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CN104936961B - (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法 - Google Patents

(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法 Download PDF

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CN104936961B CN201480006378.0A CN201480006378A CN104936961B CN 104936961 B CN104936961 B CN 104936961B CN 201480006378 A CN201480006378 A CN 201480006378A CN 104936961 B CN104936961 B CN 104936961B
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Abstract

本发明解决了提供制备(1S,4S,5S)‑4‑溴‑6‑氧杂二环[3.2.1]辛‑7‑酮(1)的方法的问题,其作为用于制备FXa‑抑制化合物的中间体化合物是重要的，具有高效。制备(1S,4S,5S)‑4‑溴‑6‑氧杂二环[3.2.1]辛‑7‑酮(1)的方法,所述方法的特征在于在溶剂中采用1,3‑二溴‑5,5‑二甲基乙内酰脲或N‑溴代琥珀酰亚胺处理(S)‑3‑环己烯‑1‑甲酸的(R)‑α‑苯基乙胺盐。

Description

(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及制备用于制备对活化的血液凝固因子X(FXa)表现出抑制作用和可用作用于血栓形成疾病的预防和/或治疗剂的化合物的中间体化合物的方法。
背景技术
作为对活化的血液凝固因子X（在后文中有时称为FXa）表现出抑制作用并可用作用于血栓形成疾病的预防和/或治疗剂的化合物，已知以下化合物，例如: 由下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:
[式1]
或其盐, 或它们的水合物, 和例如由下式(X-a)表示的化合物(X)的对甲苯磺酸盐单水合物:
[式2]
(参见例如，专利文献2至5)。
作为制备这些FXa-抑制化合物的中间体化合物，已经公开了由下式(1-a)表示的(1S,4S,5S)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮 [下文有时涉及化合物(1-a)]：
[式3]
(参见例如，专利文献1至5和非专利文献1)。此外，已经报道了化合物(1-a), 或其溴代衍生物，其为由下式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮:
[式4]
可以由下式(2-a)表示的光学活性(S)-3-环己烯-1-甲酸(2-a)(参见例如，非专利文献2)的卤化内酯化（溴化内酯化）反应合成:
[式5]
(参见例如，非专利文献3至7)。
然而，在没有中和化合物(2-b)的情况下从光学活性盐化合物(2-b)制备化合物(1)以将其转化成游离酸的方法是未知的，所述化合物(2-b)如以下方案所示由从外消旋体形式的3-环己烯-1-甲酸(2)和光学活性胺(3)获得的盐化合物的部分再结晶获得。
[式6]
。
引用列表
专利文献
专利文献1: 国际公开No. WO 2003/000657
专利文献2: 国际公开No. WO 2003/000680
专利文献3: 国际公开No. WO 2003/016302
专利文献4: 国际公开No. WO 2004/058715
专利文献5: 国际公开No. WO 2001/074774
非专利文献
非专利文献1: K. Miyashita等人, Tetrahedron, 67(11), 2011, 2044-2050.
非专利文献2: H. M. Schwartz等人, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199-5203,1978.
非专利文献3: F. Chen等人, Tetrahedron Letters, 51(6),(2010), 3433-3435.
非专利文献4: M. Chini等人, Tetrahedron, 48(3), 539-544, 1992.
非专利文献5: Y. Fujimoto等人, Heterocycles, 23(8), 2035-2039, 1985.
非专利文献6: C. Iwata等人, Heterocycles, 31(6), 987-991, 1990.
