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CN106715402A - 用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法 - Google Patents

用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法 Download PDF

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CN106715402A CN201580050315.XA CN201580050315A CN106715402A CN 106715402 A CN106715402 A CN 106715402A CN 201580050315 A CN201580050315 A CN 201580050315A CN 106715402 A CN106715402 A CN 106715402A
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Abstract

用于生产化合物(4)的方法，所述方法包括：在特定的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使化合物(1)与氢气在惰性溶剂中反应。

Description

用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及用于生产光学活性的被环烷基取代的戊酸衍生物的新方法，所述衍生物具有优异的TAFIa抑制活性。
背景技术
专利文献1的实施例15描述了具有优异的TAFIa酶抑制活性的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和其生产方法。
具体而言，将1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯用作起始原料，和进行将酯还原为醇，将醇氧化为醛，Knoevenagel缩合和烯烃还原，以合成外消旋物5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯。之后，使用光学活性的柱色谱自该化合物分离对映体，然后将其酯水解，和然后除去氨基的保护基，以产生光学活性的形式(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
然而，在使用光学活性的柱色谱分离外消旋物的方法中，具有与预期相对的立体结构的对映体被废弃，并且这样的分离操作是复杂的。因此，该方法在工业上不是优选的。
引文列表
专利文献
专利文献1：国际公开号WO 2011/115064。
发明内容
技术问题
本发明人已经进行关于解决上述问题的各种研究。结果，本发明人已经发现了一种有效和具有简单操作的生产方法，其使用特定的不对称过渡金属络合物催化剂，通过采用烯烃的不对称还原，从而完成本发明。
解决问题的方案
本发明包括以下[1]-[24]。
[1]
用于生产由下式(4)表示的化合物的方法：
[式4]
其中R表示羧基的保护基或氢原子，和R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，
其中所述方法包括：在由下式(2)或(3)表示的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使由下式(1)表示的化合物与氢气在惰性溶剂中反应：
[式1]
其中R1、R2和R按上文所定义，
[式2]
其中Ar表示苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲基苯基，
[式3]
其中Ar'表示苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
[2]
根据上述[1]的生产方法，其中R表示C1-C8烷基、氢原子、苄基或苯基。
[3]
根据上述[1]的生产方法，其中R表示C1-C4烷基。
[4]
根据上述[1]的生产方法，其中R表示甲基。
[5]
根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
[6]
根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
[7]
根据上述[1]-[4]中任一项的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
[8]
根据上述[1]-[7]中任一项的生产方法，其中所述反应在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下进行。
[9]
根据上述[8]的生产方法，其中所述不对称过渡金属络合物催化剂是RuCl2[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二苯基膦基]-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(双甲苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl。
[10]
根据上述[1]-[7]中任一项的生产方法，其中所述反应在所述手性配体和所述钌催化剂的存在下进行。
[11]
根据上述[10]的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2或(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2。
[12]
根据上述[10]的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2。
[13]
根据上述[1]-[12]中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是基于氟的醇。
[14]
根据上述[1]-[12]中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
[15]
用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[式5]
其中所述方法包括：按照上述[1]-[14]中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行选自以下步骤(a)和(b)的一个或两个步骤[其中(a)和(b)可以不同的次序进行，或也可同时进行]：
(a) 将羧基的保护基脱保护的步骤，和
(b) 将氨基的保护基脱保护的步骤。
[16]
用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[式6]
其中所述方法包括：按照上述[1]-[14]中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行以下步骤(a)-(d)：
(a) 将羧基的保护基脱保护的步骤，然后
(b) 加入(S)-2-氨基-1-丙醇以使所述化合物的盐结晶的步骤，然后
(c) 加入酸以从化合物除去盐的步骤，和然后
(d) 将氨基的保护基脱保护的步骤。
[17]
用于生产由下式(5)表示的化合物的方法：
[式7]
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，
其中所述方法包括：加入(S)-2-氨基-1-丙醇至包含由上述式(5)表示的化合物的溶液以使由下式(7)表示的化合物的盐结晶的步骤，
[式8]
其中R1和R2按上文所定义；和
然后加入酸以从化合物除去盐的步骤。
[18]
根据上述[17]的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
[19]
