JP2017197542A - パゾパニブ製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】小児集団への投与に適したパゾパニブ塩酸塩の小児製剤の提供。【解決手段】水性ビヒクルを用いた再構成に適した5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（パゾパニブ）及びグァーガムを含む、組成物、並びに経口水性懸濁剤。好ましくは、更にポリビニルピロリドンを組成物の重量の３〜１２重量％を含み、グァーガムが３〜８重量％含む組成物。水性懸濁液がクエン酸−燐酸ナトリウム緩衝剤により好ましくは、ｐＨ３．０〜４．２、より好ましくは３．５〜４．０である、組成物。【選択図】図１
Description
本発明は、活性成分として、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドを含む医薬組成物、ならびに癌などの増殖性疾患の治療における上記組成物の使用に関する。特に本発明の医薬組成物は、活性成分として、VEGFの阻害剤である5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドを含む。
パゾパニブは、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)-1、-2、および-3、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)-α/-β、およびc-Kitを標的とする血管新生阻害剤である。パゾパニブの塩酸塩である(5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド)は、GlaxoSmithKlineからVotrient(登録商標)として市販されており、米国および他の国において腎細胞癌(RCC)の治療用に承認されている。
Votrient(登録商標)は、現在、成人に対して経口投与用に200mg錠剤の形態で処方されており、各200mg錠剤は、200mgのパゾパニブ遊離塩基に相当する量のパゾパニブ塩酸塩を含有している。
現在の錠剤は、成人への使用が許容されているが、これらの錠剤は、将来の使用の可能性において、パゾパニブを子供に投与するための使用には好ましくない。小児集団においては、経口懸濁剤に再構成するための粉末として利用し得る薬が望ましい場合が多い。このような粉末の製造は、粉末混合物の優れた流動特性および含量均一性を与えるために、様々な賦形剤と活性物質との乾燥混合を必要とする。
小児製剤におけるパゾパニブの使用に関して、幾つかのさらなる課題がある。例えば、原薬の性質は、水性環境中では、塩酸塩形態から遊離塩基形態および水和物形態への変換を好むため、標準的な製剤は、25℃/65％RH(相対湿度)または室温の長期保存条件において十分な懸濁安定性を与えることができない。さらに、これらの薬物は苦味を有することが見出されているため、味マスキングが重要である。
小児集団への投与に適したパゾパニブ塩酸塩の小児製剤を発明することが望ましい。
本発明は、水性ビヒクルを用いた再構成に適した5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩の直接混合製剤に関する。またこの発明は、水性ビヒクルと混合された5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩を含む、調製された水性懸濁剤、または分散剤、製剤（特に安定した経口医薬製剤）にも関する。さらに本発明は、これらの製剤の製造法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、水性ビヒクルを用いた再構成に適した、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩の直接粉末混合製剤である。
別の実施形態によれば、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドまたはその製薬上許容可能な塩、増粘剤、懸濁化剤、緩衝剤、および甘味料を含む直接粉末混合製剤が提供される。
別の実施形態によれば、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤、懸濁化剤、緩衝剤、および甘味料を含む直接粉末混合製剤が提供される。
別の実施形態によれば、微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤、懸濁化剤、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、抗付着剤、甘味料、および香料を含む直接粉末混合製剤が提供される。
別の実施形態によれば、微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤としてのグアーガム、懸濁化剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)、界面活性剤としてのポリソルベート80、緩衝剤としてのクエン酸およびリン酸ナトリウム、抗菌保存剤としてのメチルパラベン、抗付着剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、甘味料としてのスクラロースおよびマンニトール、ならびにレモン香料を含む直接粉末混合製剤が提供される。
別の実施形態によれば、35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤としての3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、懸濁化剤としての3.0〜12.0 w/w％(または有利には3.2〜7.8 w/w％)のポリビニルピロリドン(PVP)、界面活性剤としての0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、緩衝剤としての約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、抗菌保存剤としての1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、抗付着剤としての0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、甘味料としての5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0のマンニトール、ならびに1.0〜5.0 w/w％のレモン香料を含む直接粉末混合製剤が提供される。
