DE69025150T2

DE69025150T2 - Pharmazeutische Lutschpastillen

Info

Publication number: DE69025150T2
Application number: DE69025150T
Authority: DE
Inventors: David George Sixsmith
Original assignee: Marion Merrell Dow Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1989-12-13
Filing date: 1990-12-05
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2010-12-06
Also published as: GB8928196D0; GR3018865T3; JPH04208218A; US5322694A; KR910011244A; ES2085337T3; KR0184640B1; ATE133563T1; IE904482A1; EP0432956B1; DE69025150D1; CA2032068C; IE75218B1; NZ236415A; DK0432956T3; EP0432956A1; CA2032068A1; AU6782990A; AU634609B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Lutschpastillen auf Basis eines mehrwertigen Alkohols mit verzögerter Auflösungsgeschwindigkeit. Ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft einen inerten Träger auf Basis eines mehrwertigen Alkohols, der eine solche Lutschpastille ergibt. Ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Lutschpastille.
Lutschpastillen oder Pastillen sind pharmazeutische Dosierungsformen, die zur Behandlung von Erkrankungszuständen verwendet werden, die die in der Mundhöhle und im Rachen befindlichen Gewebe befallen. Eine typische Lutschpastille oder Pastille besteht hauptsächlich aus einem inerten Vehikel, Träger oder Verdünnungsmittel. Ein Arzneistoff ist in diesem Träger verteilt. Die Lutschpastille löst sich langsam, wenn sie in die Mundhöhle gebracht wird, wobei der Arzneistoff freigesetzt wird, sodaß er mit dem Gewebe des Munds und Rachens in Kontakt kommen kann. Diese Dosierungsformen werden typischerweise zur Behandlung von Zuständen, wie Racheninfektionen, Zahnplaque, Halotose usw., verwendet.
Typischerweise ist die Trägersubstanz ein Zucker, wie Saccharose, Dextrose usw. Seit kurzem sorgten sich die Verbraucher wegen der übermäßigen Mengen an enthaltenem Zucker im Rahmen ihrer Diäten. Diese Sorge bewirkte einen Bedarf an zukkerfreien Produkten, einschließlich zuckerfreier Medikationen. Arzneimittelhersteller haben versucht, alternative Trägergrundstoffe zu finden, um zuckerfreie Lutschpastillen bereitzustellen. Ein solcher alternativer Träger ist ein mehrwertiger Alkohol, wie Xylit. Mehrwertige Alkohole werden als geeignete Alternative angesehen da sie einen süßen Geschmack liefern, der den bitteren Geschmack vieler Arzneistoffe maskiert. Aus mehrwertigen Alkoholen hergestellte Lutschpastillen leiden unter einem schweren Nachteil. Sie lösen sich sehr schnell, wenn sie in die Mundhöhle gebracht werden. Zum Beispiel löst sich eine aus einem Träger auf Xylitbasis hergestellte Lutschpastille vollständig innerhalb etwa 3 Minuten nach der Verabreichung. Andere mehrwertige Alkohole, wie Sorbit oder Mannit lösen sich ebenfalls innerhalb 3 Minuten nach der Verabreichung. So werden die Arzneistoffe so schnell freigesetzt, daß ein großer Prozentsatz der Dosierung vielmehr in den Verdauungstrakt des Patienten gespült wird, als daß er die Möglichkeit hat, mit zu behandelnden Gewebe in der Mundhöhle in Kontakt zu kommen. So wäre es auf dem Fachgebiet ein wertvoller Beitrag, Lutschpastillen auf der Basis melirwertiger Alkohole herzustellen, die geringere Auflösungsgeschwindigkeiten in der Mundhöhle aufweisen.
Kristofferson und Halme, Acta Pharmaceutica Fennica (1978) 87 : 61 - 73 offenbaren, daß Xylit, ein mehrwertiger Alkohol, nicht granuliert oder leicht Tabletten bildet. Auf Seite 65 ist offenbart, daß die Granulierung von Xylit unter Verwendung wäßriger Lösungen von Gelatine nicht erfolgreich war, aber unter Verwendung von Spiritus fortis (absolutus) oder Spiritus gelatinae, gegebenenfalls in Gegenwart von Polyethylenglykol, erfolgreich war.
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Zusammensetzung 0,1 bis 5 % G/G Gelatine und 60 bis 99 % G/G eines mehrwertigen Alkohols, erhältlich durch Granulieren des mehrwertigen Alkohols mit einer wäßrigen Gelatinelösung, und weist nach dem Trocknen eine Teilchengröße von 140 bis 200 um auf.
Gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Lutschpastille einen Arzneistoff und als Träger eine Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben.
Gemäß einem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer Lutschpastille, wie vorstehend beschrieben, die Schritte:
a) Inkontaktbringen der mehrwertigen Alkoholträgersubstanz mit der Gelatinelösung in Gegenwart eines Dispergiermittels unter geeigneten Bedingungen, um ein Granulat zu bilden
b) Trocknen des mit Gelatine behandelten mehrwertigen Alkoholträgers und Mahlen des entstandenen Trägers zu einer zur Einbettung in eine Lutschpastille geeigneten Teilchengröße,
c) Vermischen des Trägers mit dem Arzneistoff und falls erwünscht mit den Exzipienten und
d) Pressen des Gemisches zu einer Lutschpastille.
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Träger auf Basis eines mehrwertigen Alkohols, der Lutschpastillen mit verringerten Auflösungsgeschwindigkeiten in bezug auf die gegenwärtig erhältlichen Lutschpastillen mit mehrwertigem Alkohol ergibt. Es wurde festgestellt, daß, wenn der Träger auf Basis des mehrwertigen Alkohols mit einer Gelatinelösung granuliert wird, eine aus diesem Träger hergestellte Lutschpastille verzögerte Auflösungsgeschwindigkeit in der Mundhöhle aufweist. Es wurde auch festgestellt, daß die Auflösungsgeschwindigkeiten dieser Lutschpastillen weiter verzögert werden können, wenn ein hydrophobes Gleitmittel in Mengen von mindestens 2 % G/G in den Träger eingemischt wird.
Wie bei der Anmeldung verwendet:
a) Soll der Begriff "mehrwertiger Alkohol" als die folgenden Substanzen beschreibend aufgefaßt werden: Xylit, Mannit, Sorbit, Maltit, Isomaltit, Maltotrut, Lactit, α-1-Glucopyranosido-1,6-mannit und β-verknüpftes-Glucopyranosid-sorbit;
b) Soll der Begriff "mehrwertiger Alkoholträger" als ein Verdünnungsmittel, ein Träger oder ein Vehikel, die zur Vermischung in einer Lutschpastille geeignet sind, in der das Füllmittel ein mehrwertiger Alkohol ist, aufgefaßt werden. Dieser "mehrwertige Alkoholträger" kann auch allgemein bei der Herstellung zuckerfreier Lutschpastillen verwendete Exzipienten enthalten. Beispiele solcher Exzipienten schließen ein zusätzliches zuckerfreies Verdünnungsmittel, wie Mannit oder Sorbit, Antihaftmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, auf dem Fachgebiet bekannte Gleitmittel und auf dem Fachgebiet bekannte Geschmacksstoffe ein.
c) Sollen die Begriffe "mit Gelatine behandelter Träger auf Basis eines mehrwertigen Alkohols" oder "mit Gelatine behandelter mehrwertiger Alkohol" als eine Zusammensetzung, die einen mehrwertigen Alkohol und gegebenenfalls andere pharmazeutische Exzipienten enthält, die mit einer Gelatinelösung granuliert und gegebenenfalls getrocknet und zu einer zur Einmischung in eine Lutschpastille geeignete Teilchengröße gemahlen wurden, aufgefaßt werden;
d) werden die Begriffe "Lutschpastille oder Pastille" in der Anmeldung austauschbar verwendet und beziehen sich auf eine medizinische Tablette oder Scheibe, die sich in der Mundhöhle löst, wobei sie ihre Medikation zur Behandlung der Gewebe in der Höhle freisetzt;
e) soll der Begriff "Lutschpastille" als nur die Lutschpastillen einschließend aufgefaßt werden, die durch Zusammendrückverfahren hergestellt werden; und
f) werden die Begriffe "Träger, Verdünnungsmittel und Vehikel" austauschbar verwendet und beziehen sich auf einen inerten Exzipienten, der hauptsächlich als Füllmittel in der Lutschpastille dient.