根据上述[17]的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
[20]
根据上述[17]的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
[21]
由下式(7)表示的化合物的盐：
[式9]
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基。
[22]
根据上述[21]的化合物的盐，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
[23]
根据上述[21]的化合物的盐，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
[24]
根据上述[21]的化合物的盐，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
发明的有益效果
根据本发明，通过简单操作可有效地生产光学活性的被环烷基取代的戊酸衍生物，其具有优异的TAFIa抑制活性。
具体实施方式
在下文中将描述本说明书中使用的取代基。
"羧基的保护基"意指在有机化合物的合成中通常用作羧基的保护基的保护基。其实例包括：烷基例如C1-C8烷基，芳基例如苯基，和芳基烷基例如苄基。这些羧基的保护基可根据例如羧基待受到保护的化合物的性质进行选择，和同样对于除去这些保护基，试剂和条件可根据保护基进行选择。
"氨基的保护基"意指在有机化合物的合成中通常用作氨基的保护基的保护基。其实例包括：烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；烯丙氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基和2-硝基苄基氧基羰基；9-芴基甲基氧基羰基；芳基甲基，例如苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基和三苯基甲基；烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；和芳基磺酰基，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2,4-二硝基苯磺酰基。这些氨基的保护基可根据例如氨基待受到保护的化合物的性质进行选择，和同样对于除去这些保护基，试剂和条件可根据保护基进行选择。
关于羧基和氨基的保护/脱保护的参考文献的实例可包括Peter G. M. Wuts,Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(2007), Wiley-Interscience。
"C1-C8烷基"意指具有1-8个碳原子的线性或分支的饱和烃基团，和优选具有1-4个碳原子的线性或分支的饱和烃基团(C1-C4烷基)。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
本发明的生产方法可按照以下方法A进行。
方法A
[式10]
其中R表示羧基的保护基或氢原子，优选地C1-C8烷基、氢原子、苄基或苯基，更优选地C1-C4烷基，和进一步优选地甲基。在上式中，R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基；优选地，R1和R2的至少一个表示叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基；更优选地，R1和R2的至少一个表示叔丁氧基羰基；和进一步优选地，R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
步骤A1
本步骤是在手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的催化剂的存在下，使化合物(1) (其可通过实施例中描述的方法、国际公开号WO2011/115064中描述的方法或与其等价的方法产生)与氢气在惰性溶剂中反应，以产生具有高的光学纯度的化合物(4)的步骤。当R、R1和R2是氢原子时，可直接产生化合物(6)或其药学上可接受的盐。
本步骤中使用的惰性溶剂通常是水，或水和有机溶剂的混合物。有机溶剂不特别受到限制，只要它不抑制反应。有机溶剂的实例可包括：腈溶剂，例如乙腈；醚溶剂，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；饱和烃溶剂，例如己烷和戊烷；芳族烃溶剂，例如苯、甲苯和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和2-丁酮；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；和醇溶剂，例如甲醇、乙醇和基于氟的醇(2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇等)；亚砜溶剂，例如二甲基亚砜；和酯溶剂，例如乙酸乙酯。有机溶剂优选地是基于氟的醇，更优选地2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，和最优选地2,2,2-三氟乙醇。
在本步骤中，可使用手性配体和钌催化剂，和在本步骤期间在反应系统中它们可形成络合物。或者，在本步骤之前可自所述手性配体和钌催化剂已经形成络合物，和由此形成的络合物可用作不对称过渡金属络合物催化剂。
本步骤中使用的手性配体优选地是(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(下文称为(R)-BINAP)、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘(下文称为(R)-DMBINAP)、(R)-(+)-2,2'-双(双甲苯基膦基)-1,1'-联萘(下文称为(R)-TOLBINAP)、(R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯(下文称为(R)-SEGPHOS)、(R)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯(下文称为(R)-DMSEGPHOS)或(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯(下文称为(R)-DTBMSEGPHOS)。本步骤中使用的手性配体更优选地是(R)-BINAP、(R)-DMBINAP、(R)-TOLBINAP或(R)-DMSEGPHOS，和最优选地(R)-BINAP或(R)-DMBINAP。本步骤中使用的钌催化剂优选地是RuCl2、[RuCl2(苯)]2、[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2或Ru(OAc)2，和更优选地[RuCl2(苯)]2或[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2。
本步骤中使用的自手性配体和钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂优选地是RuCl2[(R)-BINAP]、Ru(OAc)2[(R)-DMBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-BINAP]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-BINAP)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DMBINAP)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-TOLBINAP)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-SEGPHOS)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DMSEGPHOS)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DTBMSEGPHOS)]Cl，和更优选地是RuCl2[(R)-BINAP]、Ru(OAc)2[(R)-DMBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-BINAP]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-BINAP)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DMBINAP)]Cl。