非专利文献7: J. C. S., Perkin Trans. 1,(1994), 7, 847-51。
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供有效制备(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)的方法，其作为用于从(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐制备FXa-抑制化合物的中间体化合物是重要的。
问题的解决方案
作为旨在实现上述目的的深入研究的结果，本发明人已经发现高纯度(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)可以通过在溶剂中采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)或N-溴代琥珀酰亚胺(5)处理盐形式的(S)-3-环己烯-1-甲酸(2-b)的(R)-α-苯基乙胺盐有效获得，而不将其转化成游离酸，从而完成本发明。
发明的有利效果
根据本发明，提供了有效制备(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)的方法，其作为用于制备FXa-抑制化合物的中间体化合物是重要的。
实施方案的描述
具体地，本发明提供以下[1]至[5]。
[1]制备由下式(1)表示的化合物的方法:
[式7]
其中所述方法包括在溶剂中采用由下式(4)表示的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或采用由下式(5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理由下式(2-b)表示的(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐:
[式8]
[式9]
[式10]
。
[2]制备由下式(1)表示的化合物的方法：
[式11]
其中所述方法包括采用由下式(3)表示的(R)-α-苯基乙胺处理由下式(2)表示的3-环己烯-1-甲酸：
[式12]
[式13]
以获得由下式(2-b) 表示的(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐:
[式14]
并然后在溶剂中采用由下式(4)表示的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或采用由下式(5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐
[式15]
[式16]
。
[3]根据[1]或[2]的制备方法，其中所述溶剂为乙腈。
[4]制备由下式(11a)表示的化合物的方法：
[式17]
其中Boc表示叔丁氧基羰基;
其中使用由式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)，其由根据[1]的制备方法制备，并且该方法包括以下步骤(a)和(b):
步骤(a): 采用二甲胺水溶液处理(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1), 然后采用氨水溶液处理所得化合物, 然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物, 并且然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯; 和
步骤(b): 采用叠氮化钠处理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯, 然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物, 并且然后采用草酸处理所得化合物以制备{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐。
[5]制备由下式(X-a)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 对甲苯磺酸盐单水合物的方法:
[式18]
其中使用由式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1), 其由根据[1]的制备方法制备, 并且所述方法包括以下步骤(a)至(e):
步骤(a): 采用二甲胺水溶液处理(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1), 然后采用氨水溶液处理所得化合物, 然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物, 并且然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯;
步骤(b): 采用叠氮化钠处理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯, 然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物, 然后采用草酸处理所得化合物以制备{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐;
步骤(c): 在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯盐酸盐处理{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐以制备[[1R,2S,5S]-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯;
