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DE20218068U1 - Arzneimittel - Google Patents

Arzneimittel

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Publication number
DE20218068U1
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DE
Germany
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cefuroxime axetil
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composition according
lipid
texture
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DE20218068U
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English (en)
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
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Description

PARTNER
Patentanwälte
SIEBERTSTRASSE 4 · 81675 MÜNCHEN
TEL.: +49-89-41 30 40 · FAX:+49-89-41 30 41 11 · FAX (Marken-Trademarks): +49-89-41 30 44 00
E-MAIL: info@vossiusandpaitner.com · HOMEPAGE: www.vossiusandpartner.com
Neue Gebrauchsmusteranmeldung
Glaxo Group Limited
u.Z.: G 2952 GM-DE
Arzneimittel
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, insbesondere Arzneimittel, enthaltend den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim, mit dem anerkannten Namen "Cefuroximaxetil".
Hintergrund der Erfindung
Cefuroxim, wie offenbart in der Britischen Patentschrift Nr. 1453049, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, charakterisiert durch seine starke Aktivität gegen eine große Reihe von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft verstärkt wird durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, hergestellt aus einer Reihe von gram-negativen Mikroorganismen. Cefuroxim und seine Salze sind grundsätzlich wertvoll als injizierbare Antibiotika weil sie nur sehr schlecht vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden.
Die Veresterung der Carboxylgruppe von Cefuroxim als einen 1-Acetoxyethylester um Cefuroximaxetil zu erhalten verbessert die Wirksamkeit der oralen Applikation wie in der Britischen Patentschrift Nr. 1571683 offenbart. Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl veresternden Gruppe führt zu einer erheblichen Absorption der Verbindung aus dem Gastrointestinaltrakt, wobei die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolisiert wird, die z.B. in Serum und Körpergeweben enthalten sind um die antibiotisch-aktive Säure zu erhalten. Die Verwendung von Cefuroximaxetil in einer amorphen Form, wie in der Britischen Patentschrift Nr. 2127401 offenbart, ist besonders vorteilhaft.
VOSSIUS & PARTNER
Eine zweckdienliche Art Antibiotika für die orale Applikation anzubieten, ist in Form von Granula, die als Lösung oder Suspension verabreicht werden können oder die mit einem Schluck Wasser eingenommen werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granula wie z.B. ein Sirup sind besonders zweckdienlich zur oralen Applikation von Antibiotika an Kinder. Cefuroximaxetil hat aber einen langanhaltenden, sehr bitteren Geschmack, der durch die Zugabe von Süßungsmittel und Geschmacksstoffn zu konventionellen Darreichungen von Granula, nicht entsprechend maskiert werden kann.
Ein weiteres Problem stellt die Tendenz von Cefuroximaxetil dar, sowohl in kristalliner Form, als auch in amorpher Form eine gelatineartige Masse zu bilden, wenn es mit einem wässrigen Medium in Kontakt kommt. Dieser gelbildende Effekt ist abhängig von der Temperatur, er tritt aber bei Temperaturen von etwa 370C, d.h. bei der physiologischen Temperatur auf, bei der die Auflösung eines oral applizierten Granulums stattfinden würde. Wo nach der Stoffaufnahme eine relativ langsame Dispersion von Cefuroximaxetil in das umgebende wässrige Medium stattfindet, besteht immer noch das Risiko, dass das Cefuroximaxetil, das in der Zusammensetzung vorhanden ist, geliert. Eine solche Gelbildung würde zu einer schlechten Auflösung von Cefuroximaxetil führen, was eine schlechte Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt, - d.h. - eine niedrige Bioverfügbarkeit bedeutet. Bei der Granulabildung ist eine Verwendung von Partikeln mit kleinem Durchmesser und einer großen Oberfläche wünschenswert um eine solche Gelierung zu vermeiden.
