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KR101993436B1 - 파조파닙 제형 - Google Patents

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KR101993436B1
KR101993436B1 KR1020147014294A KR20147014294A KR101993436B1 KR 101993436 B1 KR101993436 B1 KR 101993436B1 KR 1020147014294 A KR1020147014294 A KR 1020147014294A KR 20147014294 A KR20147014294 A KR 20147014294A KR 101993436 B1 KR101993436 B1 KR 101993436B1
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헬렌 리처드슨
피터 에이. 윌리엄스
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노바르티스 아게
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Abstract

본 발명은 수성 비히클로의 재구성에 적합한 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 과립 제형 및 관련된 경구 현탁액에 관한 것이다.

Description

파조파닙 제형 {PAZOPANIB FORMULATION}
본 발명은 활성 성분으로서 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드를 함유하는 약제 조성물 및 증식성 질환 예컨대, 암의 치료에서 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 약제 조성물은 VEGF의 억제제인 활성 성분으로서 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드를 함유한다.
파조파닙은 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR)-1, -2, 및 -3, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGFR)-α/β 및 c-Kit를 표적으로 하는 혈관신생 억제제이다. 파조파닙 (5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드)의 하이드로클로라이드 염은 Votrient®로서 GlaxoSmithKline에 의해 판매되며, 이는 미국 및 기타 나라에서 신장 세포 암종 (RCC) 치료용으로서 승인받은 것이다.
Votrient®는 일반적으로, 200mg의 경구 투여용 정제 형태로 성인에게 처방되며, 각각의 200mg 정제는 200mg 파조파닙 유리 염기에 상응하는 양의 파조파닙 하이드로클로라이드를 함유한다.
통용되는 정제는 성인에 사용하는 것이 허용되나, 아동에 파조파닙을 투여하기 위해 이러한 정제를 사용하는 것은 잠재적인 미래적 사용 차원에서 바람직하지 않다. 소아 집단에서, 약물은 경구 현탁액으로 재구성하기 위해 분말로서 이용가능한 것이 종종 바람직하다. 이러한 분말의 제조에는 다양한 부형제와 활성 물질을 건식 블렌딩하여 분말 블렌드의 우수한 유동성 및 함량 균일성을 제공하는 것이 필요하다.
파조파닙을 소아용 제형에 사용하는데 있어서 여러 추가적인 과제가 존재한다. 예를 들어, 약물 물질은 수성 환경에서 하이드로클로라이드 염으로부터 유리 염기와 수화물 형태로 전환하고자 하는 성질을 띠어서, 표준 제형은 25℃/65% RH 또는 실온의 장기간 저장 조건하에서 적당한 현탁액 안정성을 제공하는 데 실패한다. 추가로, 약물은 쓴맛을 갖는 것으로 확인되었으며, 따라서, 맛 차폐가 중요하다.
소아 집단에 투여하는데 적합한 파조파닙 하이드로클로라이드의 소아용 제형을 발명하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 수성 비히클과 재구성되기에 적합한 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 직접 블렌드 제형 (direct blend formulation)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수성 비히클과 혼합된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제조된 수성 현탁액, 또는 분산액, 제형, 특히, 안정한 경구용 약제 제형에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 이러한 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 개시된 제형의 점도에 대한 PVP 함량의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 다양한 pH에서 물중의 파조파닙의 용해도를 나타내는 그래프이다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은 수성 비히클과 재구성되기에 적합한, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 직접 분말 블렌드 제형에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 증점제, 현탁제, 완충제, 및 감미제를 포함하는 직접 분말 블렌드 제형이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제, 현탁제, 완충제, 및 감미제를 포함하는 직접 분말 블렌드 제형이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제, 현탁제, 계면활성제, 완충제, 보존제, 항-부착제, 감미제, 및 향미제를 포함하는 직접 분말 블렌드 제형이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제로서의 구아르 검, 현탁제로서의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 계면활성제로서의 폴리소르베이트 80 (Plyosrbate 80), 완충제로서의 시트르산 및 인산나트륨, 항균성 보존제로서의 메틸파라벤, 항-부착제로서의 콜로이드 이산화규소, 감미제로서의 수크랄로스 및 만니톨, 및 레몬 향미제를 포함하는 직접 분말 블렌드 제형이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제로서 3.0 내지 8.0 w/w%의 구아르 검, 현탁제로서 3.0 내지 12.0 w/w% (또는 유리하게는, 3.2 내지 7.8 w/w%)의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 계면활성제로서 0.02 내지 0.55 w/w%의 폴리소르베이트 80, 완충제로서 약 4.7 w/w%의 시트르산 및 약 4.0 w/w%의 인산나트륨, 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤, 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소, 감미제로서 5.0 내지 11.0 w/w%의 수크랄로스 및 18.0 내지 30.0 w/w%의 만니톨, 및 1.0 내지 5.0 w/w%의 레몬 향미제를 포함하는 직접 분말 블렌드 제형이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제, 현탁제, 계면활성제, 완충제, 보존제, 항-부착제, 감미제, 향미제, 및 수성 비히클을 포함하는 경구 현탁액이 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드, 증점제로서 구아르 검, 현탁제로서 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 계면활성제로서 폴리소르베이트 80, 완충제로서 시트르산 및 인산나트륨, 항균성 보존제로서 메틸파라벤, 항-부착제로서 콜로이드 이산화규소, 감미제로서 수크랄로스 및 만니톨, 레몬 향미제, 및 물을 포함하는 경구 현탁액이 제공된다.