本步骤中使用的手性配体和钌催化剂的组合优选地是(R)-BINAP和[RuCl2(苯)]2的组合、(R)-DMBINAP和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2的组合或(R)-DMBINAP和[RuCl2(苯)]2的组合，和更优选地是(R)-DMBINAP和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2的组合。
手性配体在本步骤中以相对于化合物(1)通常0.1-20 mol%、优选地0.5-10 mol%和更优选地0.5-5 mol%的量使用。
钌催化剂在本步骤中以相对于化合物(1)通常0.05-10 mol%、优选地0.25-5 mol%和更优选地0.25-3 mol%的量使用。
不对称过渡金属络合物催化剂在本步骤中以相对于化合物(1)通常0.1-20 mol%、优选地0.5-10 mol%和更优选地0.5-5 mol%的量使用。
本步骤中使用的氢气的压力通常为1-1000 kPa、优选地100-800 kPa和更优选地300-500 kPa。
本步骤中适用的反应温度通常是0℃-200℃、优选地20℃-150℃和更优选地40℃-100℃。
本步骤中适用的反应时间通常是1小时-120小时、优选地3小时-72小时和更优选地12小时-48小时。
步骤A2
本步骤是将化合物(4)的羧基在惰性溶剂中脱保护以产生化合物(5)的步骤。应注意，化合物(6)或其药学上可接受的盐可通过同时进行本步骤和步骤A5而直接产生。此外，当R1和R2是氢原子时，化合物(6)或其药学上可接受的盐可直接产生。用于脱保护的条件不特别受到限制，只要它们是羧基的保护基的脱保护中通常使用的条件。例如，当羧基的保护基是甲基时，脱保护通过在惰性溶剂中加入碱至保护基和然后将其水解来进行。
本步骤中使用的惰性溶剂通常是水，或水和有机溶剂的混合物。有机溶剂不特别受到限制，只要其不抑制反应。有机溶剂的实例包括：腈溶剂，例如乙腈；醚溶剂，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；饱和烃溶剂，例如己烷和戊烷；芳族烃溶剂，例如苯、甲苯和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和2-丁酮；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；和亚砜溶剂，例如二甲基亚砜。有机溶剂优选地是醇溶剂或醚溶剂和水的混合物，和更优选地四氢呋喃和水的混合物。
本步骤中使用的碱的实例通常包括：碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钙和氢氧化钡；和碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾。优选的实例包括碱金属的氢氧化物，和更优选的实例是氢氧化钠。
碱在本步骤中以相对于化合物(4)通常1-10当量、优选地1-5当量和更优选地2-4当量的量使用。
本步骤中适用的反应温度通常是0℃-80℃，优选地10℃-50℃，和更优选地15℃-30℃。
本步骤中适用的反应时间通常是1小时-72小时，优选地10小时-48小时，和更优选地15小时-30小时。
步骤A3
本步骤是在惰性溶剂中加入(S)-2-氨基-1-丙醇至化合物(5)以使化合物的盐结晶，以产生化合物的盐(7)的步骤。通过进行本步骤和步骤A4，化合物(5)和化合物(6)的光学纯度可进一步提高。
本步骤中使用的惰性溶剂不特别受到限制，只要它通常不抑制抑制盐形成，和可使用单一溶剂和由两种或更多种类型的溶剂组成的混合溶剂。惰性溶剂的实例可包括：腈溶剂，例如乙腈；醚溶剂，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；饱和烃溶剂，例如己烷和戊烷；芳族烃溶剂，例如苯、甲苯和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和2-丁酮；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；亚砜溶剂，例如二甲基亚砜；酯溶剂，例如乙酸乙酯；和水。惰性溶剂优选地是醚溶剂、芳族烃溶剂或腈溶剂，和更优选地是四氢呋喃、甲苯或乙腈。
(S)-2-氨基-1-丙醇在本步骤中以相对于化合物(5)通常1.0-5.0当量、优选地1.0-3.0当量和更优选地1.0-1.2当量的量使用。
本步骤中适用的反应温度通常是-50℃至80℃、优选地-20℃至50℃和更优选地0℃至30℃。
本步骤中适用的反应时间通常是1小时-24小时、优选地2小时-12小时和更优选地3小时-6小时。
步骤A4
本步骤是在惰性溶剂中加入酸至化合物的盐(7)以从化合物除去盐，以产生化合物(5)的步骤。应注意，化合物(6)或其药学上可接受的盐可通过同时进行本步骤和步骤A5而直接产生。
本步骤中使用的惰性溶剂通常是水，或水和有机溶剂的混合物。有机溶剂不特别受到限制，只要它不抑制反应。有机溶剂的实例可包括：腈溶剂，例如乙腈；醚溶剂，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；饱和烃溶剂，例如己烷和戊烷；芳族烃溶剂，例如苯、甲苯和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和2-丁酮；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；亚砜溶剂，例如二甲基亚砜；和酯溶剂，例如乙酸乙酯。有机溶剂优选地是醚溶剂或酯溶剂和水的混合溶剂，和更优选地是四氢呋喃和水的混合溶剂。
本步骤中使用的酸不特别受到限制，只要它通常不抑制反应。酸的实例可包括：氢卤酸，例如盐酸；磺酸类，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；羧酸类，例如乙酸和三氟乙酸；和硫酸、磷酸和酸性阳离子交换树脂。酸优选地是盐酸、对甲苯磺酸或乙酸，和更优选地是盐酸。
酸在本步骤中以相对于化合物的盐(7)通常1-5当量、优选地1-2当量和更优选地1-1.1当量的量使用。
本步骤中适用的反应温度通常是0℃-100℃、优选地10℃-50℃和更优选地20℃-30℃。
应注意，步骤A3和步骤A4可省略，和步骤A2中产生的化合物(5)可用于步骤A5。
步骤A5
本步骤是在惰性溶剂中将化合物(5)的氨基的保护基脱保护，以产生化合物(6)或其药学上可接受的盐的步骤。用于脱保护的条件不特别受到限制，只要它们是通常用于氨基的保护基的脱保护的条件。例如，当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，脱保护通过在惰性溶剂中加入酸至保护基进行。
