CN109761913A - 一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，elagolix中间体的结构如式Ⅰ所示，式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及机合成和医药中间体技术领域，具体是一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法。
背景技术
Eagolix作为治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，elagolix的结构如下所示：
(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯作为合成elagolix的关键中间体，其结构如下所示：
专利号为：WO2009062087公开了关于该化合物的合成方法，其合成路线如下：
该专利文献以式II化合物为起始原料，历经溴化、N-烷基化、偶联等多步合成得到目标化合物。
然而，该路线以多步反应制备获得目标产物，不仅工艺成本高，生产周期长，且能耗大。
因此，开发一种低能耗，经济、绿色、环保的如上述所示的elagolix中间体的合成工艺，能够明显提高elagolix原料药的工业化生产应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：提供一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，用以解决现有合成路线收率低、污染大、步骤长的技术缺陷。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF 5-15mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2-1.4equiv.的式Ⅵ化合物、0.05-0.15equiv.的钯催化剂，1.5-2.5equiv.的碱，升温至45-55℃后，保温反应16-20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入5-15mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2-1.4equiv.的式IX化合物、1.6-2.0equiv.的碱、0.05-0.15equiv.的催化剂后，反应体系升温至65-75℃，保温反应16-20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2-1.4equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.0-2.0equiv.的三苯基膦、以及1.0-2.5equiv.的活化剂加入至反应器中，室温搅拌反应反应4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物。
优选地，所述步骤S1、步骤S2中的碱为碳酸钾。
优选地，所述步骤S1中的钯催化剂为Pd(PPh3)4。
优选地，所述步骤S1中称取1.0g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF10mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2equiv.的式Ⅵ化合物、0.1equiv.的Pd(PPh3)4、2.0equiv.的碳酸钾，升温至50℃后，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液中分配，分离有机相。
优选地，所述步骤S2中的催化剂为TBAI、TBAB中的任意一种。
优选地，所述步骤S2中称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入10mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2equiv.的式IX化合物、1.8equiv.的碱、0.1equiv.的催化剂后，反应体系升温至70℃，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液中分配。
优选地，所述步骤S中称取1.0g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.5equiv.的三苯基膦、以及1.5equiv.的活化剂加入至反应器中，室温搅拌反应反应5.0h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物。
优选地，所述活化剂为DIAD。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明公开一种如式Ⅰ所示的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，相较与传统的合成路线，本发明公开的工艺路线，不仅在合成原料上廉价易得，且合成路线绿色环保，避免使用甲磺酰氯，操作简便。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取1.0g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF10mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2equiv.的式Ⅵ化合物、0.1equiv.的Pd(PPh3)4、2.0equiv.的碳酸钾，升温至50℃后，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物，收率75％，高分辨质谱(ESI+)：C12H12FN2O3 +，251.0832；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入10mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2equiv.的式IX化合物、1.8equiv.的碱、0.1equiv.的催化剂后，反应体系升温至70℃，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物，收率83％，高分辨质谱(ESI+)：C20H16F5N2O3 +，427.1084；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取1.0g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.5equiv.的三苯基膦、以及2.5equiv.的DIAD加入至反应器中，室温搅拌反应反应5.0h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物，收率80％，高分辨质谱(ESI+)：C33H33F5N3O5 +，646.2340。
实施例2
一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取0.5g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF5mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2equiv.的式Ⅵ化合物、0.15equiv.的Pd(PPh3)4，1.5equiv.的碳酸钾，升温至45℃后，保温反应20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物，收率74.2％，高分辨质谱(ESI+)：C12H12FN2O3 +，251.0832；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取1.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入15mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.4equiv.的式IX化合物、2.0equiv.的碳酸钾、0.05equiv.的TBAB后，反应体系升温至70℃，保温反应16h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物，收率82.4％，高分辨质谱(ESI+)：C20H16F5N2O3 +，427.1084；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取1.5g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.4equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将2.0equiv.的三苯基膦、以及2.0equiv.的DIAD加入至反应器中，室温搅拌反应反应5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物，收率79.7％，高分辨质谱(ESI+)：C33H33F5N3O5 +，646.2340。
实施例3