別の実施形態によれば、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤、懸濁化剤、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、抗付着剤、甘味料、香料、および水性ビヒクルを含む経口懸濁剤が提供される。
別の実施形態によれば、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、増粘剤としてのグアーガム、懸濁化剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)、界面活性剤としてのポリソルベート80、緩衝剤としてのクエン酸およびリン酸ナトリウム、抗菌保存剤としてのメチルパラベン、抗付着剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、甘味料としてのスクラロースおよびマンニトール、レモン香料、および水を含む経口懸濁剤が提供される。
直接粉末混合物の成分は、任意の順番で、個々に、またはプレミックスされた本混合物の2種以上の成分と共に配合することができる。一実施形態によれば、グアーガム、マンニトールおよびポリソルベート80は、他の成分との配合に先立って組み合わされて単一の多成分顆粒とされる。
好ましくは一塩酸塩として存在するパゾパニブは、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドであり、式(I)として以下に示される。
パゾパニブは、その製薬上許容される塩と共に、国際出願番号PCT/US01/49367（国際出願日2001年12月19日、国際公開番号WO02/059110および国際公開日2002年8月1日を有する）において、特に癌の治療におけるVEGFR活性の阻害剤として有用であると開示され且つ特許請求の範囲に記載されており、この文献の開示は全て参照により本明細書に組み込まれる。パゾパニブは、WO'110公開公報に示されるとおりに調製することができる。特に、パゾパニブの一塩酸塩は実施例69に記載されている。
パゾパニブ活性物質は、好ましくは微粉化されている。パゾパニブの微粉化は、薬物の溶解性およびin-vivo曝露を高めることが見出されている。また、粒子サイズの減少は、懸濁剤の口当たりを改善するのにも役立つ。微粉化は、当技術分野で公知の技術を用いて達成することができる。一実施形態によれば、粒子サイズの減少は、流体エネルギージェットミル（粉末は粉砕チャンバー中で高速窒素ガス流中で懸濁され、窒素ガス流中に懸濁された粒子間の衝突の原理および高速衝突による摩耗により粒子サイズが減少することによって、これらの粒子が破壊されてより小さな粒子となる）の使用を介して達成される。遠心力により、比較的大きく重い粒子は、比較的小さく軽い粒子から分離される。小粒子は、流出する流体流によりミルの中心に向かって引きずられ、ここで小粒子はフィルターバッグ中に放出されて、その後これらの物質がドラム中に収集される。大きな粒子は外側に投げ出されて再循環および再衝突し、破壊される。一実施形態によれば、結果として得られるパゾパニブ塩酸塩粒子の粒度分布は、90％超(>90％)が0.61〜10.0ミクロンである。別の実施形態において、少なくとも50％が1〜10ミクロンであり、好ましくは1.1〜3.9ミクロンである。別の実施形態において、90％は、20ミクロンまたはそれ未満、好ましくは10ミクロンまたはそれ未満である。
本発明の微粉化パゾパニブは、有利なことに、直接混合粉末製剤(水性ビヒクルへの再構成前)中に、約35％〜約50％ w/wの量で含まれ、さらに別法として、35％〜45％ w/wの量で含まれる。別の実施形態によれば、微粉化パゾパニブの量は、約39.0％〜41.6％ w/wである。
増粘剤、懸濁化剤、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、および香料の例は、本発明の技術分野において理解されており、このような成分は、例えば、Martindale-The Extra Pharmacopoeia Pharmaceutical Press, London (1993) and Martin (編), Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
一実施形態によれば、「増粘剤」は、実質的に他の特性を改変することなく溶液、懸濁液、または液体/固体混合物の粘度を高める(液体または固体の)物質である。また、増粘剤は、他の成分または乳液の分散を改善し、製品の安定性を増加させることもできる。また、チキソトロピー特性、せん断依存性粘度を与える増粘剤（例えば、グアーガム）もある。例えば、好適な増粘剤としては、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、微結晶ワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの保護コロイドまたは非イオン性ガムが挙げられる。好ましい増粘剤は、キサンタンガムおよびグアーガムである。グアーガムがより好ましい。
一実施形態によれば、「懸濁化剤」は、懸濁剤中に分散または懸濁されている薬物の均一性を保持するのを助ける(液体または固体の)物質である。懸濁化剤は、懸濁剤中の粒子の沈降速度を低下させまたは排除する。例えば、好適な懸濁化剤としては、限定するものではないが、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、および市販の懸濁化剤（例えばAvicel(登録商標) RC-591、Avicel(登録商標) CL-611、およびSEPITRAP(登録商標)）が挙げられる。PVPが最も好ましいが、以下に説明されるとおり、PVPの量もまた重要である。
一実施形態によれば、「粘度調整剤」は、温度変化による粘度変化を低減する(液体または固体の)物質である。