本步骤中使用的惰性溶剂不特别受到限制，只要它通常不抑制反应。惰性溶剂的实例可包括：腈溶剂，例如乙腈；醚溶剂，例如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；饱和烃溶剂，例如己烷和戊烷；芳族烃溶剂，例如苯、甲苯和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和2-丁酮；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；醇溶剂，例如甲醇和乙醇；亚砜溶剂，例如二甲基亚砜；酯溶剂，例如乙酸乙酯；和前述溶剂和水的混合溶剂。惰性溶剂优选地是酮溶剂或醚溶剂和水的混合溶剂，和更优选地是四氢呋喃和水的混合溶剂。
当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，本步骤中使用的酸不特别受到限制，只要它通常不抑制反应。酸的实例可包括：氢卤酸，例如盐酸；磺酸类，例如对甲苯磺酸和甲磺酸；羧酸类，例如乙酸和三氟乙酸；和硫酸和磷酸。酸优选地是盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸，和更优选地是对甲苯磺酸。
当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，酸在本步骤中以相对于化合物(5)通常1-10当量、优选地1-5当量和更优选地2-3当量的量使用。
当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，本步骤中适用的反应温度通常是0℃-100℃，优选地20℃-80℃和更优选地50℃-70℃。
当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，本步骤中适用的反应时间通常是1小时-24小时、优选地2小时-12小时和更优选地4小时-8小时。
步骤A6
本步骤是将化合物(4)的氨基的保护基脱保护以生产化合物(8)的步骤。本步骤在与步骤A5相同的反应条件下进行。应注意，化合物(6)或其药学上可接受的盐可通过同时进行本步骤和步骤A7而直接产生。此外，当R是氢原子时，化合物(6)或其药学上可接受的盐可直接产生。
步骤A7
本步骤是将化合物(8)的羧基的保护基脱保护以产生化合物(6)或其药学上可接受的盐的步骤。本步骤在与步骤A2相同的反应条件下进行。
在反应结束后，各上述步骤产生的产物可视需要根据常规方法自反应混合物以游离化合物或其盐的形式分离，所述方法例如：(1) 直接浓缩反应溶液的方法；(2) 包括通过过滤自反应混合物除去不溶物质例如催化剂，和然后浓缩滤液的方法；(3) 包括加入水和与水不混溶的溶剂(例如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、甲苯等)至反应溶液，和然后提取产物的方法；或(4) 通过过滤收集结晶或沉淀的产物的方法。由此分离的产物可视需要根据常规方法(例如重结晶、再沉淀或各种类型的色谱)进行纯化。另外，各步骤中产生的产物可不经分离或纯化而用于后续步骤。
由本发明获得的化合物(6)或其药学上可接受的盐可以游离形式或溶剂合物的形式存在，和这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
关于药学上可接受的盐，与酸形成的酸加成盐的实例可包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
此外，与碱形成的碱加成盐的实例可包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如精氨酸盐。
溶剂合物不特别受到限制，只要它是药学上接受的溶剂合物。特别是，水合物、乙醇溶剂合物等是优选的，和水合物是更优选的。此外，氮原子存在于化合物(6)中，和氮原子可呈N-氧化物的形式，这些溶剂合物和N-氧化物形式也包括在本发明的范围内。
实施例
下文中，将参照参考例和实施例具体地描述本发明。然而，本发明不以任何方式限于这些方法。
实施例中的符号"1H-NMR"意指"核磁共振光谱"。色谱分离/纯化中描述的洗脱溶剂的比率表示体积比，除非另外规定。"1H-NMR"的括号内的术语表示测定溶剂，其全部都使用TMS (四甲基硅烷)作为内标。1H-NMR中的多峰性意指：s = 单峰，d = 双重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰，和br = 峰宽。
此外，在本说明书中，使用以下缩写：
DMSO-d6：氘化的二甲基亚砜；
CDCl3：氘化的氯仿；
CD3OD：氘化的甲醇；
Me：甲基；
Boc：叔丁氧基羰基。
此外，得到的化合物的光学纯度在以下HPLC分析条件下测量。
用于测量(2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸(S)-2-氨基-1-丙醇盐(步骤A1、步骤A2和步骤A3)和(2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸(步骤A4)各自的光学纯度的条件：
柱：CHIRAL AGP 4.6 mm I.D. × 250 mm (5 μm),
流动相：甲醇/10 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0) = 95/5,
温度：40℃,
流速：0.5 mL/min,
检测方法：220 nm UV，
保留时间：R形式：5.9分钟；和S形式：7.3分钟。
用于测量(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐(步骤A5)的光学纯度的条件：
柱：CHIRALCEL OZ-H 4.6 mm I.D. × 250 mm (5 μm),
流动相：己烷/乙醇/甲醇/异丙醇/三氟乙酸/三乙胺 = 860/100/20/2/2,
温度：30℃,
流速：1.0 mL/min,
检测方法：220 nm UV，
保留时间：R形式：16.1分钟；和S形式：13.0分钟。
(实施例1)
(1-1) 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲氧基羰基)戊酸吗啉盐
[式11]
在0℃将三乙胺(51.0 g)滴加至二碳酸二叔丁酯(100.0 g)和3-氯丙胺盐酸盐(71.5g)的甲醇(400 mL)溶液，和然后将混合物在相同的温度下搅拌16小时。之后，加入甲苯(400mL)和水(400 mL)至反应溶液以液体分离，和有机层然后用水洗涤。将400 mL的甲苯加入有机层，和在减压下将混合溶液浓缩至300 mL。之后，加入N,N-二甲基乙酰胺(210 mL)，和在减压下将混合溶液浓缩至300 mL。之后，向该溶液中加入碳酸钾(126.66 g)、四丁基溴化铵(44.32 g)、丙二酸二甲酯(90.82 g)和N,N-二甲基乙酰胺(100 mL)，和然后将混合溶液在55℃下搅拌20小时。之后，加入甲苯(400 mL)和水(700 mL)至反应溶液以液体分离。有机层用水、1 M氢氧化钠水溶液和水连续洗涤，和然后在减压下浓缩至150 mL。向该溶液中加入甲醇(1870 mL)和1 M氢氧化钠水溶液(430.8 mL)，和然后将混合溶液在0℃搅拌27.5小时。随后加入浓盐酸(2.5 mL)至反应溶液，使得溶液的pH调节至pH 7-9，和然后在减压下将溶液浓缩至375 mL。加入乙酸乙酯(500 mL)至反应溶液，和然后加入浓盐酸(35.1 mL)至混合溶液，使得溶液的pH调节至pH 2.2-2.5，接着液体分离。水层用乙酸乙酯(500 mL)萃取，然后有机层与其混合。混合溶液经脱水和在减压下浓缩，以制备乙酸乙酯(250 mL)溶液。向得到的溶液中加入乙酸乙酯(500 mL)和吗啉(37.5 g)，和得到的混合物搅拌过夜。之后，将沉淀的晶体滤出，然后用乙酸乙酯洗涤，和然后在减压下干燥，得到标题化合物(136.1 g, 收率：81.9%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.58 (3H, s), 3.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 2.90-2.80 (6H, m), 1.74-1.59(2H, m), 1.37 (9H, s), 1.34-1.25 (2H, m)。