Bei der Formulierung von Cefuroximaxetil in Granula ist es wichtig, die Freisetzung des Wirkstoffes in jegliches flüssiges Medium, in das es suspendiert wird, oder, bei der Verabreichung, sogar in den Mund, zu verhindern. Solche Probleme können durch die Formulierung von Cefuroximaxetil als Lipid-beschichtete Partikel minimiert werden.
GB 2204792 offenbart eine Partikelformulierung, bei der die obengenannten Probleme angegangen werden. Dieses Patent offenbart eine Zusammensetzung, die Cefuroximaxetil in Partikelform umfasst, wobei die Partikel mit ganzheitlicher Beschichtung aus einem Lipid oder einer Mischung aus Lipiden bereitgestellt werden, die wasserunlöslich sind und dazu dienen, den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil bei der oralen Applikation zu
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maskieren, die aber bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen. Die formulierten beschichteten Partikel zerfallen bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit und machen so eine schnelle Dispersion und Auflösung im Gastrointestinaltrakt möglich.
WO 94/25006 offenbart eine Methode um den Geschmack von bitter schmeckenden Wirkstoffen in Partikelform zu maskieren, und zwar durch die Mischung des Wirkstoffes bei einer Temperatur, die unterhalb der Temperatur liegt, bei der eine erhebliche Wirkstoffzerfall stattfindet. Zur Bildung der stabilen Wirkstoffzusammensetzung mit maskiertem Geschmack werden der Mischung aus Wirkstoff und Lipid ein Emulgator und eine oberflächenaktive Substanz, eine Polymerslösung und eine Verdünnungslösung hinzugefügt.
WO 00/076479 offenbart Zusammensetzungen mit maskiertem Geschmack, die einen bitter schmeckenden Wirkstoff enthalten, wie z.B. Cefuroximaxetil, und zwei magensaftresistente Polymere, nämlich ein Methacrylsäure Copolymer und ein Phthalatpolymer, die in einem Lösungsmittelsystem aufgelöst werden und anschließend getrocknet werden um eine "feste Lösungs"-Matrix zu bilden, in der der Wirkstoff in einem fein dispergiertem Zustand in den Polymeren verbleibt, was den Kontakt des bitter schmeckenden Wirkstoffs mit den Geschmacksknospen verhindert.
Der Anmelder vermarktet zur Zeit eine orale Suspensionszusammensetzung, umfassend Cefuroximaxetil, wobei die Partikel mit ganzheitlichen Beschichtungen aus einem Lipid versehen sind, das in Großbritannien den Handelsnamen Zinnat™ und in den USA den Handelsnamen Ceftin trägt. Diese orale Suspensionszusammensetzung umfasst zusätzlich zu Cefuroximaxetil die inaktiven Bestandteile Stearinsäure, Tutti-frutti-Geschmack, ein Bindemittel (Povidon K30) und Saccharose als Bulksüßungsmittel.
Obwohl die Lipidbeschichtung bis zu einem gewissen Grad den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil bei der oralen Applikation maskiert, ist Cefuroximaxetil so bitter, dass diese Suspensionen und Zusammensetzungen immer noch einen bitteren Geschmack haben und ein besonderes Problem bei der Applikation bei Kindern darstellen. Außerdem
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verursachen diese Suspensionen möglicherweise ein "sandiges" Gefühl im Mund und sind so weniger wohlschmeckend als andere Antibiotikasuspensionen. Diese beiden Faktoren beeinflussen möglicherweise die Patienten-Compliance weil es, besonders bei Kindern, wahrscheinlicher ist, dass weniger wohlschmeckende Antibiotika abgesetzt werden sobald der Patient gesund ist, statt dass sie über den verordneten Zeitraum weiter eingenommen werden. Angesichts des Obengenannten sind verbesserte Cefuroximaxetil-Suspensionen notwendig um den starken bitteren Geschmack zu verringern und das "Gefühl" im Mund zu verbessern.
