JP6092629B2

JP6092629B2 - リファキシミン使用準備済懸濁液

Info

Publication number: JP6092629B2
Application number: JP2012556607A
Authority: JP
Inventors: ハーシャルアニルジャハジルダール; キショアクマールコンダ; サティシュクマールダラル; シリシュクマールクルカルニ
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2010-03-10
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2017-03-08
Anticipated expiration: 2031-03-09
Also published as: US20160136141A1; WO2011110930A3; AU2011225810B2; US20190192490A1; WO2011110930A2; CA2800235A1; JP2013522185A; US20130072512A1; EP2544660B1; US9211258B2; EP2544660A2; AU2011225810A1; CA2800235C; JP2016104782A; US10137114B2

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、リファキシミンの安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液と、その調製方法に関する。
［発明の背景］
抗菌性のリファキシミンは、ＩＴ特許１１５４６５５としてイタリアで最初に開示された。抗菌性のリファキシミンに関連したＭａｒｃｈｉらの米国特許第４，３４１，７８５号は、抗菌性を有するイミダゾ−リファマイシン誘導体と、イミダゾ−リファマイシン誘導体の関連した調整方法を開示する。また、本米国‘７８５特許は、消化管（ＧＩＴ）の抗菌性疾病を治療するための医薬抗菌組成物とその使用方法も開示する。

リファキシミンは、本質的に低溶解性、低吸収性、非全身性、半合成抗菌性であり、リファマイシンと関連している。抗菌スペクトル（ｉｎｖｉｔｒｏ）は、ほとんどのグラム陽性菌とグラム陰性菌を含み、好気性菌と嫌気性菌の両方を含む。リファキシミンは、いくつかの国において、グラム陽性菌及びグラム陰性菌によって維持された腸内の急性及び慢性感染を部分的又は全体的な病因とする下痢症候群、腸管微生物叢の変化、夏期下痢様症状、旅行者下痢症及び全腸炎を伴う病理の治療、胃腸手術における感染合併症の術前術後の予防、及び高アンモニア血症治療の補助剤として認可される。この薬剤は顕著な副作用を有さないことがわかっている。

リファキシミンは現在、旅行者下痢用錠剤として投薬量２００ｍｇで、商標名「キシファキサン（登録商標）」として市販される。
活性物質の経口投与に現在用いられている最も一般的な投薬形態は、錠剤及びカプセル剤である。しかしながら、近年、錠剤及びカプセル剤のような投薬形態の欠点に対する認識が高まっている。従って、錠剤及びカプセル剤は一般的に、錠剤又はカプセル剤の摂取が難しい小児や高齢の患者に活性物質を投与するには余り適していない。あるいは、大量の投薬には、いくつかの錠剤やカプセル剤を一度に投与する必要があるため、患者の服薬遵守が低下する。

このような状況下、経口液体投薬形態が好ましい選択である。しかし、経口液体投薬形態のような投薬形態は通常、活性薬剤成分が味蕾に知覚できるほどに曝されることになり、薬剤が不快又は苦味を有する場合非常に深刻な問題となる。

経口投与される薬剤の不快又は苦味は、いくつかの点で不利となる。味覚は服薬遵守を管理する重要な要因である。薬剤が受け入れがたく不快な味は、嚥下が困難となったり、患者が薬剤を避けたりする原因となり、患者の服薬遵守が低下する。従って、味覚マスキング技術は重要であると考えられ、多くの研究者によって開発される。

液体投薬形態で処方される活性物質に伴う別の問題は、活性物質の低溶解度である。低溶解度は、溶出率、薬剤の効能、並びに作用発現時間、薬剤の溶出率に依存する薬剤の効能及び作用発現時間に影響する。

液体投薬形態は、投与前に再構成される粉末又は顆粒として、投与前にコップ等の容器内で液体と混合される粉末または顆粒として処方してもよい。これにより、錠剤又はカプセル剤の形態で活性物質を投与する場合に伴う困難が克服され得る。しかし、このような処方では、特に肝心の活性物質が液体中に溶出されず微粒子の形態で存在する場合、他の問題が生じる。このような場合、コップの内容物をかき混ぜてから液体を摂取するためにコップを逆さまにしたとしても、粒子はコップの底に沈んだままそこに留まったり、又は液体を摂取するときにコップの側面に付着したりする傾向がある。このようにして一定の量の活性物質はコップ内に残留し、このような形態で投与を受ける患者が実際に摂取する活性物質の投薬量に許容されない変化が生じることになる。さらに、このような顆粒又は粒子は、通常ザラザラした感じを与えるむらのある形状を有するため口内で不快な感じを与えることが多く、また、液体担体を流し込んだ後に口腔粘膜に付着する傾向がある。従って、このような投薬形態も患者の服薬遵守を低下させる傾向にある。