직접 분말 블렌드의 성분들은 개별적으로 또는 사전 혼합되는 블렌드의 2개 이상의 성분과 임의의 순서로 조합될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 구아르 검, 만니톨 및 폴리소르베이트 80이 단일의 다중-성분 과립으로 조합된 후 나머지 성분들과 조합된다.
바람직하게는, 모노하이드로클로라이드 염으로서 존재하는 파조파닙은 하기 구조식 (I)으로서 도시된 바와 같은, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드이다:
Figure 112014050203841-pct00001
2001년 12월 19일 국제 출원되고, 국제 공개번호 WO02/059110으로 2002년 8월 1일 국제 공개된 국제 출원 제 PCT/US01/49367호에는 특히, 암 치료에서 VEGFR 활성의 억제제로서 유용한 것으로서 파조파닙이 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 개시되고 청구되고 있으며, 상기 공개 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 파조파닙은 WO'110 공개에 지시된 바와 같이 제조될 수 있다. 특히, 파조파닙의 모노하이드로클로라이드 염은 실시예 69에 기재되어 있다.
파조파닙 활성 물질은 바람직하게는, 미분화된다. 파조파닙의 미분화는 약물의 용해도 및 생체내 노출을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 입도 감소 또한, 현탁액의 식감 개선을 돕는다. 미분화는 당해 기술분야에서 공지된 기법을 이용하여 달성될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 입도 감소는 유체 에너지 제트 밀 (fluid energy jet mill)을 사용하여 달성되며, 여기서 분말은 분쇄 챔버에서 고속 질소 기체 스트림중에 현탁되고, 질소 기체 스트림내에 현탁된 입자들 사이에서 입자들을 더 작은 입자로 쪼개지게 하는 고속 충돌로 인한 충격과 마찰의 원리로 인해 입도가 감소된다. 원심력은 더 크고 무거운 입자를 더 작고 가벼운 입자로부터 분리시킨다. 작은 입자는 유출 유체 스트림에 의해 밀의 중앙쪽으로 유도되고 여기서 이들은 필터 백으로 방출되고, 그 후, 물질들은 드럼으로 수집된다. 큰 입자는 바깥쪽으로 이동되며, 여기서 이들은 재회전되고 재-충돌되어 쪼개진다. 일 구체예에 따르면, 파조파닙 하이드로클로라이드 입자의 유도된 입도 분포는 0.61 내지 10.0 마이크론 사이의 입자가 >90% 이다. 또 다른 구체예에서, 50% 이상은 1 내지 10 마이크론, 바람직하게는, 1.1 내지 3.9 마이크론이다. 또 다른 구체예에서, 90%는 20 마이크론 또는 그 미만, 바람직하게는, 10 마이크론 또는 그 미만이다.
미분화된 파조파닙은 유리하게는, 약 35% 내지 약 50% w/w 및 추가로 대안적으로는, 35% 내지 45% w/w의 양으로 직접 블렌드 분말 제형 (수성 비히클중에 재구성되기 전)중에 존재한다. 또 다른 구체예에 따르면, 미분화된 파조파닙의 양은 약 39.0% 내지 41.6% w/w이다.
증점제, 현탁제, 계면활성제, 완충제, 보존제, 감미제, 및 향미제의 예는 당해 기술분야에서 인지되어 있으며, 이러한 성분들은 예를 들어, 문헌 [Martindale--The Extra Pharmacopoeia Pharmaceutical Press, London (1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다.