Die Erfinder der vorliegenden Erfinder haben jetzt überraschenderweise eine neue Art gefunden um den Geschmack von Cefuroximaxetil, das verwendet wird um eine Suspension zu bilden, weiter zu verbessern, so dass sein unangenehmer bitterer Geschmack sich vielleicht als annehmbarer herausstellt. Vorteilhafterweise ist das Gesamt-"Gefühl" der Cefuroximaxetil-Suspensionsformulierung im Mund auch besser, was sich ausdrückt in einem weniger sandigen Gefühl und der Tatsache, dass es leichter herunterzuschlucken ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt also eine Zusammensetzung bereit, die Cefuroximaxetil in Partikelform umfasst, wobei die Partikel ganzheitliche Beschichtungen aus einem Lipid oder aus einer Mischung aus Lipiden haben, die wasserunlöslich sind und die bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen, gekennzeichnet dadurch, dass die Zusammensetzung außerdem in Mengen, die ausreichend sind um den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil zu maskieren, ein Süßungssystem und eine Substanz zur Modifikation der Textur, umfasst.
Genauer gesagt, stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, enthaltend Cefuroximaxetil in Partikelform, wobei die Partikel ganzheitliche Beschichtungen aus einem Lipid oder aus einer Mischung aus Lipiden haben, die wasserunlöslich sind und die bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen, sowie ein Bulksüßungsmittel und ein Bindemittel, gekennzeichnet dadurch, dass die Zusammensetzung außerdem in Mengen, die ausreichend sind, um den bitteren Geschmack
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von Cefuroximaxetil zu maskieren, ein Süßungssystem und eine Substanz zur Modifikation der Textur umfasst.
Vorteilhafterweise hat man herausgefunden, dass das Süßungssystem und die Substanz zur Modifikation der Textur synergistisch wirken um sowohl den bitteren Geschmack zu überdecken und auch das "Gefühle" im Mund zu verbessern, was hilfreich ist im Bezug auf die Patienten-Compliance. Wie oben erläutert, überdeckt das Süßungssystem den bitteren Geschmack indem anfänglich ein süßer Geschmack in Mund erzeugt wird. Jedoch die gleichzeitige Verwendung der Substanz, die die Textur modifiziert hilft dabei eine cremigere Textur zu erzeugen und so das "Gefühl" im Mund zu verbessern und vermindert zusätzlich die Anzahl von Lipid-beschichteten Partikeln, die im Mund verbleiben, wenn die Zusammensetzung geschluckt wird, was den Effekt des bitteren Geschmacks weiter vermindert. Die Verwendung lediglich einzelner Süßungsmittel oder der Substanz zur Modifikation der Textur alleine würde nicht zu einer so starken Verbesserung der Maskierung des Geschmacks und des "Gefühls" im Mund führen. Die Anmelder haben entdeckt, dass diese nützlichen Effekte nur hervorgerufen werden, wenn die Süßungsmittel kombiniert werden und dass diese nützlichen Effekte weiter verbessert werden wenn die Substanz zur Modifikation der Textur in einer synergistischen Kombination angewendet wird.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Eine geeignete Lipidbeschichtung oder eine Beschichtung bestehend aus Mischungen von Lipiden für Cefuroximaxetil-Partikel zusammen mit Methoden zur Herstellung von Lipidbeschichteten Partikeln aus Cefuroximaxetil sind z.B. in GB 2204792 beschrieben, dessen Inhalt hier als Referenz beinhaltet ist. Eine besonders bevorzugte Lipidbeschichtung ist Stearinsäure gemischt mit Palmitinsäure in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 3:7 zu 7:3, noch bevorzugter von 1:1.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann Cefuroximaxetil in kristalliner Form, in einer Mischung aus kristallinen und amorphen Formen und, noch bevorzugter, in amorpher Form enthalten, wie z.B. beschrieben in GB 2127401.
