GR1010652B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010652B GR1010652B GR20230100332A GR20230100332A GR1010652B GR 1010652 B GR1010652 B GR 1010652B GR 20230100332 A GR20230100332 A GR 20230100332A GR 20230100332 A GR20230100332 A GR 20230100332A GR 1010652 B GR1010652 B GR 1010652B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- rifaximin
- amount
- preparation
- pharmaceutical
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title abstract description 4
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- -1 alpha Chemical compound 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010068306 Gastrointestinal bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108700043532 RpoB Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920005614 potassium polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 229940050794 rifaximin 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος περιέχον ως δραστική ουσία έναν αντιμικροβιακό παράγοντα, όπως ριφαξιμίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής. Η εφεύρεση αφορά επίσης πρωτοποριακή μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αντιμικροβιακού παράγοντα, όπως Ριφαξιμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση βακτηριακών λοιμώξεων. Κατατάσσονται σε διάφορες κατηγορίες βάσει του αντιμικροβιακού τους φάσματος, της φαρμακοδυναμικής τους και της χημικής τους σύστασης.
Η Ριφαξιμίνη αποτελεί μη συστηματικό αντιβιοτικό με βάση τη ριφαμυκίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία γαστρεντερικών βακτηριακών λοιμώξεων, όπως η διάρροια των ταξιδιωτών και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, καθώς και για τη μείωση της επανεμφάνισης της έκδηλης ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σε ενήλικες. Όπως και οι άλλες ριφαμυκίνες, αποτελεί βακτηριοκτόνο παράγωγο ριφαμυκίνης που απορροφάται ελάχιστα και οφείλει την αντιβακτηριακή του δράση στη σύνδεσή του με την RpoB, την υπομονάδα β της βακτηριακής πολυμεράσης του RNA που εξαρτάται από το DNA, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση βακτηριακού RNA. Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους καταδεικνύουν ότι η συστηματική απορρόφηση της Ριφαξιμίνης στην κυκλοφορία του αίματος, μετά από χορήγηση από το στόμα, είναι αμελητέα, δεδομένου ότι είναι μικρότερη από το 0,4% της χορηγούμενης δόσης.
Η ανακάλυψη του πολυμορφισμού της Ριφαξιμίνης στις αρχές της δεκαετίας του 2000 κατέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα της Ριφαξιμίνης σχετίζεται αυστηρά με την πολυμορφική της μορφή, δεδομένου ότι η μορφή άλφα είναι μία από τις λιγότερο βιοδιαθέσιμες. Η Ριφαξιμίνη αποτελεί τοπικό αντιβιοτικό, το οποίο στην πραγματικότητα ασκεί την αντιβακτηριακή του δράση έναντι μικροοργανισμών που προκαλούν γαστρεντερικές λοιμώξεις, αλλά όχι συστημικές λοιμώξεις. Επί της ουσίας, η Ριφαξιμίνη, που αποδεσμεύεται στον γαστρεντερικό σωλήνα, εκκρίνεται κατά κύριο λόγο στα κόπρανα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Λόγω της τοπικής δράσης της, η Ριφαξιμίνη παρέχει ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών και χαμηλή πιθανότητα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.
Η Ριφαξιμίνη παρουσιάζει ευρύ φάσμα δράσης in vitro και in vivo, ρυθμίζει τη μικροβιακή μολυσματικότητα και τη λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων. Η ποικιλία των δράσεων της Ριφαξιμίνης, εκτός από την αντιμικροβιακή της δράση, μπορεί ενδεχομένως να εξηγήσει την επίδραση του φαρμάκου σε ποικίλες ασθένειες και σύνδρομα. Στην πραγματικότητα, αν και έχει αποδειχθεί ότι έχει τόσο βακτηριοκτόνες όσο και βακτηριοστατικές ιδιότητες που ευθύνονται για ορισμένα από τα αντιμικροβιακά αποτελέσματα που παρατηρούνται στη θεραπεία με Ριφαξιμίνη, μία από τις πιο ενδιαφέρουσες πτυχές αυτού του φαρμάκου είναι ότι μπορεί να συντομεύσει τη διάρκεια της λοίμωξης, χωρίς να καταστρέφει τα εντεροπαθογόνα και με ελάχιστες επιδράσεις στη βακτηριακή χλωρίδα του παχέος εντέρου. Στην πραγματικότητα, το πιο ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της Ριφαξιμίνης, σε σχέση με άλλα αντιβιοτικά, είναι η αποτελεσματικότητά της χωρίς σημαντικές αλλαγές στη σύνθεση του εντερικού μικροβιόκοσμου.