일 구체예에 따르면, "증점제"는 용액, 현탁액 또는 액체/고체 혼합물의 점도는 증가시키면서 이의 다른 특성은 실질적으로 변화시키지 않는 물질 (액체 또는 고체)이다. 증점제는 또한, 생성물의 안정성을 증가시키는 다른 성분 또는 에멀젼의 분산성을 개선시킬 수 있다. 어떠한 증점제는 또한 요변성, 전단 의존적 점성을 개선시키며, 이의 예로는 구아르 검이 있다. 예를 들어, 적합한 증점제는 보호성 콜로이드 또는 비-이온성 검 예컨대, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 잔탄 검, 구아르 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정질 왁스, 밀랍, 파라핀 및 세틸 팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 증점제는 잔탄 검 및 구아르 검이다. 구아르 검이 더욱 바람직하다.
일 구체예에 따르면, "현탁제"는, 약물이 현탁액중에 균일하게 분산되거나 현탁되게 유지되는 것을 돕는 물질 (액체 또는 고체)이다. 현탁제는 현탁액중의 입자의 침강 속도를 저하시키거나 침강시키지 않는다. 예를 들어, 적합한 현탁제는 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 시중에서 입수가능한 현탁제 예컨대, Avicel® RC-591, Avicel® CL-611, 및 SEPITRAP®를 포함하나 이에 제한되지 않는다. PVP가 가장 바람직하며, PVP의 양은 또한 하기 설명되는 바와 같이 중요하다.
일 구체예에 따르면, "점도 조절제"는 온도 변화에 따른 점도 변화를 감소시키는 물질 (액체 또는 고체)이다.
일 구체예에 따르면, "계면활성제"는 액체의 표면 장력, 두 액체 사이의 계면 장력, 및 액체와 고체 사이의 계면 장력을 저하시켜, 현탁액중의 약물 입자의 습윤성을 증가시키는 표면 활성제이다. 예를 들어, 적합한 계면활성제는 하이프로멜로스 (Hypromellose) (HPMC), 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 소듐 라우릴 설페이트 (Sodium Lauryl Sulphate) (SLS)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "완충제"는 소량의 산 또는 염기의 첨가에 의해 pH 변화를 억제하는데 사용되는, 약산과 이의 짝염기 또는 약염기와 이의 짝산의 혼합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, "보존제"는 액체 제형중의 박테리아 및/또는 진균류의 성장을 방지하는데 사용된다. 예를 들어, 적합한 보존제는 파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸), 파라벤 소듐 염, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트 및 소르빈산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "항-부착제" 또는 "활주제"는 컨테이너의 내벽에 현탁된 입자가 달라붙는 것을 감소시키고 분말의 유동성을 개선시키기 위해 대안적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "감미제"는 제형의 식미를 개선시키는데 사용되는 물질 (고체 또는 액체)이다. 예를 들어, 적합한 감미제는 자일리탭 (xylitab), 자일리톨, 만니톨, 수크로오스, 수크랄로스, 사카린, 암모늄 및 소듐 글리세리히지네이트 (sodium glycerryrhizinate), 아스파르탐 (aspartame), 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 따르면, "처리 보조제"는 제형의 가공성을 향상시키는데 사용된 물질 (고체 또는 액체)이다. 예를 들어, 약물이 블렌더의 벽에 부착되는 경우, 과립 부형제 예컨대, 만니톨의 사용은 블렌더의 벽으로부터 약물을 제거할 수 있고 약물이 균일하게 분산되는 것을 도울 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "향미제"는 제형에 독특한 맛과 향을 제공하는 물질 (액체 또는 고체)이다. 향미제는 또한, 제형의 식미 개선을 돕는다.
본원에 사용된 바와 같이, "비히클"은 분말을 경구 현탁액 또는 용액으로 재구성하는데 사용된 액체이다. 비히클은 안정성이 획득되고 유지될 수 있도록 제형과 상용성을 띠어야 한다. 예를 들어, 적합한 비히클은 정제수, 주입용 멸균수, 관류용 멸균수, Ora-Sweet®, Ora-Plus® 및 Pro-Sweet®을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 비히클은 정제수 또는 멸균수이다.