Xylit ist einer der mehrwertigen Alkohole, die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Es ist auch der bevorzugte mehrwertige Alkohol. Es ist auf dem pharmazeutischen Fachgebiet als Süßstoff bekannt. Sein chemischer Name ist 1,2,3,4,5-Pentanpentol. Es wird auch als Xylit, Xylitol, Xylitolo, Klinit und Pentapentol bezeichnet. Diese Substanz ist von zahlreichen Quellen im Handel erhältlich, wie zum Beispiel Hoffman La Roche, Esai Co. Ltd., Finnsugar und Roquette. Verfahren zur Herstellung dieser Substanz werden im Handbook of Pharmaceuticals Excipients, zusammen herausgegeben von der American Pharmaceutical Association und The Royal Pharmaceuticals Society of Great Britain (1986) gelehrt.
Mannit ist als Exzipient bekannt. Der chemische Name dieser Substanz ist 1,2,3,4,5,6-Hexanhexol. Sie wird als Manitol, Mannazucker oder Manita bezeichnet. Diese Substanz ist ebenfalls von zahlreichen Handelsquellen erhältlich und ihr Herstellungsverfahren wird im Handbook of Pharmaceutical Excipients, ibid, gelehrt.
Sorbit ist ein allgemein bekannter pharmazeutischer Exzipient. Sein chemischer Name ist 1,2,3,4,5,6-Hexanhexol. Es wird auch als D-Glucit, D-Sorbit, Sorbitol und Sorbol bezeichnet. Diese Substanz ist ebenfalls von zahlreichen Handelsquellen erhältlich und ihr Herstellungsverfahren wird im Handbook of Pharmaceutical Excipients, ibid., gelehrt.
Andere mehrwertige Alkohole, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Maltit, Isomaltit, Maltotrit, Lactit, α-1-Glucopyranosido-1,6-mannit und β-verknüpftes-Glucopyranosido-sorbit. Diese Verbindungen sind ebenfalls auf dem Fachgebiet als zuckerfreie Ersatzstoffe allgemein bekannt. Siehe zum Beispiel CHEMICAL TECHNOLOGY REVIEW, Nr. 30, Tablet Manufacture, Noyes Data cor poration (1974) oder SILESIA CONFISERIE MANUAL NR. 3. Sie sind von zahlreichen kommerziellen Lieferanten erhältlich, wie zum Beispiel Aldrich, Finnsugar oder Roquette.
Wie vorstehend angegeben betrifft ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines mit Gelatine behandelten Trägers auf Basis eines mehrwertigen Alkohols, der nach geeignetem Zusammendrücken Lutschpastillen mit verzögerten Auflösungsgeschwindigkeiten in der Mundhöhle ergibt. Das Ergebnis wird durch Granulieren des mehrwertigen Alkohols mit einer Gelatinelösung in Gegenwart eines Dispergiermittels erreicht. Diese Behandlung sollte vor dem Zeitpunkt durchgeführt werden, wenn der Träger zu einer Dosierungsform verbunden wird.
Diese Granulierung wird typischerweise wie folgt durchgeführt. Der pulverisierte mehrwertige Alkohol wird mit einem Dispergiermittel, wie mikrokristalline Cellulose, trocken vermischt. Die Funktion des Dispergiermittels ist die Verbesserung der Verteilung der Gelatine in dem pulverisierten mehiwertigen Alkohol. Andere geeignete Dispergiermittel schließen Stärken, unbehandelte Cellulosen und modifizierte Cellulosen ein. Die Menge des verwendeten Dispergiermittels kann über einen weiten Bereich variieren. Jedoch ist das Dispergiermittel in diesem Gemisch im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 - 20 % G/G und stärker bevorzugt etwa 2 bis 10 % G/G und am stärksten bevorzugt etwa 4,5 - 5,5 % G/G vorhanden.
Der nächste Schritt bei dem Verfahren ist die Granulation des Gemisches des mehrwertigen Alkohols und Dispergiermittels mit der Gelatinelösung. Das wird durch Inkontaktbringen des gemischten mehrwertigen Alkohols mit der Gelatinelösung in einem Hochgeschwindigkeitsgranulator für einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 bis 10 Minuten erreicht. Die Menge der verwendeten Gelatine kann über einen weiten Bereich variieren. Jedoch sollte die Menge der verwendeten Gelatine so sein, daß, wenn das entstehende Körnchen auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 1,0 % G/G getrocknet wird, die Gelatine im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 % G/G und stärker bevorzugt etwa 1,4 % G/G, vorhanden ist. Zum Beispiel, wenn eine 25 % G/G Gelatinelösung verwendet wird, dann werden etwa 50 bis etwa 55 ml dieser Lösung mit etwa 1000 g des Gemisches des mehrwertigen Alkohols und Dispergiermittels gemischt.
