CN101565397B - N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中间体N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法。现有合成路线中，反应条件要求高，容易发生消旋化，副产物较多，后处理困难，不易工业化。本发明的步骤如下：3-哌啶甲酸乙酯以卤代烃为溶剂、有机碱为缚酸剂，在0-10℃之间，滴加二碳酸二叔丁酯，反应得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；以1，4-二氧六环为溶剂，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯进行氨解反应，得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸钠和氢氧化钠的溶液中，得N-Boc-3-氨基哌啶。本发明在反应过程无消旋化发生，产物光学纯度高；反应条件比较温和，操作简单，且总生产成本低，容易工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体地说是一种中间体N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法。
背景技术
N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体是是一种重要中间体，主要用作医药中间体、有机合成中间体、有机溶剂，也可用于染料生产、农药生产及香料等方面。
现有的合成方法如下：
1、Brian R.de Costa等报道的以3-羟基哌啶为原料，经上保护、甲磺酸酯化、叠氮化、还原反应制得N-Boc-3-氨基哌啶(Journal of Medicinal Chemistry，35(23)：4334-4343，1992；PCT Int.Appl.，2005000305，06 Jan 2005)。该路线步骤长，收率低(总收率58％)，原料3-羟基哌啶价格较高；叠氮化反应所用的试剂叠氮化钠比较危险，容易爆炸，难以工业化。
(a)(Boc)2O，aq NaHCO3，rt；(b)MeSO3Cl，THF，Et3N；(c)NaN3，DMF，70℃；(d)H2，10％Pd/C，MeOH/AcOH(1∶1)。
2、以2，5-二氨基戊酸为原料，与甲醇酯化、成环、还原、上保护得N-Boc-3-氨基哌啶(PCT Int.Appl.，2007075630，05 Jul 2007；Bioorganic&MedicinalChemistry，14(7)，2131-2150，2006；PCT Int.Appl.，2003055858，10 Jul 2003；Eur.Pat.Appl.，342675，23 Nov 1989)。该路线在原料中导入手性源，但是在成环过程中容易发生消旋化，影响最终产物的ee值；最后一步上保护基，有两个氨基，需要严格控制溶液的pH值和反应温度，否则3位氨基也被Boc保护。
(a)SOCl2，MeOH；(b)AcCl，MeOH，t-BuOMe，2h，15～25℃；(c)LiAlH4，THF，2h，0～30℃；(d)(Boc)2O，aq NaOH，10-15℃，pH：11.8-12.2。
3、以3-氨基吡啶为原料，经催化加氢，上保护得N-Boc-3-氨基哌啶(Ger.Offen.，102004054054，11 May 2006；Heterocycles，36(10)，2383-96；1993)。该合成路线中，还原反应所需要的压力较高，且氢化不易完全，副产物较多，后处理困难，不易工业化。
(a)AcOH，H2，Pd，50℃，100bar；(b)(Boc)2O，aq NaOH，10-15℃，pH：11.8-12.2。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是要克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种以容易得到的3-哌啶甲酸乙酯或手性3-哌啶甲酸乙酯为原料经三步反应得到N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法，实现工业化生产。
为此，本发明采用如下的技术方案：N-Boc-3-氨基哌啶的合成方法，其步骤如下：1)3-哌啶甲酸乙酯以卤代烃为溶剂、有机碱为缚酸剂，在0-10℃之间，滴加二碳酸二叔丁酯，反应完毕后，依次用碱溶液、酸溶液、饱和盐水洗涤，所得的有机相干燥、回收溶剂得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
2)以1，4-二氧六环为溶剂，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯进行氨解反应，之后蒸干、重结晶得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；
3)在0℃以下，N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸钠和氢氧化钠的溶液中，反应完成后，进行萃取、洗涤、干燥、蒸干得N-Boc-3-氨基哌啶。
以(S)或(R)-3-哌啶甲酸乙酯N-Boc-3-氨基哌啶为原料时，经上述三步反应能得到N-Boc-3-氨基哌啶光学异构体，即(S)或(R)-N-Boc-3-氨基哌啶。
本发明的合成路线如下：
其中，(2)3-哌啶甲酸乙酯，(2a)(S)-3-哌啶甲酸乙酯，(2b)(R)-3-哌啶甲酸乙酯；
(3)N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3a)(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3b)(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
(4)N-Boc-3-哌啶甲酰胺，(4a)(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺，(4b)(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺。
(5)N-Boc-3-氨基哌啶，(5a)(S)-N-Boc-3-氨基哌啶，(5b)(R)-N-Boc-3-氨基哌啶。
作为本发明的进一步技术方案，所述的卤代烃为二氯甲烷或氯仿，使得反应缓慢进行，控制反应放热。
作为本发明的进一步技术方案，所述的有机碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二异丙胺或吡啶，作缚酸剂。
作为本发明的进一步技术方案，所述的碱溶液为饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾溶液，优选饱和碳酸钾溶液。
作为本发明的进一步技术方案，所述的酸溶液为3～5％(质量浓度)的盐酸溶液，用于中和反应液。
作为本发明的进一步技术方案，所述的氨为氨气、氨水或甲胺水溶液。
本发明的原料3-哌啶甲酸乙酯及其手性原料(S)或(R)-3-哌啶甲酸乙酯国内市场有售，价格便宜；反应过程无消旋化发生，产物光学纯度高；反应条件比较温和，操作简单，且总生产成本低，容易工业化规模生产。
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3)的合成
将3-哌啶甲酸乙酯(2)(31.4g，0.2mol)、三乙胺(55.8mL，0.4mol)溶于二氯甲烷(150mL)，冷却至0℃以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4g，0.24mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，控温在0～10℃之间。滴加完毕，依次用饱和碳酸钾溶液(3×50mL)、5％HCl(3×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥6h，抽虑，减压蒸干溶剂得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3)，49.3g，95％。
实施例2：N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4)的合成