점도와 관련하여, 본 발명의 조성물을 경구 현탁액으로 제형화시키기 위한 초기의 시도는 어려움을 초래하였다. 여러 시중에서 입수가능한 현탁액 비히클이 시도되었으며, 이들 각각은 매우 농밀한 현탁액, 상 분리 또는 침강, 고형화 또는 겔화를 초래하였다. 예를 들어, 정제수, Suspendol®, Ora-Sweet® 및 Ora-Plus® 시럽 비히클 각각의 다양한 혼합물은 만족스럽지 못하였다. 3:1 v/v 비의 Ora-Sweet® 시럽 대 정제수로 재구성된 제형만이 예외적으로, XRPD에 의해 확인시 25℃/60%RH 및 실온에서 35일 동안의 물리적 안정성에 근거하여 안정적이었다. 이러한 제형이 임상 용도로서 허용가능한 것으로 확인되었으나, 현탁액은 시간에 따라 농밀해지고 덩어리가 생겨나서 투여조제 및 투여에 문제를 초래하고, 응집화는 침강을 초래하였다. 또한, 현탁액은 컨테이너의 내벽에 축척되고 고화되는 경향을 띤다.
본 발명자들은, 구아르 검이 발명된 현탁액에 요변성을 부여하여, 정확한 용량을 용이하게 붓거나 분배하고 투여하기 위해 컨테이너를 흔들 경우 현탁액 점도를 감소시킴을 발견하였다. 컨테이너를 흔들지 않은 채로 유지하면, 현탁액의 점도가 증가하여 활성 입자를 현탁된 상태로 유지시키며, 이는 침강 및 응집화/덩어리화가 발생하지 않게 한다. 구아르 검은 바람직하게는 3 내지 12 중량%, 더욱 바람직하게는, 4 내지 9 중량%로서 본 발명의 조성물중에 존재한다.
현탁액중에서 점도 조절제로서 PVP의 사용은 장기간 저장하에 현탁액의 안정성을 추가로 향상시킨다. 현탁액의 점도가, PVP 양이 증가함에 따라 감소됨이 관찰되었다. 도 1에서, 현탁액의 점도에 대한 PVP의 영향이 입증된다. 예를 들어, 약 13% 초과의 PVP 수준에서, 현탁액 점도는 현저하게 감소되며, 장기가 저장 조건하에서 더 짧은 물리적 안정성을 초래하였다. 최적의 PVP 농도는 분말의 약 7 % w/w인 것으로 결정되었다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 2 내지 14 중량%, 더욱 바람직하게는, 7 내지 14 중량%의 PVP를 함유한다. PVP 양의 증가에 따른 이러한 점도 감소 효과는 아마도 구아르 검과 비교하여 PVP의 더욱 빠른 수화 속도로 인한 것으로 여겨진다. 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 희석 또는 재구성시, PVP가 우선적으로 수화되어 구아르 검의 불완전한 수화를 유도하며, 이것이 점도 감소를 초래하는 것일 수 있다.
이와 같이, 본원에서 특정된 수준에서 PVP의 사용은 현탁액의 물리적 안정성을 향상시키며, 제형중의 구아르 검과 PVP의 사용은 정제수와의 재구성을 허용하는데, 이때 물리적 안정성은 표준 실시에 따라 제조된 현탁액과 비교하여 현저하게 증가된다.
완충제의 용도에 있어서, 본 발명의 현탁액의 물리적 안정성은 표 1에 나타낸 바와 같이 pH, 온도, 완충 시스템 및 완충제 강도의 함수인 것으로 확인되었다 (일부 반복 수행을 나타냄).
표 1
Figure 112014050203841-pct00002
pH 4.0 및 완충제 강도 0.05M 내지 0.5M 하에 시트르산 및 소듐 시트레이트 완충제 시스템중에서 파조파닙의 시트레이트 염으로의 전환은 25℃/60% RH의 장기간 저장 조건하에서 저장한 경우 처음부터 7일까지 관찰되었으며, 형태 전환은 5℃하에 적어도 14일에 시작되었다. 완충 시스템으로부터 소듐 시트레이트를 제거함으로써, 냉장 조건 및 장기간 저장 조건 둘 모두에서 시트레이트 염의 형성 속도를 지연시켰다. 완충제 강도가 0.05 내지 0.20 M이며 PVP를 함유하지 않는, pH 4.0에서의 시트르산 및 인산나트륨 완충 시스템을 함유하는 현탁액은 냉장 조건하에서 43일까지 모두 안정적이었다. 25℃/60% RH의 장기간 저장 조건하에서 형태 전환은 7일에 검출되었으나, 시트레이트 염은 20일에 처음 관찰되었다.
pH 4.0 및 완충 강도 0.05M에서 시트르산 및 인산나트륨으로 완충된 현탁액에 PVP를 첨가하면 물리적 안정성은 적어도 20일까지 증가한다. 3.8 내지 7.4 % w/w (내포적)의 PVP 수준에서, 파조파닙 모노하이드로클로라이드 염은 34일까지 유지되었다.
