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ES2201932B2 - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Composicion farmaceutica.

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ES2201932B2
ES2201932B2 ES200202670A ES200202670A ES2201932B2 ES 2201932 B2 ES2201932 B2 ES 2201932B2 ES 200202670 A ES200202670 A ES 200202670A ES 200202670 A ES200202670 A ES 200202670A ES 2201932 B2 ES2201932 B2 ES 2201932B2
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Composición farmacéutica.
Una composición que comprende axetilcefuroxima en forma particulada, estando recubiertas las partículas con recubrimientos integrales de lípido o mezcla de lípidos que son insolubles en agua, comprendiendo la composición adicionalmente un sistema edulcorante y un modificador de la textura que sirven para enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima tras su administración oral.

Description

Composición farmacéutica.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones, en particular a composiciones farmacéuticas que contienen el éster 1-acetoxietílico de cefuroxima, que tiene el nombre aprobado "axetilcefuroxima".
Antecedentes de la invención
La cefuroxima, como se describe en la memoria de patente británica n° 1453049, es un valioso antibiótico de amplio espectro caracterizado por una alta actividad frente a un amplio espectro de microorganismos gram-positivos y gram-negativos, estando potenciada esta propiedad por la muy alta estabilidad del compuesto ante las \beta- lactamasas producidas por una serie de microorganismos gram-negativos. La cefuroxima y sus sales son principalmente valiosas como antibióticos inyectables, puesto que se absorben poco en el tracto gastrointestinal.
La esterificación del grupo carboxilo de la cefuroxima en forma de un éster 1- acetoxietílico para proporcionar axetilcefuroxima mejora la eficacia de la administración oral, como se describe en la memoria de patente británica n° 1571683. La presencia del grupo esterificante 1-acetoxietilo da como resultado una significativa absorción del compuesto en el tracto gastrointestinal, tras de lo cual el grupo esterificante se hidroliza mediante las enzimas presentes, por ejemplo, en el suero y los tejidos corporales para proporcionar el ácido antibióticamente activo. Resulta particularmente ventajoso emplear axetilcefuroxima en forma amorfa como se describe en la memoria de patente británica n° 2127401.
Un medio conveniente de presentar antibióticos para administración oral es en forma de gránulos que pueden administrarse en forma de una solución o suspensión o tomarse con un trago de agua. Las soluciones o suspensiones de gránulos como, por ejemplo, un jarabe, son particularmente convenientes para la administración oral de antibióticos a niños. Sin embargo, la axetilcefuroxima tiene un sabor extremadamente amargo de larga duración, y que no puede enmascararse adecuadamente mediante la adición de edulcorantes a presentaciones convencionales de gránulos.
Surge otro problema de la tendencia de la axetilcefuroxima, tanto en forma cristalina como en forma amorfa, de formar una masa gelatinosa cuando se pone en contacto con medios acuosos. Este efecto gelificante es dependiente de la temperatura, pero aparece a temperaturas de aproximadamente 37°C, es decir, a temperaturas fisiológicas a las que tendría lugar la desintegración de un gránulo administrado por vía oral. Cuando hay una dispersión relativamente lenta de la axetilcefuroxima en el medio acuoso circundante después de la ingestión, existe todavía el riesgo de que la axetilcefuroxima presente en la composición pueda gelificar. Dicha formación de gel conduciría a una baja disolución de la axetilcefuroxima y por tanto a una baja absorción en el tracto gastrointestinal, es decir, una baja biodisponibilidad. En el caso de las formulaciones de gránulos, el uso de partículas de menor diámetro y mayor área superficial es deseable para evitar dicha gelificación.
En la formulación de la axetilcefuroxima en gránulos es importante evitar la liberación del fármaco en cualquier medio líquido en el que se suspende, o incluso en la boca al administrarse. Dichos problemas puede minimizarse formulando la axetilcefuroxima en forma de partículas recubiertas con lípido.
El documento GB 2204792 describe una formulación particulada dirigida a los problemas anteriores. Esta patente describe una composición que comprende axetilcefuroxima en forma particulada, estando proporcionadas las partículas con recubrimientos integrales de un lípido o una mezcla de lípidos que son insolubles en agua, y que sirven para enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima tras la administración oral, pero que se dispersan o disuelven al contacto con el fluido gastrointestinal. Las partículas recubiertas formuladas se descomponen al contacto con el fluido gastrointestinal, permitiendo así una rápida dispersión y disolución en el tracto gastrointestinal.