Η χημική ονομασία της Ριφαξιμίνης είναι 2S,16Ζ,18Ε,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28Ε)-5,6,21,23-τετραϋδροξυ-27-μεθοξυ-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26 -οκταμεθυλ-1, 15-διοξο-1, 2-διυδρο -2, 7- (εποξυπενταδεκαλο [1, 11, 13] - τριενοιμινο) [1] βενζοφουρο [4, 5 - ε] πυριδο [1, 2-α]βενζυμιδαζολ-25-υλο οξικό άλας. Ο μοριακός της τύπος είναι C43H51N3O11που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 785,9. Η Ριφαξιμίνη είναι διαλυτή σε αιθυλική αλκοόλη και μεθανόλη και πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, ενώ είναι ελεύθερα διαλυτή στην αιθανόλη. Είναι κόκκινη έως πορτοκαλί, υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη και έχει υψηλό συντελεστή κατανομής.
Πολλά πολύμορφα της Ριφαξιμίνης, όπως άλφα, βήτα, δέλτα, έψιλον καθώς και το άμορφο πολύμορφο, αναφέρονται στη βιβλιογραφία, για παράδειγμα στο Viscomi G et al., Crystal forms ofRifaximin and their efect on pharmaceutical properties , Crystal Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081 και στο Journal of AOAC International τεύχος 99, αρ. 4, 2016 964.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-2059232 αφορά τη χρήση ενός ή περισσότερων συστατικών που περιλαμβάνουν τουλάχιστον δύο υδροξυλομάδες που διαλύονται σε υδατικό διάλυμα για να σταθεροποιήσουν τις πολυμορφικές μορφές της Ριφαξιμίνης.
Η ευρεσιτεχνία US-B-10137114 αφορά σταθερό εναιώρημα Ριφαξιμίνης, έτοιμο προς χρήση, με βελτιωμένη γεύση.
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα διαλυτότητας και σταθερότητας των σκευασμάτων Ριφαξιμίνης, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος, το οποίο να επιλύει τα προβλήματα που σχετίζονται με την εγγενή φύση της Ριφαξιμίνης.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός σταθερού στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει ως δραστική ουσία έναν αντιμικροβιακό παράγοντα και συγκεκριμένα Ριφαξιμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής και το οποίο να ξεπερνά τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Συνεπώς, στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος το οποίο να περιέχει Ριφαξιμίνη και να επιλύει το πρόβλημα της τάσης της Ριφαξιμίνης να εμφανίζει πολυμορφικό μεταβολισμό, παρέχοντας κατά αυτό τον τρόπο μεγαλύτερη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Ριφαξιμίνη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Επίσης, κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Ριφαξιμίνη, να επιλύει το ζήτημα της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας και να έχει αποδεκτές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να αποτελείται από Ριφαξιμίνη ως δραστική ουσία, να είναι βιοδιαθέσιμη και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Σύμφωνα με τις ανωτέρω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει μέρος της ουσίας Ριφαξιμίνη σε μορφή στερεάς διασποράς και την υπόλοιπη ποσότητα του δραστικού συστατικού σε μη διαλυμένη, κρυσταλλική μορφή, προκειμένου να ενισχυθεί η διαλυτότητα και η γαστρεντερική διαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας.