파조파닙의 pH-용해도 곡선에 근거하여 (도 2), pH 3 내지 pH 6의 용해도 프로파일은 급경사를 이루며, 따라서 작은 pH 변화라도 용해도를 크게 변화시킬 것이다. 더 낮은 pH 수준에서, 시트레이트 및 모노하이드레이트 염이 우세하며, 더 높은 pH에서는 유리 염기가 우세하다. 현탁액이 시스트산 및 인산나트륨 완충 시스템으로 pH 3.5 및 그 미만에서 완충되는 경우, 현탁액중의 약물 물질은 5℃ 냉장 저장 조건하에 재구성된 후 17일 이내에 형태를 수화물과 시트레이트 염으로 변화시킨다. 이는 파조파닙의 물리적 안정성이 약 pH 4에서 더욱 양호하게 제어됨을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 재구성되는 경우, 바람직하게는, pH 2.5 내지 4.5, 바람직하게는, pH 3.0 내지 4.2, 및 가장 바람직하게는, pH 3.5 내지 4.0의 현탁액을 제공하도록 하는 조성물이다.
파조파닙의 종래 제형의 맛은 쓰고 모래 같은 식감으로 요약되었다. 현탁액 제형의 미각 연상은 Astree® 전자 혀 (e-혀)에 의해 평가하였다. e-혀는 활성 현탁액 제형과 이의 대응되는 플라세보 사이의 맛의 상대적 재분배 및 근접성을 측정하고 맵핑 (map)한다. e-혀 측정치는 주성분분석 (PCA)에 의해 분석된다. 플라세보는 쓴 활성 성분이 존재하기 않기 때문에 이상적인 "목표" 맛 프로파일을 나타내는 것으로 간주된다. 따라서, 쓴맛 차폐 또는 맛 근접성은 PCA 맵상에서 활성 제형과 플라세보 제형 사이의 유클리디언 거리 (euclidean distance)를 사용하여 정량화되며, 더 짧은 거리는 향미제가 맛 차폐에서 우수한 작용을 수행함을 나타내며, 따라서 활성 물질과 플라세보 e-Tongue "핑거프린트"가 함께 더욱 가까워지게 된다. 변별도 지수 (DI %)는 각 제형 쌍에 대한 센서 출력의 중력 중심 사이의 차이 및 제형에 대한 센서 출력내의 분산을 고려한다. 변별도 지수의 값이 더 높을수록 (100%에 가까울 수록), 제형 사이의 유사성이 보다 덜하고, 차폐가 보다 덜 발생한다.
다수의 다양한 향미제 및 조합물을 현탁액 제형 및 이의 대응되는 플라세보중 0.3%에서 시험하여 이들의 차폐 효율을 평가하였다. 모든 향미제가 비차폐된 파조파닙 현탁액과의 거리를 감소시키는 것은 아니다. 예를 들어, 그레이프 (Grape) 또는 바닐라 (Vanilla)를 기본 현탁액에 첨가한 후 거리는 증가하며, 이는 향미제 처리된 현탁액과 향미제가 없는 (unflavored) 현탁액 사이의 미각 연상에서 유사성이 더 적음을 시사한다. 모든 기타 향미제는 기본 현탁액에 첨가된 경우 거리를 좁혔다. 그러나, 판별도 지수는 시험한 레몬 및 체리 향미제가 파조파닙 현탁액의 쓴 맛을 차폐시키는데 가장 효과적이었음을 나타내었다. 이러한 결과는 인간 맛 검사에 따른 것이며, 따라서, 레몬 향미제가 미각을 위한 감미제 바람직하게는, 수크랄로스 및 만니톨과 함께 바람직한 향미제로서 선택되었다.
만니톨은 또한 분말 블렌드의 유동성 및 함량 균일성을 향상시킴으로써 분말의 우수한 가공성을 제공하는데 사용된다. 상기 부형제 이외에, 계면활성제 및/또는 항-부착제는 활성 물질의 습윤화 및 컨테이너 내벽으로의 현탁물의 점착/고화 방지를 보조하는데 사용될 수 있다.
상기 부형제 이외에, 계면활성제 및/또는 항-부착제가 분말 제작 및 저장 둘 모두 중에 분말 블렌드의 우수한 유동성 및 함량 균일성을 보조하는데 사용될 수 있다.
향균제 또는 기타 보존제가 장기 사용 연장을 위해 첨가될 수 있다. 예시적인 향균제는 메틸파라벤이다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 이러한 공정, 도식 및 실시예에 사용된 기호 및 규칙은 현대 과학 문헌 예를 들어, [the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 기술된 것과 일치한다. 다르게 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 도)로 나타낸다. 모든 반응은 다르게 지시하지 않는 한 실온에서 불활성 대기하에 수행하였다.