一実施形態によれば、「界面活性剤」は、液体の表面張力、2つの液体間の界面張力、および液体と固体との間の界面張力を低下させ、これにより懸濁剤中の薬物粒子の湿潤性を増加させる界面活性薬剤である。例えば、好適な界面活性剤としては、限定するものではないが、ヒプロメロース(HPMC))、ポリソルベート80、ポリソルベート20、およびラウリル硫酸ナトリウム(SLS)が挙げられる。
本明細書において用いられる「緩衝剤」は、少量の酸または塩基の添加によるpH変化に抵抗するために使用される弱酸とその共役塩基、または弱塩基とその共役酸との混合物である。
本明細書において用いられる「保存剤」は、液体製剤中の細菌および/または真菌の成長を妨げるために使用される。例えば、好適な保存剤としては、限定するものではないが、パラベン類(メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン)、パラベンナトリウム塩、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
本明細書において用いられる「抗付着剤」または「流動促進剤(glidant)」は、粉末の流動性を高め、容器の内壁への懸濁粒子の固着を低減するため、代替的に使用される。
本明細書において用いられる「甘味料」は、製剤の食味を改善するために使用される（固体または液体の）物質である。例えば、好適な甘味料としては、限定するものではないが、キシリタブ、キシリトール、マンニトール、スクロース、スクラロース、サッカリン、グリチルリチン酸アンモニウムおよびグリチルリチン酸ナトリウム、アスパルテーム、およびソルビトールが挙げられる。
一実施形態によれば、「加工助剤」は、製剤の加工性を高めるために使用される（固体または液体の）物質である。例えば、薬物がブレンダーの壁に付着する場合、マンニトールなどの粒状賦形剤を使用することにより、ブレンダーの壁から薬物を除去することが可能となり、薬物を均一に分散させるのに役立つ。
本明細書において用いられる「香料」は、製剤に独特の味および香りを与える(液体または固体の)物質である。また、香料は、製剤の食味を改善するのにも役立つ。
本明細書において用いられる「ビヒクル」は、粉末を経口懸濁剤または経口液剤に再構成するために使用される液体である。ビヒクルは、製剤の安定性が達成され且つ維持されるように、製剤と適合する必要性がある。例えば、好適なビヒクルとしては、限定するものではないが、精製水、注射用滅菌水、灌注用滅菌水、Ora-Sweet(登録商標)、Ora-Plus(登録商標)、およびPro-Sweet(登録商標)が挙げられる。一実施形態によれば、ビヒクルは精製水または滅菌水である。
粘度に関して、本発明の組成物を経口懸濁剤に製剤化しようとする初期の試みは、困難を引き起こした。数種類の市販の懸濁剤ビヒクルを試したが、それぞれ、極めて粘度の高い懸濁剤、相分離もしくは沈降、固化、またはゲル化を生じた。例えば、精製水、Suspendol(登録商標)、Ora-Sweet(登録商標)、およびOra-Plus(登録商標)シロップビヒクルの各々の様々な混合物は、満足できるものではなかった。3:1(v/v)比のOra-Sweet(登録商標)シロップおよび精製水で再構成された製剤のみが、例外的に、X線粉末解析(XRPD)で安定していた(25℃/60％RH(相対湿度)および室温における35日間の物理的安定性に基づく)。この製剤は、臨床的使用に許容し得ることがわかっているが、本懸濁剤は、長時間たつと極めて粘度が高く且つ塊が多くなり、このことは分配および投薬において問題を引き起こし、凝集は沈降を生じる。さらに、本懸濁剤は、容器の内壁上に蓄積されて固まる傾向がある。
本発明者らは、グアーガムが本発明の懸濁剤にチキソトロピー特性を与え、この特性が、容器が振盪されると懸濁剤の粘度を低下させ、注入または正確な用量の分配および投与を容易にし得ることを発見した。容器を静置しておくと懸濁剤の粘度が増加して活性粒子は懸濁されたままとなり、これが沈降、および凝集/塊化を排除する。グアーガムは、好ましくは本発明の組成物中に、3〜12重量％、より好ましくは4〜9重量％存在する。
本懸濁剤における、粘度調整剤としてのPVPの使用は、長期保存下の懸濁剤の安定性をさらに高める。PVPの量が増加すると懸濁剤の粘度が低下することが観察された。図1には、PVPが懸濁剤の粘度に与える影響が示されている。例えば、約13％超のPVPレベルにおいては、懸濁剤粘度は著しく低下し、長期保存条件下において物理的安定性がより不足する。最適なPVP濃度は、粉末の約7％(w/w)であると決定された。好ましくは、本発明の組成物は、PVPを、2〜14重量％、より好ましくは7〜14重量％含有する。このPVP量の増加に伴う粘度の低下の効果は、グアーガムと比較してより速いPVPの水和速度によるものである可能性が最も高い。特定の理論に拘泥するものではないが、PVPは、希釈または再構成されると選択的に水和され、グアーガムの不完全な水和を生じて粘度を低下させる可能性がある。
従って、本明細書において特定されるレベルにおけるPVPの使用は、本発明の懸濁剤の物理的安定性を高め、本製剤中のグアーガムおよびPVPの使用は、精製水による再構成を可能とし、標準的手法により調製された懸濁剤と比較して物理的安定性の顕著な増加をもたらす。
緩衝剤の使用に関して、本発明の懸濁剤の物理的安定性は、表1(幾つかの反復実施(repeat run)が示されている)に示されるpH、温度、緩衝系、および緩衝剤強度の関数であると決定された。
クエン酸およびクエン酸ナトリウム緩衝系(pH4.0、緩衝剤強度0.05M〜0.5M)におけるパゾパニブのクエン酸塩への変換は、25℃/60％ RH(相対湿度)の長期保存条件において保存された場合には初期〜7日目まで観察され、5℃においては、少なくとも14日目から形態変換が開始した。緩衝系からクエン酸ナトリウムを除去することにより、冷蔵条件下および長期保存条件下のいずれにおいても、クエン酸塩の形成速度は遅くなった。クエン酸およびリン酸ナトリウム緩衝系(pH 4.0、緩衝剤強度0.05〜0.20M)を含み、PVPを含まない懸濁剤は全て、冷蔵条件において43日目まで安定していた。25℃/60％RH(相対湿度)の長期保存条件において、形態変換は7日目に検出されたが、クエン酸塩は、20日目に初めて観察された。
