기 R2 는 H, C1-C10의 알킬기, 할로겐이 치환된 화합물이다.
    상기 R3은C1-C10의 알킬기이고, X는 CH2 또는 산소 원자이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    인돌을 키랄 촉매의 존재 하에서 푸마레이트 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112012030715014-pat00015

    상기 화학식 4에서 R1 은 H, C1-C10의 알킬기이다.
    상기 R2 는 H, C1-C10의 알킬기, 할로겐이 치환된 화합물이다.
    상기 R3은C1-C10의 알킬기 이고, X는 CH2 또는 산소 원자이다.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 하기 반응식 4와 같이 리튬 하이드록사이드를 사용하여 키랄 인돌 숙신산 유도체의 제조 방법.
    [반응식 4]
    Figure 112012030715014-pat00018

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Tetrahedron Letters Vol.52, 2011, pp.3247-3249. *
Tetrahedron Letters Vol.52, 2011, pp.3247-3249.*
Tetrahedron Vol.65, 2009, pp. 5676-5679. *
Tetrahedron Vol.65, 2009, pp. 5676-5679.*

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