Σύμφωνα με μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής μιας σταθερής, στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος αποτελούμενης από κάποιον αντιβακτηριακό παράγοντα, όπως η Ριφαξιμίνη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
a) Διάλυση ποσότητας μεταξύ περίπου 30% έως 80% της δηλωθείσας ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα οργανικού διαλύτη (αιθανόλη).
b) Εξάτμιση σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου.
c) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής.
d) Ξηρή ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του προηγούμενου σταδίου με αραιωτικό, διολισθητικό και μέσο καταθρυμματισμού.
e) Ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος που προκύπτει με την υπόλοιπη δηλωθείσα ποσότητα της δραστικής ουσίας.
f) Προσθήκη λιπαντικού και διολισθητικού μέσου και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα.
g) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (f) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος.
h) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία (π.χ. Ριφαξιμίνη) είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι στα δικά της γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης Ριφαξιμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή πολυμόρφου αυτής, το οποίο σκεύασμα να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Τα δισκία είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη στερεά μορφή φαρμάκων. Λόγω των πλεονεκτημάτων τους η χρήση τους καθίσταται καθημερινά ολοένα και πιο προσφιλής. Αποτελούν εξαίρετη επιλογή φαρμακοτεχνικής μορφής για φάρμακα με μεγάλη διάρκεια ζωής σε συνθήκες αποθήκευσης. Το φάρμακο μπορεί να αναμιχθεί με έκδοχα που βελτιώνουν τη διάλυση και όταν το δισκίο χορηγηθεί στον ασθενή θρυμματίζεται ταχέως παρέχοντας διασπορά του φαρμάκου σε μεγάλη επιφάνεια καθώς και καλή βιοδιαθεσιμότητα. Τα δισκία είναι εύκολα στη χρήση, διαχείριση και μεταφορά από τον ίδιο τον ασθενή. Το κόστος παρασκευής των δισκίων είναι μικρό σε σχέση με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές. Η δυσάρεστη γεύση και οσμή των φαρμάκων επικαλύπτονται σχετικά εύκολα. Η προσθήκη σημάνσεων και χρωμάτων στο δισκίο είναι εύκολη, διευκολύνοντας κατά αυτόν τον τρόπο την αναγνώριση τόσο από τους ασθενείς όσο και από τους νοσηλευτές. Τέλος, σε γενικές γραμμές οι ασθενείς δέχονται τα δισκία σχετικά εύκολα και η κατάποση είναι πολύ πιο απλή μέθοδος σε σχέση με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές.
Η Ριφαξιμίνη αποτελεί βάσει του Βιοφαρμακευτικού Συστήματος Ταξινόμησης Φαρμάκων (BCS) φάρμακο της κατηγορίας TV, το οποίο εμφανίζει μικρή υδατοδιαλυτότητα και μικρή διαπερατότητα. Μία από τις σημαντικότερες προκλήσεις με τον σχεδίασμά της τρέχουσας δοσολογικής μορφής έγκειται στην μικρή υδατοδιαλυτότητα της Ριφαξιμίνης, η οποία συνδέεται με τη βιοδιαθεσιμότητα του μορίου της. Βάσει του Savjani et al. 2012 («Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques » Διαλυτότητα φαρμάκου: σημασία και τεχνικές βελτίωσης) η διαλυτότητα αποτελεί έναν εκ των σημαντικότερων παραμέτρων για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης του φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επίτευξη της απαιτούμενης φαρμακολογικής απόκρισης. Στα φάρμακα με μικρή υδατοδιαλυτότητα συχνά απαιτούνται υψηλές δόσεις για να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά τη χορήγηση δια στόματος. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή υδατικού διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Τα περισσότερα φάρμακα είναι είτε ήπια όξινα είτε ήπια βασικά και έχουν μικρή υδατοδιαλυτότητα.
Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι η μικρή διαλυτότητα της Ριφαξιμίνης ενισχύεται σημαντικά όταν εφαρμόζεται μια συγκεκριμένη ακολουθία βημάτων παρασκευής για την παρασκευή δισκίων Ριφαξιμίνης. Πιο συγκεκριμένα, μέρος της δραστικής μεταξύ περίπου 30% β/κ.β. και έως 80% β/κ.β. της συνολικής ποσότητας της δραστικής διαλύεται εκ των προτέρων σε οργανικό διαλύτη, όπως αιθανόλη, και στη συνέχεια ο διαλύτης εξατμίζεται έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη να είναι κάτω από το όριο αποδοχής. Κατόπιν λαμβάνει χώρα ξηρή ανάμειξη των στερεών της εσωτερικής φάσης με το κοκκώδες μείγμα της δραστικής που έχει προκύψει. Τα υπόλοιπα έκδοχα του σκευάσματος του προϊόντος και μέρος της ποσότητας της Ριφαξιμίνης σε κρυσταλλική μορφή εισάγονται εξωτερικά στο προϊόν. Το σύνολο των δύο μερών της Ριφαξιμίνης ισούνται με το 100% της φαρμακευτικώς αποδεκτής ποσότητας της δραστικής ουσίας.