ＣＮ１４８５０３４Ａは、味覚の良い再構成用顆粒を有するリファキシミン懸濁液について記述している。
懸濁液用の再構成可能な顆粒は、患者の服薬遵守低下などの多くの不利な点を有し、さらに、一回の投与量変化の可能性や安定性の問題もある。

上記の不利な点を鑑み、上記の不利な点を克服できるリファキシミン懸濁液を開発する必要性が依然としてある。
我々は、リファキシミンを、風味剤、甘味剤及び粒子径を注意深く工夫することで、向上した味覚、安定性及び溶解度を有する使用準備済懸濁液の形態で処方することが可能であることを発見した。このような処方は、特に小児や高齢者の患者層にとっての患者にやさしい投薬形態の既存の必要性を満足すると想定される。さらに、懸濁液用の再構成される顆粒と比べ、この使用準備済懸濁液は、患者の服薬遵守の向上、安定性の向上、及び使用準備済懸濁液の投与中に投与量の変化がないという、多くの利点を有する。
［発明の目的］
本発明の目的は、リファキシミンと１つ以上の薬理学的に許容される添加剤の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液を提供することである。

本発明の別の目的は、ｄ₉₀が約４０μｍ未満の粒子径を有するリファキシミンの安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、リファキシミンの安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液の調製方法を提供することである。本調製方法は、リファキシミンを懸濁液ベースと混合し、さらに均一に分散されたリファキシミン懸濁液を得るために、リファキシミンを混合した懸濁液を粉砕することによってリファキシミンの粒子をサイジングする工程を含む。
［発明の詳細な説明］
本発明は、リファキシミンの経口用の安定した医薬使用準備済懸濁液に関する。リファキシミンの経口用の安定した医薬使用準備済懸濁液の投薬形態は、薬剤の味覚マスキングが可能であり、また、溶出するのに好適な形態で薬剤を提供する。これにより、特に子供や高齢者の患者服薬が遵守される。

本発明で用いられる「リファキシミン」という用語は、遊離塩基又は該薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、並びにこれらの生理機能性誘導体及び前駆体の形態での、結晶性リファキシミンを含むことが意味される。また、この用語は、例えば、純粋なα、β及びγ、又はこれらの混合などに限定されない、あらゆる多形形態を含む。

リファキシミンは、単一の活性薬剤として使用されてもよく、又は他の活性薬剤、ビタミン類、ミネラル類、栄養補助食品等と組み合わせられてもよい。
本発明で用いられる「薬理学的に許容される」という表現は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他のいかなる問題又は混乱を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である、化合物、材料組成物、又はその他の投薬形態を示すことが意味される。

本発明で使用される「使用準備済」という用語は、活性物質を含む粒子と懸濁液ベースとの混合物を意味する。
本発明で使用される「味覚マスキング」という用語は、医薬組成物中の、及び／又は安定後の、リファキシミンに伴う知覚できるほどに不快な味覚の低減を示すことが意味される。

本発明で使用される「安定した」という用語は、化学的（貯蔵寿命）安定性と物理的安定性（懸濁液均一性）の両方に関する。均一性が向上すると、投与前に必要となる懸濁液の振とうが低減されるため製品は改良され、製品中の薬剤が沈殿したり凝集したりしないため製品を長期間貯蔵することが可能になる（即ち、長貯蔵寿命）。

本発明の目的のため、リファキシミンは懸濁液中で粉砕又は微紛化される。所望の粒子径を有するリファキシミン懸濁液を製造するため、懸濁液は様々な技術で粉砕される。例えば、従来からの、粉砕及び解凝集、エアージェットミルでの破砕、インパクトミルでの破砕、ボールミルでの破砕、乾式粉砕での破砕、湿式粉砕での破砕、コロイドミルでの破砕、ダイノミルでの破砕、及び微粉化、微少溶液操作などの技術を用いてもよい。これらの技術を用いることは、向上したリファキシミンの湿潤性、溶解度及び溶出を伴う所望の粒子径を得ることに有用である。

沈殿速度を遅らせるという理由以外の理由で、小さい粒子径が望ましい。余り溶解しない薬剤の場合、粒子が小さいと総表面積が増加するため、一般的に速く溶出する。また、薬剤粒子が小さいとザラザラ感の原因になりにくく、最終製品の嗜好性が向上する。従って、貯蔵時に塊になることがなく、しかし、さらに長い貯蔵期間でも当該均質性を維持できる微粒子、以下、約４０μｍ未満のｄ₉₀を意味する、を含有する懸濁液が必要である。