クエン酸およびリン酸ナトリウム（pH 4.0および緩衝強度0.05 M）で緩衝された懸濁剤へのPVPの添加は、物理的安定性を少なくとも20日間増加させる。3.8〜7.4 ％(w/w)のPVPレベルにおいて、包括的に、パゾパニブ一塩酸塩は、34日間まで維持された。
パゾパニブのpH溶解度曲線(図2)に基づくと、pH3〜pH6の溶解度プロファイルは急傾斜であるため、pHのわずかな変化は溶解度を大きく変化させるであろう。比較的低いpHレベルではクエン酸塩および一水和塩が優勢であり、比較的高いpHでは遊離塩基が優勢である。懸濁剤が、pH3.5およびそれ未満においてクエン酸およびリン酸ナトリウム緩衝系で緩衝される場合、懸濁剤中の薬物成分は、冷蔵保存条件(5℃)下、再構成後17日未満で形態を水和物およびクエン酸塩へと変化させる。このことは、パゾパニブの物理的安定性がpH4前後で比較的良好に制御されることを示す。従って本発明の組成物は、再構成された際に、好ましくは懸濁剤にpH2.5〜4.5、好ましくはpH3.0〜4.2、最も好ましくはpH3.5〜4.0を与えるような組成物である。
以前のパゾパニブの製剤の味は、苦く、ザラザラした口当たりであったとまとめられている。本懸濁剤の味覚認識を、Astree(登録商標)電子舌(e-tongue)によって評価した。この電子舌は、活性懸濁剤とその対応するプラセボとの間の、味の相対的再区分(relative repartition)および近接を測定およびマッピングする。電子舌の測定値は、主成分分析(PCA)によって分析される。プラセボは、苦味活性成分が存在しないため理想的な「目標」味プロファイルを表すと考えられる。このため、苦味のマスキングまたは味の近接度は、PCAマップ上の活性製剤とプラセボ製剤との間のユークリッド距離を用いて数値化され、ここで比較的短い距離は、良好にマスキングを行うことにより、活性製剤とプラセボ製剤の電子舌「フィンガープリント」をより近づける香料を示している。識別指数(DI(％))は、各製剤ペアについて出力するセンサーの重心間の差、ならびにこれらの製剤について出力するセンサー内のばらつきを考慮に入れている。識別指数の値が高い(100％に近い)ほど製剤間の類似性は低く、生じるマスキングが小さくなる。
多数の異なる香料およびそれらの組み合わせを、本懸濁剤およびその対応するプラセボ中で0.3％にて試験し、それらのマスキング効率を評価した。全ての香料が、マスキングされていないパゾパニブ懸濁剤の距離を低下させたわけではない。例えば、ベース懸濁剤にブドウ(Grape)またはバニラ(Vanilla)を添加した後、ユークリッド距離は増加し、このことは、味付けされていない懸濁剤と風味付けされた懸濁剤との間の味覚認識における類似性が低いことを示唆している。他の香料は全て、ベース懸濁剤に添加されるとユークリッド距離を低下させた。しかし、識別指数は、試験したレモン香料およびチェリー香料が、パゾパニブ懸濁剤の苦味のマスキングにおいて最も効果的であったことを示した。この結果はヒト味パネルと一致しており、このため味付け用の甘味料(好ましくはスクラロースおよびマンニトール)と共に、好ましい香料としてレモン香料が選択された。
また、粉末混合物の流動特性および含量均一性を高めることによって粉末に優れた加工性を与えるため、マンニトールも使用される。上記の賦形剤に加えて、活性物質の湿潤を補助し、懸濁剤が容器の内壁に付着/固化することを防ぐため、界面活性剤および/または抗付着剤を使用することができる。
上記の賦形剤に加えて、粉末混合物の優れた流動特性および含量均一性を補助するため、粉末製造中および保存中のいずれも、界面活性剤および/または抗付着剤を使用することができる。
使用寿命を伸ばすため、抗菌剤または他の保存剤を添加することができる。例となる抗菌剤はメチルパラベンである。
本明細書中で使用される、これらの製造法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致する。他に指示されない限り、全ての温度は℃(セ氏温度)で表される。全ての反応は、他に記載のない限り、室温にて、不活性雰囲気下で実施した。
実施例１
例示的製剤の調製
(i) 単一の多成分プラセボ顆粒剤(バッチサイズ-110キログラム)の調剤
本製剤の十分な二次加工性を提供するため、Glatt WST60 250Lボウル造粒機中で、流動化空気技術を用いて、グアーガム、マンニトールおよびポリソルベート80のスプレー乾燥顆粒を製造した。マンニトール(66％(w/w))およびグアーガム(29.9％(w/w))粉末を造粒機に添加した。14％のポリソルベート80(添加されるポリソルベート80の量はバッチサイズの4％(w/w))および0.3％のグアーガム(添加されるグアーガムの量はバッチサイズの0.1％(w/w))を水中に含む溶液を、適切なサイズの容器中でライトニンミキサーを使用して調製した。Glatt 250Lボウル中のマンニトールおよびグアーガムを流動化させ、排気温45℃が達成されるまで、吸気温80℃を用いて予め加熱した。次いで、14％のポリソルベート80と0.3％のグアーガムの溶液のスプレーを、スプレー速度850 g/分において、25-30 psiの噴霧空気圧で開始した。粉末ベッド上に全ての溶液をスプレーするとすぐに、このベッドを、顆粒の含水率(LOD)が2.5％未満になるまで乾燥させた。この乾燥顆粒を、0.175インチスペーサーの0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)モデル197Sコーンミルに、約1000rpmで通した。プラセボ顆粒剤を使用した意図は、これを全ての小児用懸濁剤剤形のプラットフォームとして使用するためである。
例示的製剤の調製
(i) 単一の多成分プラセボ顆粒剤(バッチサイズ-110キログラム)の調剤