Η Ριφαξιμίνη παρουσιάζει πολυμορφισμό και οι κύριοι τύποι πολυμορφισμού που είναι γνωστοί στην βιβλιογραφία είναι οι τύποι άλφα, βήτα, δέλτα, έψιλον καθώς και ο άμορφος τύπος. Τα δεδομένα της ανάλυσης περίθλασης ακτινών X (XRD) καταδεικνύουν ότι η Ριφαξιμίνη στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης αντιστοιχεί στο πολύμορφο άλφα με χαρακτηριστικές κορυφές στα 6.6, 7.4, 7.9, 8.8, 10.5, 11.1, 12.9, 17.6, 18.5, 19.7 ± 0.2° 2Θ.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, διολισθητικά, χρωστικές και αρωματικές ουσίες, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Στην παρούσα εφεύρεση μπορούν να προστεθούν και αραιωτικά μέσα. Τα αραιωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα για παράδειγμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, δεξτράτες, δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, ξυλιτόλη, μαλτόζη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη. Το προτιμώμενο αραιωτικά μέσο είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη σε ποσότητα μεταξύ 1% και 35% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται στην επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Ως συνδετικές ουσίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν αλγινικό οξύ, καρβομέρη, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, πολυβινυλοπυρρολιδόνη .
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Στα μέσα καταθρυμματισμού συγκαταλέγονται γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κόμμι γκουάρ, μεθυλοκυτταρίνη, πολυακρυλικό κάλιο, αλγινικό νάτριο, κροσποβιδόνη. Το προτιμώμενο μέσο καταθρυμματισμού είναι το γλυκολικό νατριούχο άμυλο σε ποσότητα μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Μπορούν επίσης να προστεθούν διολισθητικά για να βελτιώσουν την ικανότητα ροής του μη συμπιεσμένου στερεού σκευάσματος καθώς και για να βελτιστοποιήσουν την ακρίβεια της δόσης. Στα έκδοχα που δύνανται να χρησιμοποιηθούν ως διολισθητικά περιλαμβάνονται κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τάλκη. Τα προτιμώμενα διολισθητικά είναι τάλκη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου σε ποσότητα μεταξύ 0,1% και 1% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Ως λιπαντικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ενδεικτικά στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, παλμιτοστεατική γλυκερόλη, βεχενική γλυκερίνη, υδρογονωμένο καστορέλαιο, στεατικό οξύ, λαουρυλοθειϊκό νάτριο. Το προτιμώμενο λιπαντικό είναι η παλμιτοστεατική γλυκερόλη σε ποσότητα μεταξύ 5% και 10% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Τα στερεά σκευάσματα μπορούν προαιρετικά να βαφτούν με φαρμακευτικά αποδεκτές χρωστικές ουσίες ώστε να βελτιωθεί η εμφάνισή τους ή/και να καταστεί ευκολότερη η αναγνωρισιμότητα του προϊόντος και της δοσολογίας από τον ασθενή.
Οι αρωματικές ύλες και τα ενισχυτικά γεύσης καθιστούν το φαρμακευτικό σκεύασμα πιο εύγευστο για τον ασθενή. Οι αρωματικές ύλες και τα ενισχυτικά γεύσης που χρησιμοποιούνται είναι για παράδειγμα σκόνη μέντας, μενθόλη, άρωμα κεράσι, ξυλιτόλη, βανιλλίνη, ασπαρτάμη, ακετοσουλφαμικό κάλιο, σακχαρίνη.