本願で用いられる「ｄ₉₀」という用語は、「９０％の粒子が約４０μｍ未満である」ことを意味する。ｄ_xという記号は、粒子のＸ％が特定の直径ｄ未満の直径を有することを意味することに留意されたい。

懸濁液に分散又は懸濁されたリファキシミンのｄ₉₀は、約４０μｍ未満であり、より好ましくは約２０μｍ未満である。
本発明の目的のために、光散乱技術（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）社製マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）ハイドロ（Ｈｙｄｒｏ）２０００Ｓ）を用いてリファキシミン粒子の粒子径が測定される。

懸濁液のもう一つの重要な特性は、懸濁液の安定化にさらなる役割を果たす粘度である。即ち、粘度は、懸濁液の沈殿速度を遅らせるのに有用である。本発明において、懸濁液の粘度は、工業的実施においてポンピング及び取扱いが困難になるほど高くないべきであるが、妥当な期間、懸濁粒子の沈殿に対して懸濁液安定性を与えるために十分に高くなるべきことが望まれる。懸濁液の粘度は、注入可能な粘稠性を懸濁液に提供するというようなものであるべきである。好ましくは、本発明の懸濁液は、スピンドルＮｏ．２を用いて室温及び１００ＲＰＭでブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）社製粘度計により測定した場合、約２０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓの粘度を有する。

本発明の味覚マスキングされた使用準備済懸濁液は、懸濁液ベースを有し、この懸濁液ベース中に有効成分が分散されている。薬理学的に許容される懸濁液ベースは、例えば、水などの水性溶媒であってもよく、この水性溶媒中全体に懸濁／粘度向上剤が分散される。薬理学的に許容される懸濁液ベースは、当業者に周知の様々な添加剤を含んでもよい。

本発明のリファキシミンの味覚マスキングされた使用準備済懸濁液又は薬理学的に許容される塩は、さらに、風味剤、甘味剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、味覚向上剤、消泡剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つ以上のその他の薬理学的に許容される添加剤を含むが、これらに限定されない。

一つの添加剤は、複数の機能を発揮し得る。
本発明において用いられる風味剤は、好ましい風味及び／又は匂いを医薬組成物に与えることが意味される。好適な風味剤は、合成風味油、及び着香芳香剤、及び／又は天然油、植物、葉、花、果物等からの抽出物、及びこれらの組み合わせなどの天然及び人工風味料を含むが、これらに限定されない。代表的な好適な風味剤としては、例えば、メントール、シナモン、冬緑、チョウジ、ベイ、アニス、ユーカリ、タイム、杉葉、ナツメグ、セージ、ビターアーモンド及びカッシア、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレート、バブルガム、及びチェリー風味料、グレープ風味料、オレンジ風味料、バナナ風味料、ストロベリー風味料、レモン風味料、グレープフルーツ風味料、ペパーミント風味料及びスペアミント風味料等の「ミント」風味料、ライム風味料、アップル風味料、梨風味料、ピーチ風味料、ラズベリー風味料、プラム風味料、パイナップル風味料、アプリコット風味料等の天然及び人工フルーツ風味料、及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。風味剤は一般的に、組成物の少量の成分として、組成物に美味な風味を提供するのに有効な量で提供される。風味剤の量は、所望の官能的効果を含む数多くの要因に依存してもよい。甘味剤及び／又は風味剤の正確な量は、使用される薬剤の特性に依存するが、一般的には、当業者によって決定可能なリファキシミンに伴う不快な味覚及び／又は匂いをマスキングするのに十分な量である。しかしながら、本発明で一般的に使用される風味剤は、薬理学的に許容される範囲内である。

本発明に含まれるのに好適な甘味料は、当業者が決定してもよい。例えば、ソルビトール、スクロース、サッカリンナトリウム等のサッカリン、シクラミン酸ナトリウム等のシクラミン酸塩、アスパルテーム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムＫ等の強力甘味料の代表的甘味剤、並びに炭糖類、二糖類及び多糖類等の糖類などの天然及び人工甘味料を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される代表的な糖類は、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分的に加水分解されたデンプン又はコーンシロップ、及びソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン等の糖アルコール類、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の糖甘味料として好ましいのはスクラロースである。糖甘味料は、前述の好適な人工甘味料及びそれらの混合物などの水溶性人工甘味料で代用又は捕捉してもよい。本組成物で使用される人工甘味料の量は、当業者が決定可能な適切な程度の甘味を提供するために様々であってもよい。甘味剤及び／又は風味剤の混合物を使用することが好ましい。