本製剤の十分な二次加工性を提供するため、Glatt WST60 250Lボウル造粒機中で、流動化空気技術を用いて、グアーガム、マンニトールおよびポリソルベート80のスプレー乾燥顆粒を製造した。マンニトール(66％(w/w))およびグアーガム(29.9％(w/w))粉末を造粒機に添加した。14％のポリソルベート80(添加されるポリソルベート80の量はバッチサイズの4％(w/w))および0.3％のグアーガム(添加されるグアーガムの量はバッチサイズの0.1％(w/w))を水中に含む溶液を、適切なサイズの容器中でライトニンミキサーを使用して調製した。Glatt 250Lボウル中のマンニトールおよびグアーガムを流動化させ、排気温45℃が達成されるまで、吸気温80℃を用いて予め加熱した。次いで、14％のポリソルベート80と0.3％のグアーガムの溶液のスプレーを、スプレー速度850 g/分において、25-30 psiの噴霧空気圧で開始した。粉末ベッド上に全ての溶液をスプレーするとすぐに、このベッドを、顆粒の含水率(LOD)が2.5％未満になるまで乾燥させた。この乾燥顆粒を、0.175インチスペーサーの0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)モデル197Sコーンミルに、約1000rpmで通した。プラセボ顆粒剤を使用した意図は、これを全ての小児用懸濁剤剤形のプラットフォームとして使用するためである。
プラセボ顆粒剤の個々の成分を、再構成用の粉末の製品品質、加工性、および物理的安定性を変化させることなく再構成製剤用のパゾパニブ粉末混合物に直接添加し得ることは注目に値する。この場合、プラットフォーム顆粒剤の調製を回避することができる。
篩分析を行い、嵩密度/タップ密度プロファイルを確立した。篩分析は、レッチェ(Retsch)篩振盪機モデルAS200ディジット（AS200 Digit）を用いて行った。風袋測定された20、40、60、80、100、200、270、および325メッシュの篩よりなるネスト上に約55ｇの乾燥プラットフォームプラセボ顆粒剤を配置した。パルスをオンにして60の振幅設定値で振盪を５分間行った。この篩分析の結果、プラットフォーム顆粒剤の粒子サイズに関してバッチ間変動はほとんどないことが判明した。また、これらの顆粒剤は、VanKelタップ密度計を用いて、嵩密度(BD)およびタップ密度(TD)についても特性決定された。顆粒剤のBDおよびTDは、秤量された顆粒剤を100mlメスシリンダー中に添加して、初期に、また100、200、300および500回のタップをそれぞれ行った後で体積を測定することによって測定した。BDおよびTDは、最小限のバッチ間変動を示した。Carr指数は12未満であったが、これはプラットフォームプラセボ顆粒剤の優れた流動性を示す。
(ii) 再構成製剤用のパゾパニブ粉末混合物(バッチサイズ10,000グラム)
懸濁剤に再構成する粉末について、混合、粉砕、混合および充填のステップを含む、簡単な4ステップの第二製造法を開発した。第一の方法ステップは混合であり、上記方法のこの段階中、賦形剤は全て30メッシュスクリーンを通して篩分けし、また5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は4メッシュスクリーンを通して篩分けして、Servolift 50Lビンブレンダーに移した。材料は、15 +/- 2 rpmで15分間混合した。第2の方法ステップは粉砕であり、この単位操作は、0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)を1000rpmで使用して混合物を砕塊(delump)し、その粒度分布を狭めるために用いた。第3ステップでは、粉砕した材料をビンブレンダー(Bin Blender)中に戻し、15 +/- 2 rpmにて25分間混合し、薬剤成分および賦形剤の均一な分散を達成した。
懸濁剤に再構成する粉末について、混合、粉砕、混合および充填のステップを含む、簡単な4ステップの第二製造法を開発した。第一の方法ステップは混合であり、上記方法のこの段階中、賦形剤は全て30メッシュスクリーンを通して篩分けし、また5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は4メッシュスクリーンを通して篩分けして、Servolift 50Lビンブレンダーに移した。材料は、15 +/- 2 rpmで15分間混合した。第2の方法ステップは粉砕であり、この単位操作は、0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)を1000rpmで使用して混合物を砕塊(delump)し、その粒度分布を狭めるために用いた。第3ステップでは、粉砕した材料をビンブレンダー(Bin Blender)中に戻し、15 +/- 2 rpmにて25分間混合し、薬剤成分および賦形剤の均一な分散を達成した。
実施例1の方法により、表3に示される以下の組成を有する組成物が得られた。
目標量の13.87グラムは、90mLの精製水で再構成して、50 mg/mLのパゾパニブの最終濃度を達成するよう設計されている。
実施例２
比較製剤
表4は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。両製剤は、同じ単位操作および加工パラメーターを用いて製造された。比較製剤中の主な相違点は、リン酸ナトリウムがクエン酸三ナトリウムに置換されており、スクラロースとマンニトールの量がわずかに低減されている点である。25℃/60％RH(相対湿度)または室温の長期保存条件において、X線粉末解析(XRPD)によりモニターされる比較懸濁剤の物理的安定性により、34日間まで安定していた例示的製剤(表3)に対し、形態の混合物が7日目に検出されたことが示された。クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝系を使用すると、パゾパニブクエン酸塩への変換が促進されることがわかった。この変換は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝剤の比較的小さな緩衝能によって駆動されると考えられている。
比較製剤
表4は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。両製剤は、同じ単位操作および加工パラメーターを用いて製造された。比較製剤中の主な相違点は、リン酸ナトリウムがクエン酸三ナトリウムに置換されており、スクラロースとマンニトールの量がわずかに低減されている点である。25℃/60％RH(相対湿度)または室温の長期保存条件において、X線粉末解析(XRPD)によりモニターされる比較懸濁剤の物理的安定性により、34日間まで安定していた例示的製剤(表3)に対し、形態の混合物が7日目に検出されたことが示された。クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝系を使用すると、パゾパニブクエン酸塩への変換が促進されることがわかった。この変換は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝剤の比較的小さな緩衝能によって駆動されると考えられている。