Τέλος, τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν προαιρετικά να επικαλυφθούν με μια σύνθεση υμενίου, η οποία δεν επηρεάζει την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η σύνθεση της επικάλυψης με υμένιο μπορεί να περιέχει πολυμερή, πλαστικοποιητές, επιφανειοδραστικά, αδιαφανοποιητές ή/και χρωστικές και πιο συγκεκριμένα μπορεί να περιέχει υπρομελλόζη, διοξείδιο τιτανίου, δινάτριο άλας του αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος, προπυλενική γλυκόλη, ερυθρό οξείδιο του σιδήρου, πολυβινυλική αλκοόλη, τάλκη, πολυαιθυλενογλυκόλη.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος, και συγκεκριμένα δισκίου επικαλυμένου με υμένιο, το οποίο περιέχει Ριφαξιμίνη και εμφανίζει προφίλ άμεσης αποδέσμευσης του φαρμάκου εντός υδατικού μέσου.
Παράδειγμα 1 :
Η παρακάτω ποσοτική σύνθεση λήφθηκε υπόψιν για την εκτέλεση δοκιμών. Ως διολισθητικά χρησιμοποιήθηκαν στο σκεύασμα της παρούσας τόσο κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου όσο και τάλκη, ενώ το αραιωτικό μέσο ήταν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Το επίπεδο που παρέχεται για κάθε έκδοχο είναι μικρότερο από το επίπεδο που αναφέρεται στη βάση δεδομένων μη δραστικών ουσιών (IID) της Διεύθυνσης Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. «FDA» για τις εγκεκριμένες φαρμακοτεχνικές μορφές για χορήγηση δια στόματος. Για την ισχύ των τελικών προϊόντων εφαρμόζεται γραμμικός τύπος.
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1
Τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης Ριφαξιμίνης του Παραδείγματος 1 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
a) Κοσκίνισμα των εκδοχών (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, γλυκολικό νατριούχο άμυλο) και της δραστικής ουσίας Ριφαξιμίνης μέσω κόσκινου με διάμετρο 50 και ξηρή ανάμειξη έως ότου επιτευχθεί ομοιογενής μάζα κόνεως.
b) Κοσκίνισμα του λιπαντικού και των διολισθητικών (τάλκη και παλμιτοστεατική γλυκερόλη) μέσω κόσκινου με διάμετρο 50 και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενής μάζα κόνεως.
c) Συμπίεση της κόνεως με κατάλληλο έμβολο βάσει της ισχύος του κάθε σκευάσματος d) Προαιρετικά, επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία με επιθυμητή αύξηση του βάρους της τάξεως του 2% κ.β.
Τα αποτελέσματα της in vitro διαλυτότητας καθώς και τα φυσικοχημικά αποτελέσματα του Σκευάσματος 1 παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Φυσικοχημικά αποτελέσματα & αποτελέσματα διαλυτότητας του Σκευάσματος 1
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της διαλυτότητας, φαίνεται ότι καταγράφεται μειωμένος ρυθμός διαλυτότητας για το Σκεύασμα 1. Έτσι, η ανάπτυξη του σκευάσματος επικεντρώθηκε στη βελτιστοποίηση του τύπου του προϊόντος και ο ρυθμός διαλυτότητας θα παρακολουθείται στενά στα προβλεπόμενα χρονικά διαστήματα (T30min).
Παρασκευάστηκαν αρκετά εναλλακτικά δοκιμαστικά σκευάσματα με χρήση διαφορετικών ποσοτήτων μη δραστικών συστατικών. Πιο συγκεκριμένα, τα κρίσιμα συστατικά που επηρεάζουν την απόδοση του προϊόντος in vitro εντοπίστηκαν μέσω της παρακάτω σειράς πειραμάτων.
Αρχικά αξιολογήθηκαν οι ποσότητες του μέσου καταθρυμματισμού και του αραιωτικού μέσου με σειρά μεθοδολογίας Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE). Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 2<2>για την αξιολόγηση της επίδρασης της ποσότητας της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) και του γλυκολικού νατριούχο αμύλου (Primojel) που περιέχονται στο προϊόν.
Δοκιμάστηκαν οι παρακάτω ποσότητες για το προϊόν δισκίων Ριφαξιμίνης των 200 mg με επικάλυψη υμενίου.
Ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC): ΥΨΗΛΟ επίπεδο (200,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (115,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (50,0 mg/δισκίο).
Ποσότητα Primojel: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (30,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (15,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο).
Οι αποκρίσεις που μελετήθηκαν ήταν οι κάτωθι: ποσότητα φαρμάκου που διαλύθηκε σε 30 λεπτά (Υ1), καταθρυμματισμός (Υ2), σκληρότητα (Υ3) και ποσότητα δραστικής που προσδιορίστηκε (Υ4).