El documento WO 94/25006 describe un procedimiento de enmascaramiento del aroma de fármacos de sabor amargo en forma particulada mediante mezclado del fármaco con un lípido a una temperatura inferior a la que aparece una degradación significativa del fármaco. Se añade a la mezcla de fármaco y lípido un emulsionante y un tensioactivo, una solución polimérica y una solución de dilución para formar la composición de fármaco de sabor enmascarado estable.
El documento WO 00/076479 describe composiciones de sabor enmascarado que comprenden un compuesto activo de sabor amargo, tal como axetilcefuroxima, y dos polímeros entéricos, es decir copolímero de ácido metacrílico y polímero de ftalato, que se disuelven en un sistema de disolventes y posteriormente se secan para formar una matriz "solución sólida" en la que el fármaco se mantiene en un estado finamente dispersado en los polímeros, evitando la exposición al fármaco de sabor amargo de las papilas gustativas.
Los solicitantes comercializan actualmente una composición de suspensión oral que comprende axetilcefuroxima, proporcionándose las partículas con recubrimientos integrales de un lípido, con el nombre comercial en el Reino Unido de Zinnat(tm), y con el nombre comercial en los EE.UU. de Ceftin(tm). Esta composición de suspensión oral comprende, además de axetilcefuroxima, los ingredientes inactivos ácido esteárico, aroma de tutti frutti, un agente aglutinante (Povidona K30) y sacarosa como edulcorante a granel.
Aunque el recubrimiento lipídico consigue en cierta medida enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima tras su administración oral, la axetilcefuroxima es tan amarga que estas suspensiones y composiciones siguen teniendo un sabor amargo y resultan un problema particular para administración a niños. Además, las suspensiones pueden tener una sensación bucal "arenosa", haciéndolas menos apetecibles que otras suspensiones antibióticas. Ambos factores pueden afectar al cumplimiento del paciente porque, particularmente en niños, los antibióticos menos apetecibles es probable que se abandonen tan pronto como el paciente está bien, en lugar de continuar el transcurso de la duración prescrita. A la vista de lo anterior, existe la necesidad de suspensiones de axetilcefuroxima mejoradas para reducir el sabor amargo significativo y para mejorar la "sensación" bucal.
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente ahora una manera de mejorar adicionalmente el sabor de la axetilcefuroxima utilizada para formar una suspensión tal que su sabor amargo desfavorable puede resultar más aceptable. Ventajosamente, la "sensación" general en la boca de la formulación de suspensión de axetilcefuroxima mejora también en términos de menos arenosidad, y es más fácil de tragar.
Sumario de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende axetilcefuroxima en forma particulada, estando provistas las partículas con recubrimientos integrales de lípido o mezcla de lípidos que son insolubles en agua, y que se dispersan o disuelven en contacto con el fluido gastrointestinal, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un sistema edulcorante y un modificador de la textura en cantidades suficientes para enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima.
Más particularmente, la presente invención proporciona una composición que comprende axetilcefuroxima en forma particulada, estando provistas las partículas con recubrimientos integrales de lípido o mezcla de lípidos que son insolubles en agua, y que se dispersan o disuelven en contacto con el fluido gastrointestinal, un edulcorante agregado y un agente aglutinante, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un sistema edulcorante y un modificador de la textura en cantidades suficientes para enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima.
Ventajosamente, se ha encontrado que el sistema edulcorante y el modificador de la textura actúan sinérgicamente para superar tanto el sabor amargo como para mejorar también la "sensación" bucal, ayudando así a su aceptación por el paciente. Como se ha indicado anteriormente, el sistema edulcorante enmascara el sabor amargo produciendo un sabor dulce inicial en la boca. Sin embargo, el uso simultáneo del modificador de la textura ayuda a proporcionar una textura más cremosa que mejora la "sensación" bucal, y además, reduce el número de partículas recubiertas con lípido que quedan en la boca cuando la preparación se traga, reduciendo adicionalmente el efecto del sabor amargo. Utilizar edulcorantes individuales o el modificador de la textura solo, no produciría dicha mejora significativa tanto en el enmascaramiento del sabor como en la "sensación" bucal. Los solicitantes han descubierto que estos efectos beneficiosos se producen sólo cuando los edulcorantes se combinan y mejoran adicionalmente cuando el modificador de la textura se utiliza en una combinación sinérgica.