실시예 1
예시적 제형 제조
(i) 단일의 다중-성분 플라세보 과립의 제형 (배치 크기 - 110 킬로그램)
제형의 적당한 2차 가공성을 부여하기 위해, 구아르 검, 만니톨 및 폴리소르베이트 80의 분무 건조된 과립을 유동화 공기 기법을 사용하여 Glatt WST60 250L 보울 과립기에서 제작하였다. 만니톨 (66% w/w) 및 구아르 검 (29.9% w/w) 분말을 과립기에 첨가하였다. 물중의 14%의 폴리소르베이트 80 (첨가된 폴리소르베이트 80의 양은 배치 크기의 4% w/w임) 및 0.3%의 구아르 검 (첨가된 구아르 검의 양은 배치 크기의 0.1% w/w임)을 함유하는 용액을 적합한 크기의 컨테이너에서 라이신 믹서 (lightnin' mixer)를 사용하여 제조하였다. Glatt 250 L 보울의 만니톨 및 구아르 검을 유동화시키고, 45℃의 배출구 공기 온도가 달성될 때 까지 80℃의 주입구 공기 온도를 이용하여 예열시켰다. 그 후, 14% 폴리소르베이트 80 및 0.3% 구아르 검 용액의 분무를 25-30 psi의 분무 공압으로 850 g/분의 분무 속도에서 시작하였다. 일단 모든 용액이 분말 베드상에 분무되면, 과립의 수분 함량 (LOD)이 2.5% 미만이 될 때까지 베드를 건조시켰다. 건조된 과립을, 0.175 인치 스페이서를 지닌 0.032 인치 둥근 홀 스크린 (round holed screen) (2A032R02528)이 장착된 Quadro® Co-mil® Model 197S 콘 밀 (cone mill)을 통하여 약 1000rpm으로 통과시켰다. 플라세보 과립의 사용 목적은 모든 소아용 현탁액 투여 형태에 대한 기준으로서 이를 사용하고자 한 것이다.
플라세보 과립의 개별 성분은 재구성용 분말의 생성물 품질, 가공성 및 물리적 안정성에 변화를 초래하지 않으면서 재구성 제형을 위한 파조파닙 분말 블렌드에 직접적으로 첨가될 수 있음이 주목할 만하다. 이러한 경우, 기준 과립의 제조는 생략될 수 있다.
체 분석을 수행하고, 벌크/탭 밀도 프로파일을 확립하였다. 체 분석은 Retsch 체 쉐이커 즉, Model AS200 Digit을 사용하여 수행하였다. 약 55g의 건조된 기준 플라세보 과립을 20, 40, 60, 80, 100, 200, 270, 및 325 메쉬의 태어드 체 (tared sieve)의 네스트 상단에 놓았다. 파동하에 60으로 세팅한 진폭에서 5분 동안 흔들었다. 이러한 체 분석은 기준 과립의 입도에 대한 배치 대 배치 변화가 거의 없음을 나타냈다. 또한, VanKel Tap Density Meter를 사용하여 과립을 벌크 밀도 (BD) 및 탭 밀도 (TD)에 대해 특성 결정하였다. 칭량된 양의 과립을 100ml 눈금 실린더에 첨가하고, 각각 초기 및 100, 200, 300 및 500 탭 후에 부피를 측정함으로써 과립의 BD 및 TD를 측정하였다. BD 및 TD는 배치 간의 최소 변화를 나타내었다. 카르 지수 (Carr indice)는 12 미만이었으며, 이는 기준 플라세보 과립의 우수한 유동성을 나타내는 지수이다.
(ii) 재구성 제형을 위한 파조파닙 분말 블렌드 (배치 크기 10,000 그램)
분말을 현탁액 제형으로 재구성하기 위해 블렌딩, 분쇄, 블렌딩 및 충전을 포함하는 단순한 4 단계의 제 2 제작 공정을 개발하였다. 첫 번째 공정 단계는 블렌딩이며, 이러한 공정 기간 동안, 모든 부형제를 30 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 4 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, Servolift 50 L 빈 블렌더 (bin blender)에 옮겼다. 물질을 15분 동안 15 +/- 2 rpm에서 블렌딩하였다. 두 번째 공정 단계는 분쇄이며, 이러한 유닛 작업은 0.032 인치 둥근 홀 스크린 (2A032R02528)이 장착된 Quadro® Co-mil®을 1000rpm으로 사용하여 블렌드의 입도 분포를 좁게 하고 덩어리지지 않게 하는데 사용하였다. 세 번째 단계에서, 분쇄된 물질을 다시 빈 블렌더에 넣고 25분 동안 15 +/- 2 rpm에서 블렌딩하여 약물 물질과 부형제의 균일한 분포를 달성하였다.