N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3)(41.1g，0.16mol)、28％氨水溶于1，4-二氧六环(300mL)中，密封，设定外温为85～90℃，保温反应1.5h，反应完毕，减压蒸干溶剂，石油醚(340mL)重结晶，烘干得N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4)，35g，96％。
实施例3：N-Boc-3-氨基哌啶(1)的合成
将NaOH(18g，0.45mol)和10％次氯酸钠溶液(30mL，0.3mol)冷却至0℃以下，一次性加入N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4)(34.2g，0.15mol)，搅拌30min后撤去冰浴。加热升温至70℃，保温反应45min。冷却至室温，乙醚萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥6h。减压蒸干溶剂得N-Boc-3-氨基哌啶(1)，26.7g，89％。
实施例4：(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a)的合成
将(S)-3-哌啶甲酸乙酯(2a)(31.4g，0.2mol)、三乙胺(55.8mL，0.4mol)溶于二氯甲烷(150mL)，冷却至0℃以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4g，0.24mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，控温在0～10℃之间。滴加完毕，依次用饱和碳酸钾溶液(3×50mL)、5％HCl(3×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥6h，抽虑，减压蒸干溶剂得(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a)，49.3g，95％。
实施例5：(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a)的合成
(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a)(41.1g，0.16mol)、28％氨水溶于1，4-二氧六环(300mL)中，密封，设定外温为85～90℃，保温反应1.5h，反应完毕，减压蒸干溶剂，石油醚(340mL)重结晶，烘干得(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a)，35g，96％。
实施例6：(S)-N-Boc-3-氨基哌啶(1a)的合成
将NaOH(18g，0.45mol)和10％次氯酸钠溶液(30mL，0.3mol)冷却至0℃以下，一次性加入(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a)(34.2g，0.15mol)，搅拌30min后撤去冰浴。加热升温至70℃，保温反应45min。冷却至室温，乙醚萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥6h。减压蒸干溶剂得(S)-N-Boc-3-氨基哌啶(1a)，26.7g，89％。
实施例7：(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b)的合成
将(R)-3-哌啶甲酸乙酯(2a)(31.4g，0.2mol)、三乙胺(55.8mL，0.4mol)溶于二氯甲烷(150mL)，冷却至0℃以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4g，0.24mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，控温在0～10℃之间。滴加完毕，依次用饱和碳酸钾溶液(3×50mL)、5％HCl(3×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥6h，抽虑，减压蒸干溶剂得(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b)，49.3g，95％。
实施例8：(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4b)的合成
(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b)(41.1g，0.16mol)、28％氨水溶于1，4-二氧六环(300mL)中，密封，设定外温为85～90℃，保温反应1.5h，反应完毕，减压蒸干溶剂，石油醚(340mL)重结晶，烘干得(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4b)，35g，96％。
实施例9：(R)-N-Boc-3-氨基哌啶(1b)的合成
将NaOH(18g，0.45mol)和10％次氯酸钠溶液(30mL，0.3mol)冷却至0℃以下，一次性加入(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4b)(34.2g，0.15mol)，搅拌30min后撤去冰浴。加热升温至70℃，保温反应45min。冷却至室温，乙醚萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥6h。减压蒸干溶剂得(R)-N-Boc-3-氨基哌啶(1b)，26.7g，89％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.N-Boc-3-氨基哌啶的合成方法，其步骤如下：1)3-哌啶甲酸乙酯以卤代烃为溶剂、有机碱为缚酸剂，在0-10℃之间，滴加二碳酸二叔丁酯，反应完毕后，依次用碱溶液、酸溶液、饱和盐水洗涤，所得的有机相干燥、回收溶剂得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
2)以1，4-二氧六环为溶剂，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯进行氨解反应，之后蒸干、重结晶得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；
3)在0℃以下，N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸钠和氢氧化钠的溶液中，反应完成后，进行萃取、洗涤、干燥、蒸干得N-Boc-3-氨基哌啶。
2.N-Boc-3-氨基哌啶光学异构体的合成方法，其步骤如下：1)(S)或(R)-3-哌啶甲酸乙酯以卤代烃为溶剂、有机碱为缚酸剂，在0-10℃之间，滴加二碳酸二叔丁酯，反应完毕后，依次用碱溶液、酸溶液、饱和盐水洗涤，所得的有机相干燥、回收溶剂得(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
2)以1，4-二氧六环为溶剂，(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯进行氨解反应，之后蒸干、重结晶得(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰氨；
3)在0℃以下，(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸钠和氢氧化钠的溶液中，反应完成后，进行萃取、洗涤、干燥、蒸干得(S)或(R)-N-Boc-3-氨基哌啶。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的卤代烃为二氯甲烷或氯仿。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二异丙胺或吡啶。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的碱溶液为饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾溶液。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的碱溶液为饱和碳酸钾溶液。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸溶液为3～5％的盐酸溶液。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于氨解反应中所用的氨为氨气或氨水。
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