甘味料及び風味剤の好適な組み合わせにより、リファキシミンの不快な味覚を改善することができる。
本発明での使用に好適な防腐剤の例としては、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、ヒドロキシ安息香酸ブチル等の１つ以上のヒドロキシ安息香酸アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用なさらなる防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸の塩（エデト酸二ナトリウム等のエチレンジアミン四酢酸又はＥＤＴＡの塩としても知られている）、及びメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）を含む抗菌剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。パラベンが好ましく、本発明の医薬組成物に添加する防腐剤成分として使用する場合、メチルパラベンが最も好ましい。ただし、他の薬理学的に許容される防腐剤で代用してもよい。本組成物に使用される防腐剤は、薬理学的に許容される範囲内である。

本発明での使用に好適な懸濁／粘度剤の例としては、ガム；ソルビトール；グリセロール；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンオキシド；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体又はそれらの塩、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等のセルロースのアルキルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、粘度向上剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば（ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１００ＬＶＰ；ＨＰＭＣＫ１５ＭＰ；ＨＰＭＣＥ４ＭＰ；ＨＰＭＣＥ１０ＭＰＣＲ）である。

また、本医薬組成物は分散剤を含んでもよい。分散剤は、コロイド状二酸化ケイ素及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されず、界面活性剤は単独で、又は１つ以上の界面活性剤と混合物で使用される。また、コロイド状二酸化ケイ素と１つ以上の界面活性剤とを組み合わせて使用することができ、他の薬理学的に許容される分散剤を使用することもできる。

また、本医薬組成物は、所望のｐＨを維持するため、ｐＨ安定化剤を含有してもよい。「ｐＨ安定化剤」という用語は、緩衝剤を含む。好適なｐＨ安定化剤は、三塩基性リン酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好ましくは、本組成物のｐＨは、約２．０〜約８．０の範囲である。最も好ましい組成物のｐＨは、約４．５〜約６．０の範囲である。
また、本医薬組成物は湿潤剤を含んでもよい。湿潤剤は、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

また、本医薬組成物は、本医薬組成物に魅力的な色を提供するため、好適な着色剤を含有してもよい。好適な着色剤は、二酸化チタン顔料、レーキ顔料及び酸化鉄顔料が挙げられるが、これらに限定されない。

また、本医薬用使用準備済懸濁液組成物は、好適な消泡剤を含有してもよい。好適な消泡剤は、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、ルトロール等が挙げられるが、これらに限定されない。

また、本医薬組成物は、抗酸化剤を含有してもよい。抗酸化剤は、トコフェロール、没食子酸及び没食子酸塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、マレイン酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。

これら全ての添加剤は、当業者に周知のレベルで使用されることができる。
リファキシミンの使用準備済懸濁液は、リファキシミンを安定剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、風味剤、防腐剤、着色剤等からなる群から選択される１つ以上の添加剤と混合する工程を含む方法によって調製されることができる。さらに、この混合物を、水だけでなく、キシリトール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、液体グルコース等の当業者に周知の懸濁媒体と混合し、さらにこの懸濁液を粉砕する。

上記の具体的に記述された薬理学的に許容される添加剤は例であり、網羅的ではないことが意図される。開示された発明の実施において他の添加剤を使用してもよい。さらに、本明細書に記載された組成物に、特定の種類の添加剤を２つ以上使用してもよいことが理解される。例えば、本組成物は２つ以上の風味剤、着色剤等を含んでもよい。

以下の実施例は本発明を例示するものである。これらの実施例及びその他の均等物は、本開示及び添付の特許請求の範囲を考慮して、当業者に明らかとなるものであるため、本実施例はいずれにしても本発明の範囲を制限するものとして見なされるべきでない。
実施例：
実施例１：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを添加して透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにサッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５をコロイドミルに通す。
７．必要量の風味剤を工程６に攪拌下で加える。
８．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例２：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにスクラロース及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５をコロイドミルに通す。
７．必要量の風味料を工程６に攪拌下で加える。
８．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例３：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにスクラロース及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５をコロイドミルに通す。
７．必要量の風味料を工程６に攪拌下で加える。
８．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例４：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにスクラロース及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をコロイドミルに通す。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例５：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにアスコルビン酸、サッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をコロイドミルに通す。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例６：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するようにヒプロメロースを加える。
５．必要量の水を取り、これにアスコルビン酸、サッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をコロイドミルに通す。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例７：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散液を形成するようにカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加する。
５．必要量の水を取り、これにサッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をコロイドミルに通す。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例８：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでアラビアゴムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにサッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をコロイドミルに通す。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例９：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにサッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．好適なビーズを用いて工程６をダイノ−ミルに通し、１０〜１２サイクル又は必要なサイズが得られるまで粉砕を行う。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
実施例１０：