実施例2の方法により、表4に示される以下の組成を有する組成物が得られた。
実施例３
比較製剤
表5は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。この製剤においては、個々の賦形剤および原薬は、ステップiiの「再構成製剤用のパゾパニブ粉末混合物」に従って混合される。比較製剤中の主な相違点は、PVPがHPMCと置換されており、ポリソルベート80が製剤から除かれている点である。
比較製剤
表5は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。この製剤においては、個々の賦形剤および原薬は、ステップiiの「再構成製剤用のパゾパニブ粉末混合物」に従って混合される。比較製剤中の主な相違点は、PVPがHPMCと置換されており、ポリソルベート80が製剤から除かれている点である。
実施例3の方法により、表5に示される以下の組成を有する組成物が生じた。
実施例3の方法により、表5に示される以下の組成を有する組成物が生じた。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびグアーガムを含む、水性懸濁液への再構成に適した組成物。
［実施形態２］
ポリビニルピロリドンをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
［実施形態３］
前記グアーガムが、組成物の重量の3重量％〜8重量％として存在する、実施形態1または実施形態2に記載の組成物。
［実施形態４］
前記ポリビニルピロリドンが、組成物の重量の3重量％〜12重量％として存在する、実施形態1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態５］
前記5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が微粉化されている、実施形態1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態６］
前記微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が、粒子の90％超が0.61〜10.0ミクロンであるような粒度分布を有する、実施形態5に記載の組成物。
［実施形態７］
前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態８］
前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.5〜4.0のpHを有する、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態９］
i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤または流動促進剤、
viii) 甘味料、および
ix) 香料
を含む、医薬組成物において使用するための直接混合粉末。
［実施形態１０］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、実施形態9に記載の粉末。
［実施形態１１］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、実施形態10に記載の粉末。
［実施形態１２］
i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤、
viii) 甘味料、
ix) 香料、および
x) 水
を含む、経口懸濁医薬製剤。
［実施形態１３］
a) 以下を含む直接混合粉末：
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料と、
b) 精製水
とを含む、経口懸濁剤。
［実施形態１４］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、12.0〜20.0 w/w％のプラットフォームプラセボ顆粒(グアーガム、ポリソルベート80、およびマンニトールを含む)、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび10.0〜20.0 w/w％のマンニトール、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) ならびに1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、実施形態9に記載の粉末。
［実施形態１５］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜12.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、0.5〜4.0 w/w％のヒプロメロース(HPMC)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vi) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
vii) 甘味料としての、5.0〜14.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
viii) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、実施形態9に記載の粉末。
［実施形態１］
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびグアーガムを含む、水性懸濁液への再構成に適した組成物。
［実施形態２］
ポリビニルピロリドンをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
［実施形態３］