Die betreffende Gelatine, die zur Granulierung des mehrwertigen Alkohols verwendet wird, ist nicht entscheidend. Jede im Handel erhältliche Gelatine, die die Anfor derungen entweder der U.S. Pharmacopoeia oder der britischen Pharmacopoeia erfüllt, ist zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet. Solche Gelatinequalitäten sind von zahlreichen kommerziellen Lieferanten, einschließlich Rousselot, erhältlich.
Die entstandenen mit Gelatine behandelten mehrwertigen Alkoholgranulate werden dann getrocknet, um ihren Wassergehalt auf einen Wert unter 1 % G/G und stärker bevorzugt unter 0,7 % G/G zu verringern. Wenn übermäßige Mengen an Feuchtigkeit im Granulat verbleiben, ist es schwierig, den mit Gelatine behandelten mehrwertigen Alkohol auf zufriedenstellende Weise zu pressen. Das Granulat kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren getrocknet werden. Ein geeignetes Verfahren zum Trocknen des Granulats ist, es in einem Heißluftofen auf einem Trockenblech zu trocknen.
Nachdem das Granulat getrocknet wurde, wird es typischerweise gemahlen, um die Teilchengröße der einzelnen Körnchen zu verringern. Wenn die Teilchengröße der Körnchen zu groß ist, weisen die aus dem Granulat hergestellten Lutschpastillen leicht ein sandiges Gefühl im Mund des Patienten auf. Es wird für die Körnchen des mehrwertigen Alkohols bevorzugt, daß sie eine mittlere Teilchengröße im Bereich von etwa 140 bis 200 Mikron aufweisen. Das Granulat kann unter Verwendung allgemein auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren, wie Sieben des Granulats durch ein Maschensieb, gemahlen werden. Ein Sieb mit 1,25 mm ergibt ein Granulat, das zum Einmischen in die erfindungsgemäßen Dosierungsformen geeignet ist. Ein zur Erzeugung kleinerer Teilchen fähiges Sieb kann, wenn dennoch erwünscht, verwendet werden. Das gemahlene Granulat wird typischerweise vor seiner Verwendung bei der Vermischung zu einer Lutschpastille mit 1 bis 5 % G/G eines Antiverbackungsmittels, wie kolloidales Siliciumdioxid, trocken gemischt.
Der entstandene mit Gelatine behandelte Träger auf Basis eines mehrwertigen Alkohols kann zur Herstellung von Lutschpastillen und Pastillen verwendet werden. Verfahren zur Herstellung von Lutschpastillen und Pastillen sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Typischerweise werden ein Arzneistoff und Exzipienten, wie Antihaftmittel, Geschmacksstoffe, Gleitmittel usw., mit dem Träger trocken vermischt und das Gemisch dann zusammengedrückt, um eine Lutschpastille oder Pastille herzustellen. Genauere Beschreibungen zur Herstellung von Pastillen und Lutschpastillen werden in Pharmaceutical Dosage Forms Band 1 gelehrt. Die entstandenen Lutschpastillen benötigen mindestens 6 Minuten, um sich in der Mundhöhle vollständig zu lösen.
Wie vorstehend angegeben kann die Auflösungsgeschwindigkeit der Lutschpastille weiter verzögert werden, wenn ein hydrophobes Gleitmittel in der Lutschpastille in Mengen von mindestens 2 % G/G und stärker bevorzugt einer Menge zwischen 2 und 10 % G/G, am stärksten bevorzugt etwa 3 % G/G, vorhanden ist. Zur Verzögerung dieser Auflösungsgeschwindigkeit geeignete hydrophobe Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure, Sterotex, Talkum, Emulgierwachs, mikrokristallines Wachs, weißes Wachs oder gelbes Wachs ein. Alle diese Gleitmittel sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt und von zahlreichen Handelsquellen erhältlich.
Wenn ein Gleitmittel verwendet wird, um weiter die Auflösungsgeschwindigkeit der Lutschpastille zu verzögern, sollte das Gleitmittel in den Trägergrundstoff eingemischt werden, nachdem die anderen Exzipienten und der Arzneistoff oder die -stoffe in den Grundstoff eingemischt wurden. Das wird typischerweise durch Trockenmischen des Gemisches des Trägers, der Exzipienten und des Arzneistoffs mit einem der vorstehend aufgeführten Gleitmittel erreicht. Das Trockenmischen sollte für einen Zeitraum im Be reich von etwa 1 bis 30 Minuten durchgeführt werden.