手順：
１．必要量の精製水を取り、沸騰させる。これに必要量のスクロースを加えて透明溶液を形成し、冷却する。
２．工程１に、計量された量のソルビトール及びポリソルベート８０を攪拌下で加える。
３．リファキシミンをプロピレングリコールに加え、続いてメチルパラベン及びプロピルパラベンを加えてスラリーを形成し、工程２に攪拌下で加える。
４．必要量の精製水を取り、コロイド分散体を形成するまでキサンタンガムを浸漬する。
５．必要量の水を取り、これにサッカリンナトリウム及びクエン酸ナトリウムを加えて透明溶液を形成し、工程４に攪拌下で加える。
６．工程５〜工程３を攪拌下で加える。
７．工程６をマイクロフルイダイザーに通し、１０〜１２サイクル又は必要なサイズが得られるまで粉砕を行う。
８．必要量の風味料を工程７に攪拌下で加える。
９．クエン酸を用いてｐＨを５．５に調節し、体積を調整する。
再懸濁性（懸濁液均一性）試験
懸濁液の投薬均一性に関するＵＳＰ（米国薬局方）の公定書要件は存在しない。経口固体製剤形態の場合、ＵＳＰ要件では、各投薬単位の有効成分の量は表示量の８５〜１１５％であること、及び１０投薬単位の相対標準偏差（ＲＳＤ）は６．０％以下であることが求められている。我々は、この要件に僅かな変更を加えて懸濁液に適用する。

１５０ｍｌの瓶に正確に１００ｍｌの懸濁液を満たし、瓶を強く振った。そして、ピペットを用いて頂部、中間部及び底部から試料を抽出し、有効成分の量の分析を行った。％ＲＳＤはＮＭＴ５％（５％以下）であり、均一性試験に合格した。

本試験は、１日目、続いて１ヶ月目、２ヶ月目及び３ヶ月目に、４０℃、７５％ＲＨで行われた。
味覚マスキング効果の評価：知覚試験
本調査に参加した２０人の健康なボランティアは、１日目、７日目及び１４日目に本発明のリファキシミン懸濁液の味覚にさらされた。各懸濁液の知覚試験を行った。各懸濁液は、１００ｍｇの液体リファキシミンに相当する量で、２０人のボランティアの口に実際に入れられた。その結果は、実施例１及び２の受容度がより高いことを示した。
加速安定性試験
ＩＣＨガイドラインの通りに加速安定性調査を実施例２について４０℃、７５％ＲＨで３ヶ月間行った。行われた観察によると、本発明の組成物は記載された条件下で安定している。

Claims

安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液であって、
懸濁液ベースと１つ以上の薬理学的に許容される添加剤に分散されたリファキシミンを含み、
前記懸濁液が、加速性条件下（４０℃、７５％ＲＨ）で、９０日間安定しており、前記懸濁液のｐＨが２〜８であり、前記懸濁液の粘性が２０〜２００Ｃｐｓであり、前記リファキシミンのｄ _９０が４０μｍ未満である、安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記１つ以上の薬理学的に許容される添加剤は、風味剤、甘味剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、味覚向上剤、消泡剤、又はこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記リファキシミンのｄ_９０が２０μｍ未満である、請求項１に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記懸濁液のｐＨは４．５〜６である、請求項１に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記１つ以上の薬理学的に許容される添加剤は、風味剤、甘味剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、味覚向上剤、消泡剤、又はこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記懸濁液のｐＨは４．５〜６である、請求項３に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
前記１つ以上の薬理学的に許容される添加剤は、風味剤、甘味剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、味覚向上剤、消泡剤、又はこれらの混合物から選択される、請求項４に記載の安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液。
請求項１〜７のいずれか１項に記載されたリファキシミンの安定した味覚マスキングされた使用準備済懸濁液の調製方法であって、前記方法は、１つ以上の薬理学的に許容される添加剤を含む懸濁液ベースにリファキシミンを分散し、均一に分散されたリファキシミン懸濁液を得るために、リファキシミンを分散した懸濁液をさらに粉砕する工程を含む方法。