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης διασποράς (ANOVA) έγιναν οι ακόλουθες παρατηρήσεις. Το ποσοστό % της ποσότητας φαρμάκου που διαλύθηκε στα 30 λεπτά δεν επηρεάστηκε σημαντικά από καμία αλλαγή. Ο καταθρυμματισμός επηρεάστηκε από την ποσότητα της MCC, την ποσότητα του Primojel και την αλληλεπίδρασή τους. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών, καταγράφηκαν υψηλότερα αποτελέσματα καταθρυμματισμού σε υψηλότερα επίπεδα αραιωτικού, ενώ ο χρόνος καταθρυμματισμού ελαχιστοποιήθηκε σε υψηλότερα επίπεδα περιεκτικότητας σε Primojel για οποιαδήποτε ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης του προσδιορισμού της δραστικής κατέδειξαν ότι η ποσότητα της δραστικής ήταν άνετα εντός των αποδεκτών ορίων για όλα τα δοκιμαστικά σκευάσματα και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις. Τέλος, τα αποτελέσματα σκληρότητας επηρεάστηκαν από την ποσότητα της MCC, την ποσότητα του Primojel και την αλληλεπίδρασή τους. Υψηλότερες τιμές σκληρότητας καταγράφονται σε υψηλά επίπεδα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης για οποιαδήποτε ποσότητα Primojel, υποδεικνύοντας τη σημαντική επίδραση του αραιωτικού στη σκληρότητα του τελικού προϊόντος. Κατέστη προφανές ότι το Primojel επηρεάζει σε μικρότερο βαθμό τη σκληρότητα των δισκίων.
Σε γενικές γραμμές, λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα που καταγράφηκαν σύμφωνα με την τρέχουσα μεθοδολογία Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE), δεν καταγράφηκε σημαντική επίδραση στον ρυθμό διαλυτότητας in vitro της Ριφαξιμίνης και την ποσότητα της προσδιορισθείσας δραστικής των επικαλυμμένων δισκίων του τελικού προϊόντος για κανέναν παράγοντα. Τόσο για το αραιωτικό όσο και για το μέσο καταθρυμματισμού επιλέχθηκε να χρησιμοποιηθεί μέτρια ποσότητα (MCC: ΝΜΤ 115,0 mg/δισκίο & Primojel: ΝΜΤ 15,0 mg/δισκίο).
Ομοίως, αξιολογήθηκαν επίσης διαφορετικά επίπεδα διολισθητικών για να διαπιστωθεί η απόδοση του τελικού προϊόντος. Παρασκευάστηκαν εναλλακτικά σκευάσματα σύμφωνα με την ακόλουθη σειρά πειραμάτων. Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 2<2>για την αξιολόγηση της επίδρασης της ποσότητας του aerosil και της τάλκης που χρησιμοποιούνται στο προϊόν.
Στα πλαίσια της παρούσας μελετήθηκαν οι παρακάτω συγκεντρώσεις:
Ποσότητα Aerosil: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (1,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (3,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο).
Ποσότητα τάλκης: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (1,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (3,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο).
Οι αποκρίσεις που μελετήθηκαν ήταν οι κάτωθι: φάρμακο που διαλύθηκε στα 30 λεπτά (Υ1), ομοιογένεια μείγματος βάσει του ποσοστού της σχετικής τυπικής απόκλισης (RSD) (Υ2) και ιδιότητες ροής του μείγματος (Υ3).
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ANOVA για το ποσοστό του φαρμάκου που διαλύθηκε στα 30 λεπτά, κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει σημαντικά το φάρμακο που διαλύθηκε στα 30 λεπτά. Βάσει των αποτελεσμάτων για την ομοιομορφία του μείγματος αποδέσμευσης (%RSD), οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ομοιομορφία του μείγματος ήταν η ποσότητα του aerosil, η ποσότητα της τάλκης και η αλληλεπίδρασή τους.