前記グアーガムが、組成物の重量の3重量％〜8重量％として存在する、実施形態1または実施形態2に記載の組成物。
［実施形態４］
前記ポリビニルピロリドンが、組成物の重量の3重量％〜12重量％として存在する、実施形態1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態５］
前記5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が微粉化されている、実施形態1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態６］
前記微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が、粒子の90％超が0.61〜10.0ミクロンであるような粒度分布を有する、実施形態5に記載の組成物。
［実施形態７］
前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態８］
前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.5〜4.0のpHを有する、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
［実施形態９］
i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤または流動促進剤、
viii) 甘味料、および
ix) 香料
を含む、医薬組成物において使用するための直接混合粉末。
［実施形態１０］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、実施形態9に記載の粉末。
［実施形態１１］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、実施形態10に記載の粉末。
［実施形態１２］
i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤、
viii) 甘味料、
ix) 香料、および
x) 水
を含む、経口懸濁医薬製剤。
［実施形態１３］
a) 以下を含む直接混合粉末：
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料と、
b) 精製水
とを含む、経口懸濁剤。
［実施形態１４］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、12.0〜20.0 w/w％のプラットフォームプラセボ顆粒(グアーガム、ポリソルベート80、およびマンニトールを含む)、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび10.0〜20.0 w/w％のマンニトール、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) ならびに1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、実施形態9に記載の粉末。
［実施形態１５］
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜12.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、0.5〜4.0 w/w％のヒプロメロース(HPMC)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vi) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
vii) 甘味料としての、5.0〜14.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
viii) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、実施形態9に記載の粉末。
Claims (15)
- 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびグアーガムを含む、水性懸濁液への再構成に適した組成物。
- ポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記グアーガムが、組成物の重量の3重量％〜8重量％として存在する、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンが、組成物の重量の3重量％〜12重量％として存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が微粉化されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が、粒子の90％超が0.61〜10.0ミクロンであるような粒度分布を有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.5〜4.0のpHを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤または流動促進剤、
viii) 甘味料、および
ix) 香料
を含む、医薬組成物において使用するための直接混合粉末。 - i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、請求項9に記載の粉末。 - i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、請求項10に記載の粉末。 - i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤、
viii) 甘味料、
ix) 香料、および
x) 水
を含む、経口懸濁医薬製剤。 - a) 以下を含む直接混合粉末：
i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w％のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料と、
b) 精製水