Descripción detallada de la invención
Se describen recubrimientos de lípido o mezclas de lípidos adecuados para las partículas de axetilcefuroxima junto con procedimientos para preparar partículas de axetilcefuroxima recubiertas de lípido por ejemplo en el documento GB 2204792, los contenidos del cual se incorporan a la presente memoria como referencia. Un recubrimiento lipídico particularmente preferido es ácido esteárico mezclado con ácido palmítico en una relación en el intervalo de 3:7 a 7:3 en peso, más preferiblemente de 1:1 en peso.
La composición de la invención puede contener axetilcefuroxima en forma cristalina, en una mezcla de formas cristalina y amorfa, y más preferiblemente en forma amorfa, por ejemplo como se describe en el documento GB 2127401.
Como se describe en el documento GB 2204792, las partículas de axetilcefuroxima pueden recubrirse por imprimación con una sustancia con propiedades de recubrimiento para proteger la axetilcefuroxima cuando puede ser químicamente sensible al lípido con el que está recubierta. Como se describe en el documento GB 2204792, pueden utilizarse convenientemente partículas recubiertas por imprimación en las que la axetilcefuroxima está presente a una concentración de 10-30%, por ejemplo de aproximadamente 20%, para recubrirse con lípido.
Se describen procedimientos adecuados de recubrimiento de las partículas de axetilcefuroxima con el lípido o mezcla de lípidos en el documento GB 2204792. La patente describe también los tamaños preferidos de las partículas recubiertas de lípido. Cuando la axetilcefuroxima para dispersión en el lípido se recubre por imprimación, el recubrimiento lipídico representa preferiblemente 20-80% en peso, más preferiblemente 35-65% en peso de las partículas recubiertas.
Las partículas recubiertas de lípido según la invención contendrán preferiblemente de 5 a 90%, más preferiblemente de 5 a 50%, y aún más preferiblemente de 5 ó 10 a 30% en peso de axetilcefuroxima. Cuando la axetilcefuroxima se recubre primero por imprimación, las partículas recubiertas con lípido contienen lo más preferiblemente de 5 a 15% en peso de axetilcefuroxima; cuando no se emplea recubrimiento por imprimación, las partículas recubiertas con lípido contienen lo más preferiblemente de 10 a 30% en peso de axetilcefuroxima.
Por "sistema edulcorante" se quiere indicar un edulcorante o combinación de edulcorantes que se añaden adicionalmente al edulcorante agregado utilizado durante el proceso de granulación descrito a continuación, y diseñado específicamente para formar un nivel aceptable de dulzor para la preparación. El sistema edulcorante en la presente invención actúa reduciendo el sabor amargo. Se utilizan preferiblemente edulcorantes derivados artificiales o naturales, solos o en mezclas. Los edulcorantes adecuados incluyen, pero sin limitación, sacarina, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, acesulfamo de potasio, taumatina, dihidrocalcona de neohesperidina y aspartamo.
Como alternativa, los edulcorantes incluyen sacarina, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, acesulfamo de potasio, taumatina, dihidrocalcona de neohesperidina, glicirricinato de amonio y aspartamo.
El sistema edulcorante comprende entre aproximadamente 0,1-10% en peso de la composición de gránulos final, más preferiblemente aproximadamente 0,3 a 5% en peso. Cuando se utilizan dos edulcorantes mezclados, las relaciones entre los dos edulcorantes están en el intervalo de aproximadamente 1:10 a 10:1 en peso.
Un sistema edulcorante preferido es una mezcla de acesulfamo de potasio y aspartamo, preferiblemente en una relación ponderal de aproximadamente 1:1.
La composición comprende adicionalmente un "modificador de la textura", que comprende uno o más agentes espesantes El modificador de la textura se añade además de cualquier espesante o agente aglutinante que puede formar parte opcionalmente de la composición, y por lo tanto constituye una característica esencial de la invención. Por "modificador de la textura" se quiere indicar un agente espesante, o una combinación de agentes espesantes, que ayuda a mejorar la textura de la formulación de axetilcefuroxima cuando está en la boca para producir una "sensación" bucal deseada.
El modificador de la textura empleado actúa reduciendo el sabor amargo suspendiendo los gránulos recubiertos con lípido, dando como resultado un contacto reducido con la boca, una textura arenosa reducida y más facilidad para tragar. Los modificadores de la textura adecuados se seleccionan de polivinilpirrolidona (povidona), por ejemplo Povidona K30 o Povidona K90, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma guar o goma de xantano.