Wenn das Gleitmittel in das Gemisch des Trägers, der Exzipienten und des Arzneistoffs eingemischt ist, kann die entstandene Zusammensetzung unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zu einer Lutschpastille gepreßt werden. Die entstandenen Lutschpastillen benötigen mindestens 8 Minuten, um sich in der Mundhöhle vollständig zu lösen.
Der mit diesem Verfahren hergestellte, mit Gelatine behandelte Träger auf Basis eines mehrwertigen Alkohols weist typischerweise folgende Zusammensetzung auf: Tabelle 1 Bestandteil Menge¹ (% G/G) Mehrwertiger Alkohol Dispergiermittel Gelatine Antiverbackungsmittel Gleitmittel ¹getrocknet auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1 % G/G.
Jede der Medikationen, die typischerweise in Lutschpastillen eingemischt werden, kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Eine einzelne Medikation kann in die Lutschpastille eingemischt werden, oder mehrere Medikationen können in die Lutschpastille eingemischt werden. Zum Beispiel werden typischerweise antimikrobielle Mittel in die Lutschpastillen eingemischt, um Racheninfektionen und Plaque zu behandeln. Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignete antimikrobielle Mittel schließen Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Chlorhexidin, Chochinol oder Tyrothricin ein. Die Menge des in die Lutschpastille einzumischenden antimikrobiellen Mittels variiert abhängig von dem bestimmten verwendeten Mittel. Typischerweise werden etwa 1 bis etwa 20 mg antimikrobielles Mittel pro Lutschpastille verwendet.
Lokale Anästhetika können ebenfalls in die Lutschpastillen eingemischt werden, um Halsschmerzen zu behandeln. Lokale Anästhetika, die in die Lutschpastillen der vorliegenden Erfindung eingemischt werden können, schließen Benzocain, Lidocain oder Hexylresorcin ein. Die Menge des erforderlichen Anästhetikums kann über einen weiten Bereich variieren, beträgt aber typischerweise etwa 1 bis 20 mg pro Lutschpastille.
Antifungale Mittel werden ebenfalls typischerweise in die Lutschpastillen eingemischt, um Pilzinfektionen zu behandeln. Geeignete antifüngale Mittel zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung schließen Nystatin oder Clotrimizol ein. Die erforderliche Menge des antifüngalen Mittels kann ebenfalls über einen weiten Bereich variieren, ist aber dem Fachmann allgemein bekannt.
Medikationen zur Unterdrückung von Husten können ebenfalls in die Lutschpastillen eingemischt werden. Solche Medikationen schließen Dextromorphan oder Codein ein. Typischerweise enthält jede Lutschpastille etwa 5 bis etwa 60 mg Hustenblocker.
Atemerfrischer werden ebenfalls üblicherweise in die Lutschpastillen einge mischt, um eine Halotose zu minimieren. Anderen Medikationen, die durch die erfindungsgemäßen Lutschpastillen verabreicht werden können, schließen ein: Ascorbinsäure, Eutektika, wie Menthol und Phenol, Phenol und Phenolat oder Eukalyptusöl und Menthol. Die Menge dieser Mittel kann über einen weiten Bereich variieren, ist aber dem Fachmann allgemein bekannt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel zeigt annehmbar in vivo Auflösungseigenschaften, die zeigen, daß das Mittel wirksame Mengen der therapeutischen Wirkstoffe an den oralen pharyngealen Schleimhautoberflächen über einen relativ langen Zeitraum bereitstellt.
Der Dosierungsbereich der Lutschpastillen kann über einen weiten Bereich, abhängig von der Menge und Art des in der Dosierungsform enthaltenen Wirkstoffs, dem Patienten und der Schwere der Symptome usw. variieren. Typischerweise ist die Dosierung eine Lutschpastille 4- bis 8mal täglich verabreicht.
Wie in der Anmeldung verwendet, bezieht sich der Begriff "Patienten" auf warmblütige Säuger, wie zum Beispiel Kaninchen, Mäuse, Ratten Meerschweinchen, Schimpansen, Menschen usw.
Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, sollten aber nicht als den Bereich auf irgendeine Weise einschränkend aufgefaßt werden.