とを含む、経口懸濁剤。 - i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、12.0〜20.0 w/w％のプラットフォームプラセボ顆粒(グアーガム、ポリソルベート80、およびマンニトールを含む)、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w％のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w％のスクラロースおよび10.0〜20.0 w/w％のマンニトール、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) ならびに1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
を含む、請求項9に記載の粉末。 - i) 35.0〜50.0 w/w％の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜12.0 w/w％のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、0.5〜4.0 w/w％のヒプロメロース(HPMC)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w％のクエン酸および約4.0 w/w％のリン酸ナトリウム、
v) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w％のメチルパラベン、
vi) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w％のコロイド状二酸化ケイ素、
vii) 甘味料としての、5.0〜14.0 w/w％のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w％のマンニトール、ならびに
viii) 1.0〜4.0 w/w％のレモン香料
からなる、請求項9に記載の粉末。
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|---|---|---|---|---|
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| DE58903964D1 (de) * | 1988-11-10 | 1993-05-06 | Ciba Geigy Ag | Fluessige orale formulierung. |
| ES2324981T3 (es) | 2000-12-21 | 2009-08-21 | Smithkline Beecham Corporation | Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis. |
| ES2201932B2 (es) * | 2001-11-23 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Composicion farmaceutica. |
| RU2255730C1 (ru) * | 2003-10-14 | 2005-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
| TWI374883B (en) * | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
| TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| EP2329821B1 (en) * | 2005-11-29 | 2012-08-22 | GlaxoSmithKline LLC | Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema |
| AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| KR20100087002A (ko) * | 2007-11-12 | 2010-08-02 | 노파르티스 아게 | 발사르탄을 포함하는 액체 조성물 |
| CL2008000374A1 (es) | 2008-02-05 | 2008-04-04 | Igloo Zone Chile S A | Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve |
| WO2009128932A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system |
| US20100221247A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-09-02 | Robert Bender | Agents and methods for treatment of cancer |
| US20100291025A1 (en) | 2009-04-13 | 2010-11-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Indazole inhibitors of tyrosine kinase |
| EP2298321A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Nordic Pharma | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD |
| US8501811B2 (en) * | 2010-06-17 | 2013-08-06 | Washington University | TASPASE1 inhibitors and their uses |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| INVEST. NEW DRUGS., vol. Vol.30(4), JPN6016014037, August 2011 (2011-08-01), pages 1566 - 1574 * |
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