步骤(d): 采用甲磺酸处理[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯, 并然后采用5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2甲酸盐盐酸盐处理所得化合物以制备N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班(edoxaban)]; 和
步骤(e): 在含水乙醇中采用对甲苯磺酸处理N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班]以制备N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 对甲苯磺酸盐单水合物。
本发明将在后文中详细描述。
在本说明书中，"C1-C6烷基"是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本说明书中的C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。
本说明书中的"C1-C6烷基醇"的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、和丁醇。
在本说明书中，"含水溶剂"是指水和有机溶剂的混合溶剂。水和有机溶剂的混合可以在反应之前或在反应的中间过程中进行。水和有机溶剂的混合时间不受特别限制，只要其在水和有机溶剂充当溶剂的环境中即可。
在本说明书中，"当量"是指化学计量摩尔当量，除非另外具体说明。
在本发明中, 由下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:
[式19]
是化合物(X-a)的游离形式(游离碱)，化合物(X-a)为对甲苯磺酸盐单水合物, 并且该化合物已经在世界卫生组织(WHO)中注册为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺, 国际非专属名称(INN): 依杜沙班。
上述化合物(X)可以为其药理学上可接受的盐，或也可以为它们的水合物。作为此类化合物(X), 由下式(X-a)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺 对甲苯磺酸盐单水合物:
[式20]
是优选的。
下文详细描述本发明的制备方法。
[式21]
。
[制备化合物(2-b)的步骤]
可以通过采用光学活性碱(R)-α-苯基乙胺在溶剂中处理化合物(2)获得结晶非对映异构体盐形式的由式(2-b)表示的化合物（下文中有时称为化合物(2-b)）。重复进行该R)-α-苯基乙胺-加成盐化合物的重结晶，从而可以获得具有较高光学纯度的化合物(2-b)。
化合物(2)和(R)-α-苯基乙胺是可商购的，但这些化合物也可以由已知方法合成。
盐拆分中的溶剂不受特定限制。溶剂的优选实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二异丙醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、和其混合溶剂。在这些溶剂中，水和丙酮的混合溶剂（后文有时称为含水丙酮）和水和乙酸乙酯的混合溶剂（后文有时称为含水乙酸乙酯）是更优选的。
当使用含水丙酮或含水乙酸乙酯在盐拆分中作为溶剂时，水含量比率没有特别限制。优选的是0.1%至3%，更优选0.5%至3%。
在盐拆分中的溶剂的量没有特别限定。使用溶剂的量(v/w)优选为化合物(2)的量的5至30倍，更优选5至10倍。
施加至盐拆分的结晶温度根据所使用的溶剂而不同。在-10℃至溶剂沸点的温度下可以进行结晶。所述结晶温度优选为0℃至60℃。温度可以保持恒定。或者，可以保持温度在晶体沉淀处的温度几小时，然后可以逐渐降低。当温度逐渐降低时，从获得具有高光学纯度的晶体的角度看，优选的是保持温度在例如40℃至60℃达2至6小时，然后逐渐降低（例如，以5℃至10℃/小时的速率，优选以5℃/小时的速率，至20℃至40℃的温度，然后以10℃/小时的速率至-10℃至20℃的温度）。
施加至盐拆分的结晶时间可以为1小时至48小时，并优选为16小时至30小时。
添加的(R)-α-苯基乙胺的量不受特别限定。使用的(R)-α-苯基乙胺的量例如为基于化合物(2)的0.5至2化学计量当量, 优选0.5至1化学计量当量。
过滤结晶化合物(2-b)的温度不受特别限定。优选-20℃至50℃，更优选-10℃至30℃。
可以例如通过过滤、离心分离、或梯度方法分离沉淀晶体。可以按需要采用合适的溶剂洗涤分离的晶体。
使用(R)-α-苯基乙胺盐通过化合物(2)的光学拆分获得的化合物(2-b)通过对其加热溶解在溶剂中，其然后冷却用于重结晶，从而可以进一步提高化合物(2-b)的光学纯度。
重结晶中溶剂不受特别限定。优选溶剂的实例包括与在制备上述(R)-α-苯基乙胺-加成盐化合物中使用的那些相同的溶剂。含水丙酮和含水乙酸乙酯是优选的。当使用含水丙酮或含水乙酸乙酯时，水含量比率不受特别限定。优选的是0.1%至3%，更优选0.5%至3%。作为在重结晶中的溶剂，也可以使用与在盐拆分中使用的溶剂不同的溶剂。然而，优选的是使用与在盐拆分中使用的相同的溶剂。
在重结晶中的溶剂的量不受特别限定。使用的溶剂的量(v/w)优选为化合物(2)的量的5至30倍，更优选为5至10倍。
施加至重结晶的结晶温度根据使用的溶剂而不同。可以在-10℃至溶剂沸点的温度下进行结晶，结晶温度优选为0℃至60℃。温度可以保持不变。或者，可以在晶体沉淀的温度下保持温度几小时，然后可以逐渐降低。当温度逐渐降低时，从获得具有高光学纯度的晶体的角度，优选保持温度例如在40℃至60℃达2至6小时, 并然后逐渐降低(例如，以5℃至10℃/小时的速率, 并优选以5℃的速率至20℃至40℃的温度, 然后以10℃/小时的速率至-10℃至20℃的温度)。