실시예 1의 공정은 하기 표 3에 나타낸 조성을 갖는 조성물을 생성시켰다.
목표량 13.87 그램이 90mL의 정제수로 재구성되어 50mg/mL의 파조파닙 최종 농도를 달성하도록 구상된다.
표 3
Figure 112014050203841-pct00003

실시예 2
비교 제형
표 4는 실시예 1의 예시적 제형과 정성적으로 유사한 제형을 나타낸다. 두 제형 모두는 동일한 유닛 작업 및 공정 변수를 이용하여 제작하였다. 비교 제형에서의 주요 차이는 인산나트륨이 트리소듐 시트레이트로 대체되었으며, 수크랄로스 및 만니톨의 양을 약간 감소시켰다는 점이다. 25℃/60% RH 또는 실온의 장기간 저장 조건하에서, XRPD에 의해 모니터링된 비교 현탁액의 물리적 안정성은, 34일까지 안정성을 나타낸 예시적 제형 (표 3)과 비교하여 혼합물 형태가 7일에 검출되었음을 나타내었다. 시트르산 및 트리소듐 시트레이트 완충제 시스템의 사용이 파조파닙 시트레이트 염으로의 전환을 가속화시키는 것으로 결론지었다. 이는 시트르산 및 트리소듐 시트레이트 완충제의 더 적은 완충력으로 추진된다고 여겨진다.
실시예 2의 공정은 하기 표 4에 나타낸 조성을 갖는 조성물을 생성시켰다.
표 4
Figure 112014050203841-pct00004

실시예 3
비교 제형
표 5는 실시예 1의 예시적 제형과 정성적으로 유사한 제형을 나타낸다. 이러한 제형에서, 개별적 부형제 및 약물 물질은 단계 (ii) "재구성 제형을 위한 파조파닙 분말 블렌드" 후에 블렌딩된다. 비교 제형에서의 주요 차이는 PVP가 HPMC로 대체되며, 폴리소르베이트 80이 제형으로부터 제거된다는 점이다.
실시예 3의 공정은 하기 표 5에 나타낸 조성을 갖는 조성물을 생성시켰다.
표 5
Figure 112014050203841-pct00005

Claims (15)

  1. 수성 현탁액으로 재구성하기 위한 조성물로서,
    i) 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서, 조성물의 중량의 3 중량% 내지 12 중량%로 존재하는 구아르 검,
    iii) 현탁제로서, 조성물의 중량의 2 중량% 내지 14 중량%로 존재하는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 조성물의 중량의 0.5 중량% 내지 4.0 중량%로 존재하는 하이프로멜로스(HPMC), 및
    iv) 시트르산 및 인산나트륨 완충제를 포함하고,
    상기 조성물이 수성 현탁액으로 재구성되는 경우, pH가 3.0 내지 4.2인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구아르 검이 조성물의 중량의 3 중량% 내지 8 중량%로 존재하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 조성물의 중량의 3 중량% 내지 12 중량%로 존재하는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드가 미분화된 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드가, 입자의 90% 초과가 0.61 내지 10.0 마이크론의 입도 분포를 갖는, 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 수성 현탁액으로 재구성되는 경우, pH가 3.5 내지 4.0인, 조성물.
  7. 약제 조성물에 사용하기 위한 직접 블렌드 분말 (direct blend powder)로서,
    i) 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3 내지 12 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 2 내지 14 w/w%의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 0.5 내지 4.0 w/w%의 하이프로멜로스(HPMC),
    iv) 계면활성제,
    v) 시트르산 및 인산나트륨 완충제,
    vi) 보존제,
    vii) 항-부착제 또는 활주제,
    viii) 감미제, 및
    ix) 향미제를 포함하고,
    수성 현탁액으로 재구성되는 경우, pH가 3.0 내지 4.2인, 분말.
  8. 제7항에 있어서,
    i) 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3.0 내지 8.0 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 3.0 내지 12.0 w/w%의 폴리비닐피롤리돈(PVP),
    iv) 계면활성제로서 0.02 내지 0.55 w/w%의 폴리소르베이트 80 (Polysorbate 80),
    v) 완충제로서 4.7 w/w%의 시트르산 및 4.0 w/w%의 인산나트륨,
    vi) 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤,
    vii) 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소,
    viii) 감미제로서 5.0 내지 11.0 w/w%의 수크랄로스 및 18.0 내지 30.0 w/w%의 만니톨, 및
    ix) 1.0 내지 4.0 w/w%의 레몬 향미제를 포함하는, 분말.