(1-2) [1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
[式12]
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(77.4 g)和异氰基乙酸乙酯(70.0 g)的甲醇(56 mL)溶液在5℃-10℃搅拌4小时。之后，将反应溶液冷却至0℃，和向其中加入水(5.3 mL)和反式-4-甲基环己胺(105.1 g)。将混合物在60℃-65℃下搅拌24小时。之后，将反应溶液冷却至室温，和然后向其中加入甲苯(420 mL)和10%盐水(280 mL)和浓盐酸(68 mL)，接着液体分离。之后，有机层用10%盐水(140 mL)洗涤。向有机层中加入10%盐水(280 mL)和浓盐酸(78.4 g)，和混合物然后进行液体分离。之后，向有机层中进一步加入10%盐水(210 mL)和浓盐酸(31.3 g)，接着液体分离。将氯化钠(70.0 g)溶于水层，和然后将甲苯(420 mL)和50%氢氧化钠水溶液(85 mL)加入溶液，接着液体分离。之后，将甲苯(350 mL)加入有机层，和混合物然后经脱水，和在减压下浓缩，以制备甲苯(420 mL)溶液。该溶液冷却至0℃，和然后向其中滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(70%甲苯溶液) (207.4 g)。混合物在室温下搅拌1小时。之后，将反应溶液冷却至0℃，和然后向其中滴加12.5%氢氧化钠水溶液(700mL)。混合物在室温下搅拌1小时。之后，将溶液进行液体分离，和有机层用12.5%氢氧化钠水溶液(700 mL)和20%盐水(140 mL)连续洗涤，和然后向有机层中加入甲苯(140 mL)、1-丁醇(14 mL)、水(280 mL)和浓盐酸(48 mL)，接着液体分离。之后，向有机层中进一步加入水(140 mL)和浓盐酸(2 mL)，接着液体分离。将水层合并，然后向其中加入活性炭(10.5 g)，和混合物然后搅拌1小时。之后，将活性炭过滤，和滤出的活性炭然后用水(210 mL)洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，和向该混合物中加入氯化钠(140 g)、甲苯(980 mL)和50%氢氧化钠水溶液(42 mL)。得到的混合物进行液体分离，和有机层然后经脱水，和在减压下浓缩，以制备甲苯(210 mL)溶液。该溶液在50℃-55℃下搅拌30分钟，和然后冷却至室温。将庚烷(560mL)滴加至溶液，和混合物然后在相同温度下搅拌3小时。将沉淀的晶体过滤，和然后用甲苯/庚烷(1/4)的混合溶液洗涤。将生成物在减压下干燥，得到标题化合物(77.2 g, 收率：64.2%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1H, s), 6.91 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.83 (1H,tt, J = 12.0, 3.9 Hz), 2.10-2.07 (2H, m), 1.87-1.84 (2H, m), 1.70-1.61 (2H,m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.15-1.06 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
(1-3) (2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-反式-4-甲基环己基]-1H-咪唑-4-基}亚甲基}戊酸甲酯
[式13]
将上述(1-2)获得的化合物(50.0 g)溶于甲苯(350 mL)和乙酸(150 mL)的混合溶液，和之后，在30℃下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-N-烃氧基(966 mg)和原高碘酸(16.9 g)至得到的溶液。将混合物在30℃-35℃下搅拌1小时。之后，将10%亚硫酸氢钠水溶液(150 mL)加入反应溶液，混合物然后在室温下搅拌30分钟。之后，将甲苯(400 mL)加入反应溶液，混合物然后在减压下浓缩至300 mL。向该溶液中进一步加入甲苯(400 mL)，得到的混合物然后再次在减压下浓缩至300 mL。之后，将甲苯(500 mL)、水(200 mL)和50%氢氧化钠水溶液(118 mL)加入至反应溶液。混合物进行液体分离，然后有机层用20%盐水(150 mL)洗涤，和然后向其中加入甲苯(200 mL)。混合物经脱水和在减压下浓缩，以制备甲苯(400 mL)溶液。向该溶液中加入上述(1-1)得到的化合物(116.5 g)、N,N-二甲基甲酰胺(175 mL)和乙酸(4.2 mL)，和得到的混合物然后在减压下在回流下脱水8小时。之后，反应溶液冷却至室温，然后向其中加入甲苯(400 mL)，和得到的混合物然后用5%碳酸氢钠水溶液(400 mL)洗涤三次，和然后用10%盐水(250 mL)洗涤一次。有机层经脱水和在减压下浓缩，以制备甲苯(900mL)溶液。在35℃-40℃下向该溶液中加入活性炭(15 g)，和然后将混合物在相同温度下搅拌30分钟。之后，将反应溶液过滤，和活性炭用甲苯洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，然后将混合溶液在减压下浓缩至250 mL，和然后在室温下将庚烷(500 mL)滴加至得到的溶液。将混合物在相同温度下搅拌1.5小时，和然后冷却至0℃。将反应溶液搅拌1小时。将沉淀的晶体过滤，然后用甲苯/庚烷(1/2)的混合溶液洗涤，和然后在减压下干燥，得到标题化合物(85.0 g, 收率：81.5%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.08 (1H,brs), 3.92-3.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.16-3.12 (2H, m), 2.96 (2H, t, J =7.5 Hz), 2.14-2.11 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 1.77-1.65 (5H, m), 1.47 (9H,s), 1.17-1.10 (2H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
(1-4) (2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸(S)-2-氨基-1-丙醇盐(步骤A1、步骤A2和步骤A3)
[式14]
将上述(1-3)得到的化合物(40.0 g)、(R)-2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-1,1'-联萘(507.4 mg)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II) (二聚体) (211.4 mg)溶于脱气的2,2,2-三氟乙醇(400 mL)，和然后将混合溶液在施加氢压的条件(400-450 kPa)下在60℃搅拌24小时。之后，将反应溶液冷却至室温，接着氮置换。之后，将生成物在减压下浓缩至60 mL。将四氢呋喃(200 mL)加入浓缩物，和然后在减压下将混合物浓缩至120 mL。然后，将四氢呋喃(200 mL)加入浓缩物。