施加至重结晶的结晶时间可以为1小时至48小时，优选为16小时至30小时。
过滤由重结晶结晶的化合物(2-b)的温度不受特别限定。优选的是-20℃至50℃，更优选为-10℃至30℃。
重结晶操作的次数不受特别限制，只要可以获得具有良好光学纯度和良好收率的感兴趣的化合物即可。根据本发明的方法，可以通过极少重结晶操作，少至五次或更少优选三次或更少并更优选两次或更少获得具有高光学纯度的化合物(2-b)。因此，由于本发明的方法可以作为制备化合物(2-b)，此外如下文详细描述的使用化合物(2-b)制备的化合物(1或1-a)，此外可用作专利文献1至4的每一篇中所述的活化的血液凝固因子X(FXa)抑制剂的化合物(X或X-a)的工业生产方法应用，本方法是极其有用的。
[制备化合物(1)的步骤]
通过在溶剂中采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)或N-溴代琥珀酰亚胺(5)处理化合物(2-b)制备盐形式的化合物(1)，而不将其转化成游离酸。本反应通常称为溴化内酯化反应。
在本文中，用作溴供应源的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)和N-溴代琥珀酰亚胺(5)可以为商购产品。
添加的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)或N-溴代琥珀酰亚胺(5)的量不受特别限制。这些化合物可以各自以例如基于化合物(2-b)的0.5至2当量，优选0.6至1.2当量的量使用。
在该步骤中的反应溶剂不受特别限定，只要其不抑制该反应即可。反应溶剂的优选实例包括二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、和其混合溶剂。乙腈是更优选的。
在该步骤中的溶剂的量不受特别限制。所使用的溶剂的量为化合物(2-b)的量的优选1至20倍，更优选约1.5至5倍。
施加至该步骤的反应温度根据所使用的溶剂而不同。该步骤可以在-10℃至溶剂沸点的温度下进行。该温度优选为约0℃至40℃。该温度可以保持不变。然而，当添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)或N-溴代琥珀酰亚胺(5)时，温度优选降低至约0℃至10℃。
作为在完成该反应之后进行的后处理，可以施加作为卤化内酯化反应的后处理已知的方法。通常，使用硫代硫酸钠或其水溶液，其通常用于捕获过量或游离卤素（在本反应中的溴原子）。另外，作为从反应体系分离感兴趣的产物的操作，此类感兴趣的产物可以使用有机溶剂萃取。萃取溶剂不受特别限定。可以在本文中使用的萃取溶剂的实例包括二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、和其混合溶剂。
在该步骤中作为起始物质的化合物(2-b)为胺盐。因此，为了在反应完成之后除去离解的不需要的胺，优选的是采用酸洗涤萃取物。本文中使用的酸可以为有机酸或无机酸。优选的酸的实例包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、酒石酸水溶液、和柠檬酸水溶液。
该步骤的产物的化合物(1)可以通过过滤等以固体（或晶体）形式分离。
作为在步骤例如过滤之前进行的操作，可以进行萃取物浓缩、固体的固化的完成（或晶体的结晶的完成）、洗涤、干燥等。浓缩上述萃取物，然后将优选用于沉淀化合物(1)的溶剂添加至浓缩物。在本文中，优选用于沉淀的溶剂的实例为异丙醇。结晶时间可以为1至48小时，优选为16至30小时。结晶温度为0℃或更低，优选为-5℃至-15℃。
过滤结晶化合物(1)的温度不受特别限制。优选-5℃至-15℃。
可以例如通过过滤、离心分离、或梯度方法分离沉淀的固体（或晶体）。可以按需要采用合适的溶剂洗涤分离的晶体。洗涤溶剂优选为异丙醇。
从本发明中制备的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1), 由式(X)表示的依杜沙班和式(X)的对甲苯磺酸单水合物盐(X-a)可以根据在国际公开No. WO2003/000680中所述的制备方法制备。具体步骤将在下文中描述。
可以通过如下[步骤(a)]至[步骤(e)]制备化合物(X和X-a)。
步骤(a): 采用二甲胺水溶液处理由式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)以形成化合物(5), 然后采用氨水溶液(氨水)处理化合物(5)以形成化合物(7), 然后采用二碳酸二叔丁酯处理化合物(7)以形成化合物(8), 然后采用甲磺酰氯处理化合物(8)以制备由式(9)表示的甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯。
[式22]
其中Boc代表叔丁氧基羰基, 并且Ms代表甲磺酰基。
步骤(b): 采用叠氮化钠处理化合物(9)以形成化合物(10), 然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化化合物(10)以形成化合物(11), 并且然后采用草酸处理化合物(11)以制备由式(11a)表示的{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐。
[式23]
其中Boc代表叔丁氧基羰基。
步骤(c): 在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯盐酸盐处理化合物(11a)以制备由式(12)表示的[[1R,2S,5S]-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤(d): 通过采用甲磺酸处理来除去化合物(12)的叔丁氧基羰基, 然后在缩合剂（水溶性碳二亚胺）存在下采用5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐盐酸盐处理所得化合物以制备由式(X)表示的依杜沙班。然后按需要进行随后的[步骤(e)]。