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Wie in GB 2204792 beschrieben, können die Cefuroximaxetil-Partikel eine untere Beschichtung mit einer Substanz haben, die Beschichtungseigenschaften hat um das Cefuroximaxetil zu schützen wo es vielleicht aus chemischer Sicht empfindlich ist gegen das Lipid, mit dem es beschichtet ist. Wie in GB 2204792 beschrieben, können Partikel mit Unterbeschichtung, bei denen Cefuroximaxetil in einer Konzentration von 10-30% vorhanden ist, z.B. etwa 20%, gut zur Beschichtung mit Lipid verwendet werden.
Geeignete Methoden zur Beschichtung von Cefuroximaxetil-Partikeln mit einem Lipid oder einer Mischung aus Lipiden sind in GB 2204792 offenbart. Das Patent offenbart auch die bevorzugten Größen der Lipid-beschichteten Partikel. Wenn das Cefuroximaxetil zur Dispersion im Lipid mit einer unteren Beschichtung versehen ist, stellt die Lipidbeschichtung vorzugsweise 20-80 Gewichtsprozent, noch bevorzugter 35-65 Gewichtsprozent der beschichteten Partikel dar.
Die Lipid-beschichteten Partikel gemäß der Erfindung enthalten bevorzugt von 5 bis 90, noch bevorzugter von 5 bis 50 und noch mehr bevorzugt von 5 oder 10 bis 30 Gewichtsprozent Cefuroximaxetil. Wo das Cefuroximaxetil zuerst mit einer unteren Beschichtung versehen ist, enthalten die Lipid-beschichteten Partikel am meisten bevorzugt von 5 bis 15 Gewichtsprozent Cefuroximaxetil; wo keine untere Beschichtung verwendet wird, enthalten die Lipid-beschichteten Partikel, am meisten bevorzugt, von 10 bis 30 Gewichtsprozent Cefuroximaxetil.
Mit "Süßungssystem" ist ein Süßungsmittel oder eine Kombination von Süßungsmitteln gemeint, die zusätzlich zum Bulksüßungsmittel zugegeben werden, das während des Granulationsprozesses, der unten beschrieben wird, verwendet wird und das speziell so hergestellt ist um ein annehmliches Maß an Süße für die Zusammensetzung zu bilden. Das Süßungssystem in der vorliegenden Erfindung vermindert den bitteren Geschmack. Bevorzugt werden künstliche oder natürlich abgeleitete Süßungsmittel entweder alleine oder in einer Beimischung verwendet. Geeignete Süßungsmittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium, Thaumatin, Neohesperidin-Dihydrochalcon und Aspartam.
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Alternativ schließen die Süßungsmittel Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium, Thaumatin, Neohesperidin-Dihydrochalcon, Ammoniumglycyrrhizinat und Aspartam ein.
Das Süßungssystem umfasst zwischen etwa 0,1-10 Gewichtsprozent der fertigen Granulumzusammensetzung, bevorzugter etwa 0,3 bis 5 Geschichtsprozent. Wenn zwei Süßungsmittel in Beimischung verwendet werden, sind die Gewichtsverhältnisse zwischen den beiden Süßungsmittel im Bereich von etwa 1:10 bis 10:1.
Ein bevorzugtes Süßungssystem ist eine Mischung aus Acesulfam-Kalium und Aspartam, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1.
Die Zusammensetzung umfasst außerdem eine "Substanz zur Modifikation der Textur", umfassend ein oder mehrere Verdickungsmittel. Die Substanz, die die Textur modizifizert wird zusätzlich zu irgendeinem Verdickungs- oder Bindemittel zugegeben, die gegebenenfalls ein Teil der Zusammensetzung bilden und sie stellt deshalb ein wesentliches Merkmal der Erfindung dar. Mit "Substanz zur Modifikation der Textur" ist ein Verdickungsmittel oder ein Kombination von Verdickungsmittteln gemeint, das/die dazu beiträgt/beitragen die Textur der Cefuroximaxetilformulierung zu verbessern wenn sie im Mund ist, um so das gewünschte "Gefühl" im Mund hervorzurufen.