随后，加入水(160 mL)至获得的溶液，和然后将混合物冷却至0℃。将50%氢氧化钠水溶液(24.0 mL)加入反应溶液。反应溶液在室温下搅拌26小时，和然后加入50%氢氧化钠水溶液(8.00 mL)至反应溶液。将得到的混合物进一步搅拌4小时。之后，在冰上冷却下将浓盐酸(28 mL)滴加至反应溶液，和然后在室温下加入活性炭(2.0 g)至反应混合物。由此得到的混合物搅拌10分钟。之后，通过过滤除去活性炭，和残留物然后用四氢呋喃/水(2/1)的混合溶剂(180 mL)洗涤。之后，加入氯化钠(40 g)至生成物，接着液体分离。水层用四氢呋喃(400 mL)重萃取。有机层与其合并，和得到的混合物然后在减压下浓缩至200 mL。向该溶液中加入甲苯(400 mL)，和然后混合物经脱水，和在减压下浓缩，以制备甲苯(200 mL)溶液。
向得到的溶液中加入四氢呋喃(400 mL)，和然后在室温下加入(S)-2-氨基-1-丙醇(8.2 g)至混合溶液。将混合溶液搅拌3小时。之后，将反应溶液冷却至0℃，和然后搅拌1.5小时。之后，将沉淀的结晶过滤。结晶用四氢呋喃洗涤，和然后在减压下干燥，得到标题化合物(45.4 g, 收率：98.2%, 光学纯度: 97.5%ee)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.57 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.98-3.85 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.5 Hz),2.84 (1H, dd, J = 14.6, 8.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.6, 6.2 Hz), 2.52-2.45(1H, m), 2.03 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.83 (2H, d, J = 13.3 Hz), 1.71 (2H, q, J= 12.5 Hz), 1.60-1.44 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.23-1.20 (3H, m), 1.18-1.09(2H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
(1-5) (2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸(步骤A4)
[式15]
将上述(1-4)得到的化合物(40.0 g)溶于四氢呋喃(400 mL)和水(160 mL)的混合溶剂，和之后，加入浓盐酸(7.3 mL)和氯化钠(40 g)至得到的溶液，接着液体分离。有机层用20% (w/w)盐水(160 mL)洗涤三次。有机层经脱水和在减压下浓缩，以制备甲苯(320 mL)溶液，和然后加入四氢呋喃(80 mL)至溶液。将混合溶液加热至83℃，使得沉淀的结晶在其中溶解。将溶液冷却至室温，和然后搅拌过夜。之后，反应溶液在0℃进一步搅拌3小时，和然后将沉淀的结晶过滤。结晶用甲苯/四氢呋喃(4/1)的混合溶液洗涤，和然后在减压下干燥，得到标题化合物(30.9 g, 收率：92.1%, 光学纯度: 97.4%ee)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 6.73 (1H, s), 4.67 (1H, brs), 3.85-3.80 (1H, m), 3.12-3.08 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 15.2, 8.8 Hz), 2.79 (1H,dd, J = 15.2, 3.6 Hz), 2.70-2.64 (1H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.90-1.82 (2H,m), 1.79-1.52 (5H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.15-1.05 (2H, m),0.95 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
(1-6) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐(步骤A5)
[式16]
将上述(1-5)得到的化合物(25.0 g)和对甲苯磺酸一水合物(13.3 g)溶于四氢呋喃(100 mL)，和然后加入活性炭(1.25 g)至该溶液。将混合物在20℃-30℃下搅拌1小时。之后，将活性炭过滤，和残留物用四氢呋喃(50 mL)洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，和然后加入对甲苯磺酸一水合物(13.3 g)和水(7.5 mL)至得到的溶液。将得到的混合物加热至回流6小时。将反应溶液冷却至室温，和然后向其中加入三乙胺(7.7 g)。混合物在室温下搅拌过夜。之后，将四氢呋喃(350 mL)滴加至反应溶液，然后将混合物在室温下搅拌3小时，和然后将沉淀的结晶过滤。生成物用四氢呋喃/水(50/1)的混合溶液洗涤，和然后在减压下干燥，得到标题化合物(27.7 g, 收率：93.5%, 光学纯度: 98.4%ee)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.18 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d,J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, s), 4.06 (1H, tt, J = 12.0, 3.9 Hz), 2.94-2.86 (3H,m), 2.69 (1H, dd, J = 14.6, 5.8 Hz), 2.62-2.59 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.08-2.05 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 1.76-1.46 (7H, m), 1.18-1.11 (2H, m), 0.94(3H, d, J = 6.5 Hz)。
(实施例2)
(2-1) (2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式17]
使用几种催化剂进行不对称还原。得到的标题化合物的反应转化率和光学纯度在以下HPLC分析条件下测量。
反应转化率的测量：
柱：Waters XBridge C18 4.6 mm I.D. × 150 mm (3.5 μm),
流动相：(A) 10 mM乙酸铵水溶液, (B)乙腈,
梯度条件：B: 浓度；20% (0-5 min), 20%-90% (5-20 min), 90% (20-24 min),
温度：40℃,
流速：1.0 mL/min,
检测方法：215 nm UV
保留时间：原料：21.1分钟，产物：19.1分钟,
反应转化率 = 产物的峰面积 / (原料的峰面积 + 产物的峰面积)。
测量光学纯度的条件：
柱：CHIRALPAK IA 4.6 mm I.D. × 250 mm (5 μm),
流动相: 乙醇/己烷 = 20/80,
温度: 35℃,
流速: 1.0 mL/min,
检测方法: 210 nm UV
保留时间：R形式: 6.8分钟；和S形式：7.8分钟。