[式24]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
步骤(e): 制备由式(X)表示的依杜沙班，其药理学上可接受的盐，或它们的水合物。例如，在含水乙醇中采用对甲苯磺酸处理由式(X)表示的依杜沙班以制备化合物(X)的对甲苯磺酸盐单水合物, 其由式(X-a)表示。
[式25]
如上所述，化合物(1)可用作制备为活化的血液凝固因子X(FXa)抑制剂的化合物(X和X-a)的中间体，例如在专利文献2至5等中所述。
实施例
在后文中，描述实施例。然而，这些实施例并非意在限制本发明。
注意到如下获得所获得的化合物的光学纯度(%ee)。
<光学纯度分析的条件>
检测器: FID;
柱: J & W Cyclodex(注册商标), 30 m × 0.25 mm;
在样品蒸发室中的温度: 250℃;
柱温度: 90℃;
检测部分的温度: 250℃;
载气: 氦气;
流速: 1 ml/min。
(实施例1)
(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)
[式26]
在氮气气氛下，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4)(11.6 g, 40.6 mol)添加至已经在冰上冷却的(S)-3-环己烯-1-甲酸(R)-α-苯基乙胺盐(2-b)(10.0 g, 40.4 mmol)在乙腈(25 ml)中的溶液中。将反应溶液的温度提高到室温，然后搅拌所述反应溶液2小时。将乙酸乙酯(50 ml)和10%硫代硫酸钠水溶液(40 ml)添加至所述反应溶液中，并且分离有机层。用乙酸乙酯(50 ml)萃取水层，聚集有机层，然后用5%柠檬酸水溶液(40 ml)洗涤。采用饱和盐水(30 ml)洗涤所得有机层，然后在减压下浓缩。将异丙醇(50 ml)添加至残余物，然后在减压下蒸馏掉溶剂，从而将体积浓缩成30 ml。将所获得的浆液产品冷却至-10℃，然后过滤沉淀物并用冰冷却的异丙醇(10 ml)洗涤以获得标题化合物(1)(6.9 g, 收率:83.5%)。
化合物(1)的各种光谱数据与公开(非专利文献4)中描述的数据匹配。
(实施例 2)
{(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}甲磺酸 酯(9)
[式27]
其中Boc表示叔丁氧基羰基, Ms代表甲磺酰基。
将(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(20 g)溶解在乙腈(125 ml)中,然后在约10℃下将50%二甲胺水溶液(35.2 g)添加至所获得的溶液中。在10℃下搅拌反应混合物15小时, 然后在减压下在15℃ 或更低的温度下蒸馏掉反应溶剂。将28%氨水(125ml)添加至残余物。将混合溶液加热至35℃至45℃, 并搅拌8小时。然后，在25℃下进一步搅拌反应溶液14小时。在减压下蒸馏掉反应溶剂。添加去离子水(63 ml)至残余物，然后再次在减压下浓缩所获得的溶液。然后，将去离子水(88 ml), 二碳酸二叔丁酯(31.9 g), 和48%氢氧化钠水溶液(20.3 g)添加至浓缩残余物，并在40℃至45℃下搅拌混合溶液2小时。将4-甲基-2-戊酮(175 ml)添加至反应混合物中，并且分离有机层。采用4-甲基-2-戊酮(175 ml)萃取水层。聚集萃取物，并在减压下浓缩溶剂直到总体积成为175 ml。将4-甲基-2-戊酮(100 ml)添加至浓缩残余物，在减压下浓缩溶剂直到混合溶液总体积成为175 ml。将4-甲基-2-戊酮添加至浓缩残余物至总体积为250 ml。将甲磺酰氯(17.9 g)添加至混合溶液中，然后将三乙胺(18.8 g)逐渐添加至混合溶液中，从而使混合溶液的温度保持在15℃至30℃。在与如上所述相同的温度下搅拌反应混合溶液1小时。确认反应完成，然后将甲醇 (43 ml)和去离子水(63 ml)添加至反应混合溶液中，然后搅拌该混合物15分钟。分离有机层并用5%碳酸氢钠水溶液(50 ml)洗涤。然后在减压下浓缩有机层，从而总体积成为100ml。在约0℃下搅拌所获得的浆液产品3小时。过滤沉淀物，用4-甲基-2-戊酮(25 ml)洗涤，然后在减压下干燥，以获得标题化合物(9)(22.4 g, 收率: 62. 9%)。
HPLC纯度: 99.23%。
(参考实施例 1)
(S)-3-环己烯-1-甲酸(R)-α-苯基乙胺盐(2-b)
[式28]
将3-环己烯-1-甲酸(1)(1.0 kg)溶解在4.8%含水丙酮(7.5 l)中，在50℃下将通过将(R)-α-苯基乙胺(3)(624.3 g)溶解在4.8%含水丙酮中制备的溶液(500 ml)逐渐添加至如上获得的溶液。在与如上所述相同的温度下搅拌所获得的混合物4小时。将悬浮液冷却至35℃, 并在与如上所述相同的温度下对其搅拌16小时。然后在10℃下进一步搅拌悬浮液3小时。在减压下过滤所述悬浮液，从而获得晶体形式的837.1 g的标题盐化合物。其光学纯度为63%de。随后, 将4.8%含水丙酮(5.6 l)添加至700 g 所获得的盐化合物, 并在加热至回流下对所获得的混合物搅拌5小时并在30℃下搅拌13小时。之后，在冰上冷却下将反应混合物搅拌3小时。在减压下过滤悬浮液以获得519.4 g的晶体形式的标题盐化合物。光学纯度为81%de。此外，将4.8%含水丙酮(4.0 l)添加至500 g的所获得盐化合物，并且将所获得的混合物在加热至回流下搅拌5小时，并在30℃下搅拌13小时，之后在10℃下搅拌反应混合物3小时。在减压下过滤所述悬浮液以获得398.5 g的晶体形式的标题盐化合物。其光学纯度为91%de。最后，将4.8%含水丙酮(2.4 l)添加至300 g的所获得的盐化合物，并且将所获得的混合物在加热至回流下搅拌5小时，并在30℃下搅拌13小时, 之后在10℃下搅拌反应混合物3小时。在减压下过滤所述悬浮液以获得240.0 g的晶体形式的标题化合物(2-b)。其光学纯度为97%de。