Como alternativa, los modificadores de la textura se seleccionan de polivinilpirrolidona (povidona), por ejemplo Povidona K30 o Povidona K90, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma guar, alginatos, carragenina o goma de xantano.
Preferiblemente, el modificador de la textura es goma de xantano.
Lo más preferiblemente, el sistema edulcorante es una mezcla de acesulfamo de potasio y aspartamo, y el modificador de la textura es goma de xantano.
El modificador de la textura está presente preferiblemente en una relación en peso de modificador:partícula recubierta con lípido entre aproximadamente 1:300 a aproximadamente 1:3000, más preferiblemente entre aproximadamente 1:500 y aproximadamente 1:1500. El modificador de la textura comprende aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 5% en peso de la composición de gránulos final, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1% en peso.
La relación ponderal de modificador de la textura:sistema edulcorante es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1000, más preferiblemente entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:100.
La relación ponderal de partícula recubierta con lípido:sistema edulcorante:modificador de la textura en la composición de gránulos final es entre aproximadamente 300:10:1 y aproximadamente 3000:100:1, preferiblemente entre aproximadamente 500:10:1 y aproximadamente 1500:100:1.
La composición particulada de edulcorante/modificador de la textura puede contener opcionalmente también otros excipientes tales como agentes de suspensión y aglutinación, cargas, espesantes, aromas y edulcorantes a granels.
Los agentes de suspensión y aglutinación adecuados incluyen, pero sin limitación, alquilcelulosas tales como metilcelulosa, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o mezclas de las mismas, almidón de maíz pregelatinizado o polivinilpirrolidona.
Las cargas adecuadas incluyen sacarosa, almidón, lactosa y celulosa microcristalina.
Los edulcorantes agregados que son adecuados para los fines de la presente invención incluyen sorbitol, sacarosa o edulcorantes artificiales tales como sacarina de sodio o ciclamato de sodio.
Como alternativa, los edulcorantes agregados que son adecuados para los fines de la presente invención incluyen sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, fructosa, glucosa, sacarosa o edulcorantes artificiales tales como sacarina de sodio o ciclamato de sodio. Los espesantes que son adecuados para los fines de la presente invención incluyen, pero sin limitación, lecitina o estearato de aluminio.
Pueden estar adicionalmente presentes en la composición aromatizantes adecuados tales como menta, menta, fresa o tutti frutti.
En una realización preferida, los gránulos de axetilcefuroxima recubiertos con lípido se granulan con sacarosa utilizando una solución acuosa de polivinilpirrolidona (povidona) como aglutinante para formar los gránulos. Se añade un aroma adecuado, tal como aroma de tutti frutti, y la composición se mezcla. El edulcorante y el modificador de la textura de la presente invención pueden mezclarse conjuntamente con las partículas granuladas en forma de una mezcla seca utilizando técnicas convencionales, o bien antes, después o al mismo tiempo que la adición del agente aromatizante para formar la composición de gránulos final. Como alternativa, el edulcorante y el modificador de la textura pueden mezclarse con las partículas recubiertas con lípido durante el proceso de granulación. Durante el proceso de mezclado, es importante asegurar que el sistema edulcorante y el modificador de la textura sean uniformemente mezclados con las partículas de axetilcefuroxima recubiertas con lípido.
Los productos particulados según la presente invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para administración oral, y pueden presentarse en forma de una suspensión para administración en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso para administración en forma de una suspensión, o para administración directa y después lavado con agua u otro líquido adecuado.
En un aspecto adicional, por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende una composición según la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención, formuladas para administración oral en forma de una suspensión, pueden estar constituidas por una cantidad adecuada de agua para uso en la administración oral de axetilcefuroxima. Las partículas se presentarán típicamente para proporcionar una suspensión multidosis que contiene el equivalente de 125 mg a 5 g de axetilcefuroxima, o una suspensión monodosis que contiene el equivalente de 125 a 500 mg de axetilcefuroxima.
Las dosis empleadas para tratamiento humano estarán típicamente en el intervalo de 250 a 1000 mg de axetilcefuroxima por día para adultos, y de 80 a 500 mg al día para niños, aunque la dosis precisa dependerá entre otras cosas de la frecuencia de administración.
La presente invención puede ilustrarse adicionalmente con los siguientes ejemplos, que no deben considerarse que constituyen una limitación de la misma.