Beispiel I

Folgende Tabelle veranschaulicht die Zusammensetzung des gegenwärtig bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimittels. Tabelle 1 mg/Tablette Gemahlenes Xylit Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) Gelatine Cetylpyridiniumchlorid-Monohydrat Citronensäure-Monohydrat Linon-Geschmack Amorphes Siliciumdioxid (Aerosil 300) Magnesiumstearat

Herstellungsverfahren

Die Lutschpastille wurde auffolgende Weise hergestellt:
In einem Hochintensitätsmischer wurden 172755 kg Xylit (gemahlen) und 935 kg mikrokristalline Cellulose vereinigt und gründlich gemischt. Eine Granulationslösung (bestehend aus 2,5 kg Gelatine, gelöst in 7,5 kg gereinigtem Wasser bei 50ºC) wurde hergestellt und langsam unter Mischen zu dem Pulvergemisch gegeben. Das Mischen wurde fortgesetzt, bis Körnchen gebildet waren. Das Granulat wurde auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1,5 % (Verlust beim Trocknungsverfahren) getrocknet. Das Granulat wurde dann unter Verwendung einer Fitzmühle mit einem 2 mm Sieb gemahlen, bevor es weiter auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 1 % (Verlust beim Trocknungsverfahren) getrocknet wurde. Das getrocknete Granulat wurde unter Verwendung einer mit einem 1,2 mm Sieb ausgestatteten Fitzmühle gemahlen.
Zum gesiebten Granulat wurden nach dem Sieben und Vormischen 8,0 kg Slliciumdioxid (amorph), 3,0 kg Linongeschmack und 1,25 kg Cetylpyridiniumchlorid- Monohydrat gegeben. Das entstandene Gemisch wurde in einem V-Mischer gemischt, bis ein gleichförmiges Gemisch erhalten wurde.
Zu diesem Gemisch wurden 12,0 kg Magnesiumstearat gegeben und das entstandene Gemisch gemischt, bis ein geeignet gemischtes Granulat mit Gleitmittel erhalten wurde.
Die Granulierung wurde in eine geeignete Tablettenpresse gegeben und Lutschpastillen mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 800 mg wurden gepreßt. Etwa 500000 Lutschpastillen wurden gepreßt. Das durchschnittliche Lutschpastillengewicht betrug 802 mg, die Dicke 4,5 - 4,6 mm, die diametrische Bruchfestigkeit 8 - 9,5 kp, Sprödigkeit 0,7 % und die Auflösungszeit GT 8 Minuten.

Claims

1. Zusammensetzung in Form eines Granulats, umfassend 0,1 bis 5 % G/G Gelatine, 60 bis 99 % G/G eines mehrwertigen Alkohols und 1 bis 20 % G/G eines Dispergiermittels, erhältlich durch Granulieren des mehrwertigen Alkohols mit einer wäßrigen Gelatinelösung in Gegenwart des Dispergiermittels.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der Alkohol Xylit ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der das Dispergiermittel mikrokristalline Cellulose ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zusätzlich bis zu 5 % GIG eines Antiverbackungsmittels umfaßt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die zusätzlich mindestens 2 % G/G eines hydrophoben Gleitmittels umfaßt.

6. Lutschpastille, umfassend einen Arzneistoff und als Träger eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.

7. Verfahren zur Herstellung einer Lutschpastille nach Anspruch 6, umfassend die Schritte:

a) Inkontaktbringen der mehrwertigen Alkoholträgersubstanz mit der Gelatinelösung in Gegenwart des Dispergiermittels unter geeigneten Bedingungen, um ein Granulat zu bilden,

b) Trocknen des mit Gelatine behandelten mehrwertigen Alkoholträgers und Mahlen des entstandenen Trägers zu einer zur Einbettung in eine Lutschpastille geeigneten Teilchengröße,

c) Vermischen des Trägers mit dem Arzneistoff und falls erwünscht mit den Exzipienten und

d) Pressen des Gemisches zu einer Lutschpastille.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei im Schritt a) der mehrwertige Alkohol mit dem Dispergiermittel vor dem Kontakt mit der Gelatinelösung vermischt wird.