Anal: 。
理论。
实测值。
(参考实施例 2)
(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐(2-b)
[式29]
将3-环己烯-1-甲酸(1)(30 g)溶解在3%含水乙酸乙酯(150 ml)中, 在55℃下将通过将(R)-α-苯基乙胺(3)(23.0 g)溶解在3%含水乙酸乙酯中制备的溶液(30 ml)逐渐添加至所获得的溶液中。将所获得的混合物在与如上所述相同的温度下搅拌6小时。在25℃下搅拌悬浮液5小时, 并在-10℃下进一步搅拌2小时30分钟。将所述悬浮液在减压下过滤以获得32.9 g的晶体形式的标题盐化合物。其光学纯度为49%de。随后，将3%含水乙酸乙酯(196 ml)添加至32.7 g的所获得盐化合物中，并在55°下搅拌该所获得的混合物3小时, 然后在25℃下搅拌5小时, 并在-10℃下进一步搅拌2小时30分钟。将悬浮液在减压下过滤以获得24.7 g的晶体形式的标题盐化合物。其光学纯度为78%de。此外，将3%含水乙酸乙酯(148 ml)添加至24.6 g的获得盐化合物，并在55℃下搅拌所获得的混合物3小时, 然后在25℃下搅拌5小时, 此外在-10℃下搅拌2小时30分。在减压下过滤该悬浮液以获得20.3 g的晶体形式的盐化合物(2-b)。其光学纯度为95%de。
(参考实施例 3)
{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐 (11a)
[式30]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
在室温下将叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基吡啶嗡氯化物(7.80 g)添加至甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯(20.0 g)在甲苯(100mL)中的溶液中, 并在60℃下搅拌所获得的混合物72小时。将水添加至反应溶液，并分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层。向如此经洗涤的有机层中添加甲醇、7.5%钯-碳、和甲酸铵, 并在40℃下搅拌所获得的混合物1小时。通过过滤除去钯-碳，并在减压下蒸馏掉溶剂。将含水乙腈(200 mL)和含水草酸(4.94 g)添加至残余物。将该混合物在室温下搅拌17小时, 并过滤该沉淀的晶体。将乙腈(200 mL)添加至已经通过过滤收集的晶体，并在40℃下搅拌所获得的混合物24小时。过滤沉淀的晶体并将其干燥以获得12.7 g的标题产物。
(参考实施例 4)
[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基 羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(12)
[式31]
将{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐(11a)(100.1 g)悬浮在乙腈(550 mL)中, 并在60℃下将三乙胺(169 mL)添加至该悬浮液中。在与如上所述相同的温度下将[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯盐酸盐(84.2 g)添加至该混合物, 并将如此获得的混合物搅拌6小时。之后，将反应混合物冷却至室温, 并将其搅拌16小时。将水添加至反应混合物，并将所获得的混合物在10℃下搅拌1.5小时。过滤沉淀的晶体并将其干燥以获得106.6 g的标题产物。
(参考实施例 5)
N 1 -(5-氯吡啶-2-基)-N 2 -[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4, 5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班](X)
[式32]
将[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(12)(95.1 g)悬浮在乙腈(1900 mL)中, 并在室温下将甲磺酸(66 mL)添加至该悬浮液中。在与如上所述相同的温度下搅拌所获得的混合物2小时。在冰上冷却下搅拌该反应混合物的同时, 将三乙胺(155 mL)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐盐酸盐(52.5 g)、1-羟基苯并三唑(33.0 g)、和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8 g)添加至该混合物。在室温下搅拌该反应混合物16小时。将三乙胺和水添加至该反应混合物，然后在冰上冷却下搅拌所获得的混合物1小时。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥以获得103.2 g标题产物。
(参考实施例 6)
N 1 -(5-氯吡啶-2-基)-N 2 -((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸单水合物 (X-a)的合成(在国际公开No. WO 07/032498中描述的方法)
[式33]