Die verwendete Substanz zur Modifikation der Textur, reduziert den bitteren Geschmack durch die Suspensierung der Lipid-beschichteten Granula, was zu einem verminderten Kontakt im Mund, einer verminderten sandigen Textur und zu einem leichteren Herunterschlucken führt. Geeignete Substanzen zur Modifizierung der Textur sind ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon), z.B. Povidon K30 oder Povidon K90, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Guar-Gummi oder Xanthan-Gummi.
Alternativ sind die Substanzen zur Modifizierung der Textur ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon), z.B. Povidon K30 oder Povidon K90,
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Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Guar-Gummi, Alginaten, Carrageenan oder Xanthan-Gummi.
Vorzugsweise ist die Substanz zur Modifizierung der Textur Xanthan-Gummi.
Am bevorzugtesten ist das Süßungssystem eine Mischung aus Acesulfam-Kalium und Aspartam und die Substanz zur Modifizierung der Textur Xanthan-Gummi.
Die Substanz zur Modifizierung der Textur ist vorzugsweise enthalten in einem Gewichtsverhältnis von Substanz zur Modifizierung : Lipid-beschichteter Partikel zwischen etwa 1:300 bis etwa 1:3000, bevorzugter zwischen etwa 1:500 bis etwa 1:1500. Die Substanz zur Modifizierung umfasst etwa 0,01 bis etwa 5 Gewichtsprozent der fertigen Granulumzusammensetzung, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 1 Gewichtsprozent.
Das Gewichtsverhältnis der Substanz zur Modifizierung : Süßungssystem ist zwischen etwa 1:1 bis etwa 1:1000, bevorzugter zwischen etwa 1:10 bis etwa 1:100.
Das Gewichtsverhältnis des Lipid-beschichteten Partikels : Süßungssystem : Substanz zur Modifizierung der Textur in der fertigen Granulumzusammensetzung ist zwischen etwa 300:10:1 bis etwa 3000:100:1, bevorzugt zwischen etwa 500:10:1 bis etwa 1500:100:1.
Die Partikelzusammensetzung aus Süßungsmittel/Substanz zur Modifizierung der Textur kann gegebenenfalls andere Exzipienten enthalten, wie Suspension- und Bindungsmittel, Füllmittel, Verdickungsmittel, Geschmacksstoffe und Bulksüßungsmittel.
Geeignete Suspensions- und Bindemittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alkylcellulosen, wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxyproplymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Gemische daraus, vorgelierte Maisstärke oder Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Füllmittel schließen Saccharose, Stärke, Lactose und mikrokristalline Cellulose ein.
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Bulksüßungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind schließen Sorbitol, Saccharose oder künstliche Süßungsmittel wie Natriumsaccharin oder Natriumcyclamat ein.
Alternativ, schließen Bulksüßungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, Sorbitol, Mannitol, Maltitol, Xylitol, Fructose, Glucose, Saccharose oder künstliche Süßungsmittel wie Natriumsaccharin oder Natriumcyclamat ein.
Verdickungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Lecithin oder Aluminiumstearat.
Geeignete Geschmacksstoffe wie Minze, Pfefferminze, Erdbeere oder Tutti-frutti können zusätzlich in der Zusammensetzung enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lipid-beschichteten Granula aus Cefuroximaxetil mit Saccharose granuliert unter Verwendung einer wässrigen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon) als ein Bindungsmittel um das Granulum zu bilden. Ein geeigneter Geschmacksstoff wie Tutti-frutti-Geschmack wird hinzugefügt und die Zusammensetzung wird gemischt. Zur Herstellung der fertigen Granulum-Zusammensetzung können das Süßungsmittel und die Substanz zur Modifizierung der Textur der vorliegenden Erfindung zusammen mit den granulierten Partikeln in Form einer trockenen Mischung unter Verwendung von herkömmlichen Techniken gemischt werden, und zwar entweder vor oder nach oder zu selben Zeit zu der der Geschmacksstoff zugegeben wird. Alternativ können das Süßungsmittel und die Substanz zur Modifizierung der Textur während des Granulierungsprozesses mit den Lipid-beschichteten Partikeln gemischt werden. Während des Mischprozesses ist es wichtig sicherzustellen, dass das Süßungssystem und die Substanz zur Modifizierung der Textur gleichmäßig mit den Lipidbeschichteten Partikeln aus Cefuroximaxetil gemischt sind.