(i) 使用(R)-DMBINAP和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(5.00 g, 12.3 mmol)、(R)-2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-1,1'-联萘(45.3 mg,61.6 μmol, 0.5 mol%)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II) (二聚体) (18.9 mg, 30.8 μmol, 0.25 mol%)加入高压釜容器中，和然后进行氮置换。之后，在氮气氛下加入真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(50 mL)至高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至400-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后将混合物搅拌24小时。之后，将反应溶液冷却至室温，和然后得到的产物通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率：100%, 光学纯度: 95.6%ee)。
(ii) 使用(R)-DMBINAP和[RuCl2(苯)]2的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(250 mg, 0.616 mmol)、(R)-2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-1,1'-联萘(4.53 mg,6.16 μmol, 1 mol%)和二氯(苯)钌(II) (二聚体) (1.54 mg, 3.08 μmol, 0.5 mol%)加入至高压釜容器，和然后进行氮置换。之后，在氮气氛下加入真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(2.5 mL)至高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至400-450 kPa。将温度增加至60℃，和然后将混合物搅拌24小时。之后，将反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 94.4%ee)。
(iii) 使用Ru(OAc)2[(R)-BINAP]的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(250 mg, 0.616 mmol)和二乙酸合[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]钌(II) (5.19 mg, 6.16 μmol, 1 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下加入真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(2.5 mL)至高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至400-500 kPa。将温度增加至60℃，和混合物然后搅拌24小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 90.7%ee)。
(iv) 使用Ru(OAc)2[(R)-DMBINAP]的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(250 mg, 0.616 mmol)和二乙酸合[(R)-(+)-2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-1,1'-联萘]钌(II) (5.88 mg, 6.16 μmol, 1 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下加入真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(2.5 mL)至高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至400-500 kPa。将温度增加至60℃，和混合物然后搅拌24小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 93.7%ee)。
(v) 使用RuCl2[(R)-BINAP]的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(250 mg, 0.616 mmol)和二氯[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]钌(II)(4.90 mg, 6.16 μmol, 1 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下加入真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(2.5 mL)至高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至400-500 kPa。将温度增加至60℃，和混合物然后搅拌44小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 99.4%, 光学纯度: 87.9%ee)。
(vi) 使用[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-BINAP)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘](对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (6.87 mg, 7.40 μmol, 5 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 95.3%ee)。
(vii) 使用[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DMBINAP)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-1,1'-联萘](对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (7.70 mg, 7.40 μmol, 5 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 94.5%ee)。
(viii) 使用[RuCl (对甲基异丙基苯)((R)-TOLBINAP)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘] (对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (7.29 mg, 7.40 μmol, 5 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 93.7%ee)。
(ix) 使用[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-SEGPHOS)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯](对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (6.78 mg, 7.40 μmol, 5 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度:83.6%ee)。
(x) 使用[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DMSEGPHOS)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-5,5'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯] (对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (7.61 mg, 7.40 μmol, 5 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率: 100%, 光学纯度: 93.8%ee)。