在60℃下将N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(86.8g)溶解在30%含水乙醇(418 ml)中, 然后将对甲苯磺酸单水合物(29.0 g)在30%含水乙醇(167 ml)中的溶液添加至上述获得的溶液中。在70℃下搅拌反应混合物1小时, 之后将其逐渐冷却至室温。然后，添加乙醇至该混合物，并将所获得的混合物搅拌16小时。在冰上冷却下搅拌所述反应溶液1小时, 通过过滤收集晶体以获得102.9 g标题化合物。
工业应用
本发明可以用于制备为FXa抑制剂的化合物(X)和化合物(X-a)。

Claims (5)

1.制备由下式(1)表示的化合物的方法：
其中所述方法包括在溶剂中用由下式(4)表示的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或用由下式(5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理由下式(2-b)表示的(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐：
。
2.根据权利要求1的制备方法：
其中所述方法包括用由下式(3)表示的(R)-α-苯基乙胺处理由下式(2)表示的3-环己烯-1-甲酸：
以获得由下式(2-b)表示的(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐：
并然后在溶剂中用由下式(4)表示的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或用由下式(5)表示的N-溴代琥珀酰亚胺处理(S)-3-环己烯-1-甲酸的(R)-α-苯基乙胺盐：
。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述溶剂为乙腈。
4.制备由下式(11a)表示的化合物的方法：
其中Boc代表叔丁氧基羰基基团;
其中该方法包括根据权利要求1的制备方法制备由式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1)，并且该方法还包括以下的步骤(a)和(b):
步骤(a): 采用二甲胺水溶液处理(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1),然后采用氨水溶液处理所得化合物, 然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物, 并然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯; 和
步骤(b): 用叠氮化钠处理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯, 然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物, 并然后用草酸处理所得化合物以制备{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐(11a)。
5.制备由下式(X-a)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 对甲苯磺酸盐单水合物的方法:
其中该方法包括根据权利要求1的制备方法制备由式(1)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1), 并且该方法还包括以下步骤(a)至(e):
步骤(a): 采用二甲胺水溶液处理(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(1),然后采用氨水溶液处理所得化合物, 然后采用二碳酸二叔丁酯处理所得化合物, 并然后采用甲磺酰氯处理所得化合物以制备甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯;
步骤(b): 采用叠氮化钠处理甲磺酸(1R,2R,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基甲酰基-环己基酯, 然后在钯-碳和甲酸铵存在下氢化所得化合物, 并然后采用草酸处理所得化合物以制备{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐;
步骤(c): 在三乙胺存在下采用[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸乙酯盐酸盐处理{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁酯草酸盐以制备[[1R,2S,5S]-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯;
步骤(d): 采用甲磺酸处理[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯, 并然后采用5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2甲酸盐盐酸盐处理所得化合物以制备N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班]; 和
步骤(e): 在含水乙醇中采用对甲苯磺酸处理N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 [依杜沙班]以制备N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基]乙二酰胺 对甲苯磺酸盐单水合物(X-a)。
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