Ejemplos
La axetilcefuroxima utilizada en los ejemplos era un material amorfo secado por pulverización altamente puro preparado como se describe en el documento GB 2127401. El sistema edulcorante y el modificador de la textura se mezclaron conjuntamente con los gránulos de axetilcefuroxima en forma de una mezcla seca, asegurando que se mezclan uniformemente.
Ejemplo 1
Suspensión de axetilcefuroxima 125 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,150 g 3,55
Ácido esteárico 0,852 g 20,19
Povidona 0,013 g 0,31
Aroma de tutti frutti 0,100 g 2,37
Sacarosa 3,062 g 72,56
Acesulfamo de potasio 0,021 g 0,50
Aspartamo 0,021 g 0,50
Goma de xantano 0,001 g 0,02
Agua potable hasta 5 ml 
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Ejemplo 2
Suspensión de axetilcefuroxima 125 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,150 g 3,55
Ácido esteárico 0,852 g 20,19
Povidona 0,013 g 0,31
Aroma de tutti frutti 0,100 g 2,37
Sacarosa 3,062 g 72,56
Sacarina de sodio 0,021 g 0,50
Aspartamo 0,021 g 0,50
Goma de xantano 0,001 g 0,02
Agua potable hasta 5 ml
Ejemplo 3
Suspensión de axetilcefuroxima 125 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,150 g 3,55
Ácido esteárico 0,852 g 20,19
Povidona 0,013 g 0,31
Aroma de tutti frutti 0,100 g 2,37
Sacarosa 3,062 g 72,56
Sacarina de sodio 0,021 g 0,50
Acesulfamo de potasio 0,021 g 0,50
Goma de xantano 0,001 g 0,02
Agua potable hasta 5 ml
Ejemplo 4
Suspensión de axetilcefuroxima 125 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,150 g 3,56
Ácido esteárico 0,852 g 20,24
Povidona 0,013 g 0,31
Aroma de tutti frutti 0,100 g 2,38
Sacarosa 3,062 g 72,75
Dihidrocalcona de neohesperidina 0,010 g 0,24
Sacarina de sodio 0,021 g 0,50
Goma de xantano 0,001 g 0,02
Agua potable hasta 5 ml 
\newpage
Ejemplo 5
Suspensión de axetilcefuroxima 125 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,150 g 3,57
Ácido esteárico 0,852 g 20,29
Povidona 0,013 g 0,31
Aroma de tutti frutti 0,100 g 2,38
Sacarosa 3,062 g 72,92
Taumatina 0,010 mg 2,38x10^{-4}
Sacarina de sodio 0,021 g 0,50
Goma de xantano 0,001 g 0,02
Agua potable hasta 5 ml
Ejemplo 6
Suspensión de axetilcefuroxima 250 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,300 g 7,50
Ácido esteárico 1,203 g 30,09
Povidona 0,012 g 0,30
Aroma de tutti frutti 0,102 g 2,55
Sacarosa 2,289 g 57,25
Acesulfamo de potasio 0,045 g 1,13
Aspartamo 0,045 g 1,13
Goma de xantano 0,002 g 0,05
Agua potable hasta 5 ml
Ejemplo 7
Suspensión de axetilcefuroxima 250 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,300 g 7,50
Ácido esteárico 1,203 g 30,09
Povidona 0,012 g 0,30
Aroma de tutti frutti 0,102 g 2,55
Sacarosa 2,289 g 57,25
Sacarina de sodio 0,045 g 1,13
Aspartamo 0,045 g 1,13
Goma de xantano 0,002 g 0,05
Agua potable hasta 5 ml 
\newpage
Ejemplo 8
Suspensión de axetilcefuroxima 250 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,300 g 7,50
Ácido esteárico 1,203 g 30,09
Povidona 0,012 g 0,30
Aroma de tutti frutti 0,102 g 2,55
Sacarosa 2,289 g 57,25
Sacarina de sodio 0,045 g 1,13
Acesulfamo de potasio 0,045 g 1,13
Goma de xantano 0,002 g 0,05
Agua potable hasta 5 ml
Ejemplo 9
Suspensión de axetilcefuroxima 250 mg/5 ml
Ingredientes Dosis de 5 ml % p/p
Axetilcefuroxima 0,300 g 7,55
Ácido esteárico 1,203 g 30,28
Povidona 0,012 g 0,30
Aroma de tutti frutti 0,102 g 2,57
Sacarosa 2,289 g 57,62
Dihidrocalcona de neohesperidina 0,020 g 0,50
Sacarina de sodio 0,045 g 1,13
Goma de xantano 0,002 g 0,05
Agua potable hasta 5 ml
Resultados
Se realizó un ensayo de sabor en el que 5 voluntarios evaluaron una suspensión de la composición del ejemplo 1 reconstituida con agua potable según las siguientes categorías:
Sabor inicial: dulce o amargo
Sabor residual: sabor residual amargo presente o ausente
Sensación bucal: cremosa o arenosa
Aroma: agradable o desagradable
Los resultados del ensayo se tabulan a continuación:
Categoría de sabor Respuesta de los voluntarios
Sabor inicial Todos los voluntarios apreciaron un sabor dulce en la preparación
Sabor residual amargo Ninguno de los voluntarios aprecio un sabor residual amargo en