(xi) 使用[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-DTBMSEGPHOS)]Cl的不对称还原
将[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯(60 mg, 0.148 mmol)和氯[(R)-(+)-5,5'-双(二-3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯](对甲基异丙基苯)氯化钌(II) (21.98 mg, 14.8 μmol,10 mol%)加入高压釜容器，和然后在容器中进行氮置换。之后，在氮气氛下将真空脱气的2,2,2-三氟乙醇(0.6 mL)加入高压釜容器。容器中的氮气氛用氢气置换，和通过加入氢气将压力增加至450-500 kPa。将温度增加至60℃，和然后混合物搅拌22小时。之后，反应溶液冷却至室温，和得到的产物然后通过HPLC分析，得到反应转化率和光学纯度(反应转化率:100%, 光学纯度: 89.6%ee)。
工业适用性
根据本发明，可通过简单操作有效地生产被环烷基取代的光学活性的戊酸衍生物，其具有优异的TAFIa抑制活性。

Claims (24)

1. 用于生产由下式(4)表示的化合物的方法：
[式4]
其中R表示羧基的保护基或氢原子，和R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，
其中所述方法包括：在由下式(2)或(3)表示的手性配体和钌催化剂的存在下，或在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下，使由下式(1)表示的化合物与氢气在惰性溶剂中反应：
[式1]
其中R1、R2和R按上文所定义，
[式2]
其中Ar表示苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲基苯基，
[式3]
其中Ar'表示苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基。
2.根据权利要求1的生产方法，其中R表示C1-C8烷基、氢原子、苄基或苯基。
3.根据权利要求1的生产方法，其中R表示C1-C4烷基。
4.根据权利要求1的生产方法，其中R表示甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
6.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
7.根据权利要求1-4中任一项的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
8.根据权利要求1-7中任一项的生产方法，其中所述反应在预先自所述手性配体和所述钌催化剂产生的不对称过渡金属络合物催化剂的存在下进行。
9.根据权利要求8的生产方法，其中所述不对称过渡金属络合物催化剂是RuCl2[(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二苯基膦基]-1,1'-联萘]、Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘]、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-2,2'-双(双甲苯基膦基)-1,1'-联萘)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl、[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl或[RuCl(对甲基异丙基苯)((R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯)]Cl。
10.根据权利要求1-7中任一项的生产方法，其中所述反应在所述手性配体和所述钌催化剂的存在下进行。
11.根据权利要求10的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2或(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(苯)]2。
12.根据权利要求10的生产方法，其中所述手性配体和所述钌催化剂是(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘和[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2。
13.根据权利要求1-12中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是基于氟的醇。
14.根据权利要求1-12中任一项的生产方法，其中所述惰性溶剂是2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
15. 用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[式5]
其中所述方法包括：按照权利要求1-14中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行选自以下步骤(a)和(b)的一个或两个步骤，其中(a)和(b)可以不同的次序进行，或也可同时进行：
(a) 将羧基的保护基脱保护的步骤，和
(b) 将氨基的保护基脱保护的步骤。
16. 用于生产由下式(6)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[式6]
其中所述方法包括：按照权利要求1-14中任一项的生产方法生产由式(4)表示的化合物，和然后对由式(4)表示的化合物进行以下步骤(a)-(d)：
(a) 将羧基的保护基脱保护的步骤，然后
(b) 加入(S)-2-氨基-1-丙醇以使所述化合物的盐结晶的步骤，然后
(c) 加入酸以从化合物除去盐的步骤，和然后
(d) 将氨基的保护基脱保护的步骤。
17. 用于生产由下式(5)表示的化合物的方法：
[式7]
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基，
其中所述方法包括：加入(S)-2-氨基-1-丙醇至包含由上式(5)表示的化合物的溶液以使由下式(7)表示的化合物的盐结晶的步骤，
[式8]
其中R1和R2按上文所定义；和
然后加入酸以从化合物除去盐的步骤。
18.根据权利要求17的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
19.根据权利要求17的生产方法，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
20.根据权利要求17的生产方法，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
21. 由下式(7)表示的化合物的盐：
[式9]
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或氨基的保护基。
22.根据权利要求21的化合物的盐，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
23.根据权利要求21的化合物的盐，其中R1和R2的至少一个是叔丁氧基羰基。
24.根据权利要求21的化合物的盐，其中R1和R2的一个是叔丁氧基羰基和另一个是氢原子。
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