Die Produkte in Form von Partikeln gemäß der vorliegenden Erfindung können in Arzneimitteln zur oralen Applikation verwendet werden und können als Suspension zur
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Applikation, als trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung zur Applikation als Suspension oder zur direkten Applikation dargereicht werden und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit heruntergespült werden.
Deshalb stellt die Erfindung unter einem anderen Gesichtspunkt ein Arzneimittel zur oralen Applikation zur Verfügung, umfassend eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung, die zur oralen Applikation als Suspension formuliert sind, können mit einer geeigneten Menge Wasser für die Verwendung bei der oralen Applikation von Cefuroximaxetil konstituiert werden. Die Partikel werden typischerweise so vorliegen, dass sie eine Suspension für mehrere Dosen ergeben, enthaltend das Äquivalent zu 125 mg bis 5 g Cefuroximaxetil oder eine Suspension mit einer einmaligen Dosis, enthaltend das Äquivalent zu 125 bis 500 mg Cefuroximaxetil.
Die Dosen, die zur Behandlung von Menschen verwendet werden, werden typischerweise im Bereich von 250 bis 1000 mg Cefuroximaxetil pro Tag für Erwachsene und von 80 bis 500 mg pro Tag für Kinder liegen, obwohl die konkrete Dosierung inter alia von der Häufigkeit der Applikation abhängt.
Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Beispiele noch weiter veranschaulicht werden, die aber nicht dahingehend verstanden werden sollen, dass sie eine Beschränkung der Erfindung bedeuten.
Beispiele
Das in den Beispielen verwendete Cefuroximaxetil war hochreines sprühgetrocknetes amorphes Material, hergestellt wie in GB 2127401 beschrieben. Das Süßungssystem und die Substanz zur Modifizierung der Textur wurden zusammen mit den Cefuroximaxetil-Granula als ein trockenes Gemisch vermischt, wobei darauf geachtet wurde, dass sie gleichmäßig gemischt sind.
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VOSSIUS & PARTNER
Beispiel 1
Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5mL Dosis
Cefuroximaxetil 0,150 g
Stearinsäure 0,852 g
Povidon 0,013 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,100 g
Saccharose 3,062 g
Acesulfam-Kalium 0,021 g
Aspartam 0,021 g
Xanthan-Gummi 0,001 g
Trinkwasser zu 5mL
Beispiel 2
Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose
Cefuroximaxetil 0,150 g
Stearinsäure 0,852 g
Povidon 0,013 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,100 g
Saccharose 3,062 g
Natriumsaccharin 0,021 g
Aspartam 0,021 g
Xanthan-Gummi 0,001 g
Trinkwasser zu 5mL
Gewichtsprozent
3,55 20,19 0,31 2,37 72,56 0,50 0,50 0,02
Gewichtsprozent
3,55 20,19 0,31 2,37 72,56 0,50 0,50 0,02
VOSSIUS & PARTNER
Beispiel 3
Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose
Cefuroximaxetil 0,150 g
Stearinsäure 0,852 g
Povidon 0,013 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,100 g
Saccharose 3,062 g
Natriumsaccharin 0,021 g
Acesulfam-Kalium 0,021 g
Xanthan-Gummi 0,001 g
Trinkwasser zu 5mL
Beispiel 4
Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose
Cefuroximaxetil 0,150 g
Stearinsäure 0,852 g
Povidon 0,013 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,100 g
Saccharose 3,062 g
Neohesperidin-Dihydrochalcon 0,010 g
Natiumsaccharin 0,021 g
Xanthan-Gummi 0,001 g
Trinkwasser zu 5mL
Gewichtsprozent
3,55 20,19 0,31 2,37 72,56 0,50 0,50 0,02
Gewichtsprozent