一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取1.5g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF15mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.4equiv.的式Ⅵ化合物、0.15equiv.的Pd(PPh3)4，2.5equiv.的碳酸钾，升温至55℃后，保温反应16h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物，收率74.1％，高分辨质谱(ESI+)：C12H12FN2O3 +，251.0832；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取0.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入5mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2equiv.的式IX化合物、1.6equiv.的碳酸钾、0.05equiv.的TBAI后，反应体系升温至75℃，保温反应20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物，收率82.8％，高分辨质谱(ESI+)：C20H16F5N2O3 +，427.1084；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取0.5g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.0equiv.的三苯基膦、以及1.0equiv.的DIAD加入至反应器中，室温搅拌反应反应4.5h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物，收率79.6％，高分辨质谱(ESI+)：C33H33F5N3O5 +，646.2340。
实施例4
一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
式Ⅰ化合物的合成方法包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取1.2g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF10mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.3equiv.的式Ⅵ化合物、0.12equiv.的Pd(PPh3)4，2.0equiv.的碳酸钾，升温至52℃后，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.2N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物，收率74.7％，高分辨质谱(ESI+)：C12H12FN2O3 +，251.0832；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取1.2g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入12mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.3equiv.的式IX化合物、1.8equiv.的碳酸钾、0.08equiv.的TBAI后，反应体系升温至68℃，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.2N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物，收率82.2％，高分辨质谱(ESI+)：C20H16F5N2O3 +，427.1084；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取0.9g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.3equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.8equiv.的三苯基膦、以及1.8equiv.的DIAD加入至反应器中，室温搅拌反应反应4.8h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和1.2N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物，收率79.3％，高分辨质谱(ESI+)：C33H33F5N3O5 +，646.2340。
实施例5
式VIII化合物的制备过程中，反应条件对反应效果影响较大，为了筛选出较佳的反应条件，按照实施例1公开的技术方案(反应条件为变量)，最终筛选如表1所示的较佳实验参数：
表1
由表1公开的数据可知：采用Pd(PPh3)4作为催化剂、碳酸钾为碱、四氢呋喃为溶剂，反应18h时，反应条件较佳。
实施例6
式X化合物的制备过程中，反应条件对反应效果影响较大，为了筛选出较佳的反应条件，按照实施例1公开的技术方案(反应参数为变量)，最终筛选如表2所示的较佳实验参数：
表2
由表2公开的数据可知：1.8个当量的碳酸钾作为碱，1,4-二氧六环作为溶剂，反应18h，反应效果较佳。
实施例7
式Ⅰ化合物的制备过程中，反应条件对反应效果影响较大，为了筛选出较佳的反应条件，按照实施例1公开的技术方案(反应参数为变量)，最终筛选如表3所示的较佳实验参数：
表3
由表3公开的数据可知：1.5-2.5个当量的DIAD作为活化剂，1,4-二氧六环作为溶剂，反应5h，反应效果较佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，结构如式Ⅰ所示；
所述式Ⅰ化合物的合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、式Ⅷ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF 5-15mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2-1.4equiv.的式Ⅵ化合物、0.05-0.15equiv.的钯催化剂，1.5-2.5equiv.的碱，升温至45-55℃后，保温反应16-20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物；
S2、式Ⅹ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入5-15mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2-1.4equiv.的式IX化合物、1.6-2.0equiv.的碱、0.05-0.15equiv.的催化剂后，反应体系升温至65-75℃，保温反应16-20h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅹ化合物；
S3、式Ⅰ化合物的合成：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2-1.4equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.0-2.0equiv.的三苯基膦、以及1.0-2.5equiv.的活化剂加入至反应器中，室温搅拌反应反应4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和0.5-1.5N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物。
3.根据权利要求2所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S1、步骤S2中的碱为碳酸钾。
4.根据权利要求3所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S1中的钯催化剂为Pd(PPh3)4。
5.根据权利要求4所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S1中称取1.0g，1.0equiv.式Ⅶ化合物于反应器中，加入THF10mL后，以Ⅶ化合物计，反应器中依次加入1.2equiv.的式Ⅵ化合物、0.1equiv.的Pd(PPh3)4、2.0equiv.的碳酸钾，升温至50℃后，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液中分配，分离有机相。
6.根据权利要求5所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S2中的催化剂为TBAI、TBAB中的任一一种。
7.根据权利要求6所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S2中称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，加入10mL的1,4-二氧六环溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应器中加入1.2equiv.的式IX化合物、1.8equiv.的碱、0.1equiv.的催化剂后，反应体系升温至70℃，保温反应18h，反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩残余物在二氯甲烷和1.0N盐酸水溶液中分配。
8.根据权利要求6所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤S中称取1.0g，1.0equiv.的式X化合物于反应器中，以式Ⅹ化合物计，将1.2equiv.的式IV化合物加入至反应器中，室温条件下，依次将1.5equiv.的三苯基膦、以及1.5equiv.的活化剂加入至反应器中，室温搅拌反应反应5.0h后，反应液浓缩至干，浓缩残余物在乙酸乙酯和1.0N盐酸水溶液中分配，分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经柱层析分离得到式Ⅰ化合物。
9.根据权利要求8所述的有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法，其特征在于，所述活化剂为DIAD。
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