la preparación
Sensación bucal Todos los voluntarios apreciaron una sensación bucal cremosa en
la preparación, aunque pudieron detectarse algunos gránulos
Aroma Todos los voluntarios apreciaron un aroma agradable a tutti frutti
en la preparación 
\newpage
Se llevaron a cabo ensayos de sabor adicionales en una serie de pacientes adultos sanos comparando una suspensión de la composición del ejemplo 1 (125 mg/ml) y del ejemplo 6 (250 mg/ml) con una suspensión de composiciones de axetilcefuroxima que era idéntica excepto por la ausencia del sistema edulcorante y del modificador de la textura. Se evaluaron ambas formulaciones en forma "fresca", es decir, formulaciones recién constituidas.
En un diseño de ensayo preferible, las suspensiones se compararon respecto a su dulzor, amargor, sensación bucal y preferencia global. Los resultados mostrados en las siguientes tablas muestran porcentajes de la preferencia de los pacientes por una forma de dosificación de 125 mg/5 ml y por una forma de dosificación de 250 mg/5 ml.
Suspensión Dulzor Amargor Mejor
sensación bucal Preferencia
Ensayos de sabor de 125 mg/5 ml
Suspensión 1{a} 66% 0% 42% 58%
Suspensión 2{b} 17% 67% 16% 17%
Igual 17% 33% 42% 25%
Ensayos de sabor de 250 mg/5 ml
Suspensión 1{a} 75% 0% 42% 92%
Suspensión 2{b} 0% 100% 25% 8%
Igual 25% 0% 33% 0%
Suspensión 1^{a} Partículas de axetilcefuroxima recubiertas con lípido más un sistema edulcorante y un modificador de la textura.
Suspensión 2^{b} Partículas de axetilcefuroxima recubiertas con lípido.
Los resultados indican muy claramente que las suspensiones de la presente invención que contienen edulcorantes y modificador de la textura añadidos son la fórmula más preferida tanto por su sabor como por su sensación bucal.

Claims (13)

1. Una composición que comprende axetilcefuroxima en forma particulada, estando provistas las partículas con recubrimientos integrales de lípidos o mezclas de lípidos que son insolubles en agua, y que se dispersan o disuelven en contacto con el fluido gastrointestinal, un edulcorante agregado y un agente aglutinante, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un sistema edulcorante y un modificador de la textura en cantidades suficientes para enmascarar el sabor amargo de la axetilcefuroxima.
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el sistema edulcorante comprende al menos un edulcorante artificial o naturalmente seleccionado de entre sacarina, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, acesulfamo de potasio, taumatina, dihidrocalcona de neohesperidina, glicirricinato de amonio y aspartamo.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el sistema edulcorante comprende dos edulcorantes mezclados en una relación ponderal de 1:10 a 10:1.
4. Una composición según cualquiera de la reivindicaciones precedentes, en la que los edulcorantes son acesulfamo de potasio y aspartamo.
5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el acesulfamo de potasio y el aspartamo están presentes en una relación en peso de 1:1.
6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el modificador de la textura se selecciona de entre polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma guar, alginatos, carragenina o goma de xantano.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el modificador de la textura es goma de xantano.
8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación ponderal de modificador de la textura:sistema edulcorante es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1000.
9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación ponderal de partícula recubierta con lípido:sistema edulcorante:modificador de textura es entre aproximadamente 300:10:1 y aproximadamente 3000:100:1.
10. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 en forma de una suspensión acuosa.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 en forma de gránulos.
13. Uso de una composición según las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos microorganismos gram-positivos y gram-negativos.
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