  9. 제8항에 있어서,
    i) 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3.0 내지 8.0 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 3.0 내지 12.0 w/w%의 폴리비닐피롤리돈(PVP),
    iv) 계면활성제로서 0.02 내지 0.55 w/w%의 폴리소르베이트 80,
    v) 완충제로서 4.7 w/w%의 시트르산 및 4.0 w/w%의 인산나트륨,
    vi) 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤,
    vii) 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소,
    viii) 감미제로서 5.0 내지 11.0 w/w%의 수크랄로스 및 18.0 내지 30.0 w/w%의 만니톨, 및
    ix) 1.0 내지 4.0 w/w%의 레몬 향미제로 구성된, 분말.
  10. 경구용 현탁액 약제 제형으로서,
    i) 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3 내지 12 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 2 내지 14 w/w%의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 0.5 내지 4.0 w/w%의 하이프로멜로스(HPMC),
    iv) 계면활성제,
    v) 시트르산 및 인산나트륨 완충제,
    vi) 보존제,
    vii) 항-부착제,
    viii) 감미제,
    ix) 향미제, 및
    x) 물을 포함하고,
    pH가 3.0 내지 4.2인, 제형.
  11. 경구용 현탁액으로서,
    a) 하기를 포함하는 직접 블렌드 분말:
    i) 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3.0 내지 8.0 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 3.0 내지 12.0 w/w%의 폴리비닐피롤리돈 (PVP),
    iv) 계면활성제로서 0.02 내지 0.55 w/w%의 폴리소르베이트 80,
    v) 완충제로서 4.7 w/w%의 시트르산 및 4.0 w/w%의 인산나트륨,
    vi) 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤,
    vii) 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소,
    viii) 감미제로서 5.0 내지 11.0 w/w%의 수크랄로스 및 18.0 내지 30.0 w/w%의 만니톨, 및
    ix) 1.0 내지 4.0 w/w%의 레몬 향미제; 및
    b) 정제수를 포함하는, 경구용 현탁액.
  12. 제7항에 있어서,
    i) 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 12.0 내지 20.0 w/w%의 기준 플라세보 과립 (구아르 검, 폴리소르베이트 80, 및 만니톨 함유),
    iii) 현탁제로서 3.0 내지 12.0 w/w%의 폴리비닐피롤리돈 (PVP),
    iv) 완충제로서 4.7 w/w%의 시트르산 및 4.0 w/w%의 인산나트륨,
    v) 감미제로서 5.0 내지 11.0 w/w%의 수크랄로스 및 10.0 내지 20.0 w/w%의 만니톨,
    vi) 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤,
    vii) 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소, 및
    viii) 1.0 내지 4.0 w/w%의 레몬 향미제를 포함하는, 분말.
  13. 제7항에 있어서,
    i) 35.0 내지 50.0 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 3.0 내지 12.0 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 0.5 내지 4.0 w/w%의 하이프로멜로스(HPMC),
    iv) 완충제로서 4.7 w/w%의 시트르산 및 4.0 w/w%의 인산나트륨,
    v) 항균성 보존제로서 1.2 내지 2.0 w/w%의 메틸파라벤,
    vi) 항-부착제로서 0.32 내지 0.64 w/w%의 콜로이드 이산화규소,
    vii) 감미제로서 5.0 내지 14.0 w/w%의 수크랄로스 및 18.0 내지 30.0 w/w%의 만니톨, 및
    viii) 1.0 내지 4.0 w/w%의 레몬 향미제로 구성된, 분말.
  14. 제13항에 있어서,
    i) 41.60 w/w%의 미분화된 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드,
    ii) 증점제로서 5.22 w/w%의 구아르 검,
    iii) 현탁제로서 1.53 w/w%의 하이프로멜로스(HPMC),
    iv) 완충제로서 4.99 w/w%의 시트르산 및 4.22 w/w%의 인산나트륨,
    v) 항균성 보존제로서 1.92 w/w%의 메틸파라벤,
    vi) 항-부착제로서 0.54 w/w%의 콜로이드 이산화규소,
    vii) 감미제로서 10.74 w/w%의 수크랄로스 및 26.86 w/w%의 만니톨, 및
    viii) 2.38 w/w%의 레몬 향미제로 구성된, 분말.
  15. 삭제
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