3,56 20,24 0,31 2,38 72,75 0,24 0,50 0,02
* •te« *·»
VOSSIUS & PARTNER
Beispiel 5
Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose
Cefuroximaxetil 0,150 g
Stearinsäure 0,852 g
Povidon 0,013 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,100 g
Saccharose 3,062 g
Thaumatin 0,010 mg
Natiumsaccharin 0,021 g
Xanthan-Gummi 0,001 g
Trinkwasser zu 5mL
Beispiel 6
Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose
Cefuroximaxetil 0,300 g
Stearinsäure 1,203 g
Povidon 0,012 g
Tutti-frutti-Geschmack 0,102 g
Saccharose 2,289 g
Acesulfam-Kalium 0,045 g
Aspartam 0,045 g
Xanthan-Gummi 0,002 g
Gewichtsprozent
3,57 20,29 0,31 2,38 72,92 2,38 &khgr; 10"4 0,50 0,02
Gewichtsprozent
7,50 30,09 0,30 2,55 57,25 1,13 1,13 0,05
• «
VOSSIUS & PARTNER
Trinkwasser zu
5mL
Beispiel 7
Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose Gewichtsprozent
Cefuroximaxetil 0,300 g 7,50
Stearinsäure 1,203 g 30,09
Povidon 0,012 g 0,30
Tutti-frutti-Geschmack 0,102 g 2,55
Saccharose 2,289 g 57,25
Natriumsaccharin 0,045 g 1,13
Aspartam 0,045 g 1,13
Xanthan-Gummi 0,002 g 0,05
Trinkwasser zu 5mL
Beispiel 8
Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose Gewichtsprozent
Cefuroximaxetil 0,300 g 7,50
Stearinsäure 1,203 g 30,09
Povidon 0,012 g 0,30
Tutti-frutti-Geschmack 0,102 g 2,55
Saccharose 2,289 g 57,25
Natriumsaccharin 0,045 g 1,13
Acesulfam-Kalium 0,045 g 1,13
Xanthan-Gummi
• · · ·
• · · · 		0,002 g 0,05
• · · · ·
VOSSIUS & PARTNER
Trinkwasser zu 5 mL
Beispiel 9
Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml
Inhaltsstoffe 5 mL Dose Gewichtsprozent
Cefuroximaxetil 0,300 g 7,55
Stearinsäure 1,203 g 30,28
Povidon 0,012 g 0,30
Tutti-frutti-Geschmack 0,102 g 2,57
Saccharose 2,289 g 57,62
Neohesperidin-Dihydrochalcon 0,020 g 0,50
Natiumsaccharin 0,045 g 1,13
Xanthan-Gummi 0,002 g 0,05
Trinkwasser zu 5mL
Ergebnisse
Ein Geschmackstest wurde durchgeführt, in dem 5 Freiwillige eine Suspension der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 beurteilten, die mit Trinkwasser rekonstituiert wurde, und zwar gemäß der folgenden Kategorien:
Anfänglicher Geschmack: süß oder bitter
Nachgeschmack: bitterer Nachgeschmack vorhanden oder nicht
Gefühl im Mund: cremig oder sandig
Geschmack: angenehm oder unangenehm
·· • « ir
*· 		&psgr; *
·· 		·»
» * 		• ♦
♦
• •t 		·'
·♦· 		····
VOSSIUS & PARTNER
Die Ergebnisse des Geschmackstests sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Geschmackskategorie Angabe des Freiwilligen
Anfänglicher Geschmack Alle Freiwilligen nahmen einen süßen
Geschmack in der Zubereitung wahr
Bitterer Nachgeschmack Keiner der Freiwilligen nahm einen bitteren
Nachgeschmack in der Zubereitung wahr
Gefühl im Mund Alle Freiwilligen nahmen ein cremiges
Gefühl im Mund in der Zusammensetzung
wahr, obwohl einige Granula gespürt wurden
Geschmack Alle Freiwilligen nahmen einen angenehmen
Tutti-frutti-Geschmack in der Zusammen
setzung wahr
Weitere Geschmacksproben wurden mit einer Anzahl von gesunden, erwachsenen Patienten durchgeführt, bei denen es darum ging, eine Suspension der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 (125 mg/ml) und gemäß Beispiel 6 (250 mg/5 ml) zu vergleichen mit einer Suspension von Cefuroximaxetil-Zusammensetzungen, die bis auf die Abwesenheit vom Süßungssystem und der Substanz zur Modifizierung der Textur identisch waren. Die Formulierungen wurden in beiden Stärken in der "frischen" Form, d.h. frisch konstituierte Formulierungen, beurteilt.
In einem bevorzugten Testdesign wurden die Suspensionen im Bezug auf Süße, Bitterkeit, Gefühl im Mund und allgemeine Bevorzugung verglichen. Die in den folgenden Tabellen dargestellten Ergebnisse zeigen die von den Patienten (ausgedrückt in Prozent) bevorzugten Formulierungen für eine 125 mg/5 ml Dosierungsform und für eine 250 mg/5 ml Dosierungsform.
m · · · m · % % &phgr; »» m &phgr; m ae
VOSSIUS & PARTNER
Suspension Süßer Bitter Besseres Gefühl
im Mund 		Bevorzugung 125 mg/5 ml Geschmackstests 66% 0% 42% 58% 250 mg/5 ml Geschmackstests 75% 0% 42% 92%
Suspension la 17% 67% 16% 17% Suspension &Ggr; 0% 100% 25% 8%
Suspension 2b 17% 33% 42% 25% Suspension 2 25% 0% 33% 0%
Gleich Gleich
"Suspension 1 Cefuroximaxetil-Partikel mit Lipid-Beschichtung und ein
Süßungssystem und eine Substanz zur Modifizierung der Textur
Suspension 2
Cefuroximaxetil-Partikel mit Lipid-Beschichtung
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Suspensionen der vorliegenden Erfindung, die zusätzliche Süßungsmittel und Substanzen zur Modifizierung der Textur enthalten die Formulierungen sind, die sowohl auf Grund des Geschmacks, als auch auf Grund des Gefühls im Mund eindeutig bevorzugt werden.

Claims (12)

1. Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil in Partikelform, wobei die Partikel mit ganzheitlichen Beschichtungen aus einem Lipid oder Gemischen von Lipiden, welche in Wasser unlöslich sind, vorliegen, und welche bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen, einem Bulksüßungsmittel und einem Bindemittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zudem ein Süßungssystem und eine Substanz, welche die Textur modifiziert, in Mengen, die ausreichend sind, den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil zu maskieren, umfasst.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Süßungssystem zumindest ein künstliches oder natürlich abgeleitetes Süßungsmittel umfasst, ausgewählt aus Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium, Thaumatin, Neohesperidin- Dihydrochalcon, Ammoniumglycyrrhizinat und Aspartam.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Süßungssystem zwei Süßungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 in Beimischung umfasst.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Süßungsmittel Acesulfam-Kalium und Aspartam sind.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei Acesulfam-Kalium und Aspartam in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 vorliegen.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die die Textur modifizierende Substanz ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Guar- Gummi, Alginate, Carrageenan oder Xanthan-Gummi.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Substanz, welche die Textur modifiziert, Xanthan-Gummi ist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis der Substanz, welche die Textur modifiziert, zum Süßungssystem zwischen etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1000 ist.
9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von Lipid-beschichteten Partikeln : Süßungssystem : Substanz, welche die Textur modifiziert zwischen etwa 300 : 10 : 1 zu etwa 3000 : 100 : 1 ist.
10. Arzneimittel zur oralen Applikation, umfassend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 in der Form einer wässrigen Suspension.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 in der Form von Granula.
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