Λαμβάνοντας υπόψιν τα αποτελέσματα, καταγράφηκε ομοιομορφία μίγματος %RSD εντός των κριτηρίων αποδοχής για όλες τα δοκιμαστικά σκευάσματα. Ωστόσο, καταγράφηκαν υψηλότερα αποτελέσματα %RSD σε δοκιμές με μεγαλύτερη ποσότητα aerosil/μικρότερη ποσότητα τάλκης. Τέλος, παρατηρήθηκε ότι κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει σημαντικά τις ιδιότητες ροής του μείγματος κόνεως, λαμβάνοντας επίσης υπόψιν ότι τόσο το aerosil όσο και η τάλκη εμπεριέχονται σε μικρή ποσότητα στην τελική σύνθεση του προϊόντος. Συνεπώς, ο κίνδυνος να επηρεαστεί η ρευστότητα του τελικού προϊόντος θεωρείται μικρός.
Συνολικά, λαμβάνοντας υπόψιν ότι η ομοιογενής μάζα κόνεως παρασκευάστηκε για τα δοκιμαστικά σκευάσματα και κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει τον ρυθμό διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης & τις ιδιότητες ροής του τελικού μείγματος προϊόντος, η ελάχιστη ποσότητα και για τους δύο παράγοντες θεωρείται επαρκής για την εξασφάλιση της ομοιομορφίας του μείγματος κόνεως (Aerosil: ΝΜΤ 1,0mg/δισκίο & τάλκη: ΝΜΤ 1,0mg/δίσκιο).
Τέλος, η βελτιστοποίηση του τρέχοντος σκευάσματος επικεντρώθηκε στην ποσότητα της παλμιτοστεατικής γλυκερόλης. Έτσι, στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης αξιολογήθηκαν επίσης διαφορετικές ποσότητες λιπαντικού. Μελετήθηκαν τρία διαφορετικά επίπεδα ποσοτήτων:
Χαμηλό επίπεδο - 5,0 mg/δισκίο
Μέτριο επίπεδο - 18,0 mg/δισκίο
Υψηλό επίπεδο - 30,0 mg/δισκίο
Η προσδιορισθείσα ποσότητα δραστικής, το ποσοστό φαρμάκου που διαλύθηκε σε 30 λεπτά και η ομοιογένεια του μείγματος (%RSD) αξιολογήθηκαν εκ νέου. Με βάση τα αποτελέσματα των δοκιμαστικών σκευασμάτων, η περιεκτικότητα σε παλμιτοστεατική γλυκερόλη δεν επηρεάζει ούτε τον ρυθμό διαλυτότητας του φαρμάκου ούτε την προσδιορισθείσα ποσότητα της δραστικής του τελικού προϊόντος. Λαμβάνοντας υπόψιν τα τρέχοντα αποτελέσματα, επιλέχθηκε το μεσαίο επίπεδο παλμιτοστεατικής γλυκερόλης για το τρέχον σκεύασμα (παλμιτοστεατική γλυκερόλη NLT 18,0mg/ δισκίο).
Το Σκεύασμα 1 (Πίνακας 1) δοκιμάστηκε στη συνέχεια ως προς τη συμπεριφορά του in vivo, αλλά κρίθηκε ανεπαρκές λόγω της μικρής υδατοδιαλυτότητας της ουσίας Ριφαξιμίνης.
Στη συνέχεια επιχειρήθηκε μια εναλλακτική μέθοδος για την παρασκευή του σκευάσματος 1. Πιο συγκεκριμένα, η δραστική διαλύθηκε εκ των προτέρων σε αιθανόλη και κατόπιν ο διαλύτης εξατμίστηκε έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη ήταν κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου. Κατόπιν έλαβε χώρα ξηρή ανάμειξη των στερεών της εσωτερικής φάσης με το κοκκώδες μείγμα της δραστικής που έχει προκύψει. Τα υπόλοιπα έκδοχα της σύνθεσης του προϊόντος (τάλκη, παλμιτοστεατική γλυκερόλη) χρησιμοποιούνται εξωτερικά στο προϊόν. Η εναλλακτική μέθοδος παρασκευής του Σκευάσματος 1 υλοποιείται όπως παρουσιάζεται παρακάτω:
a) Διάλυση της συνολικής ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης.
Κατόπιν εξάτμιση του διαλύτη σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου.
b) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του σταδίου 1 μέσω κόσκινου με διατομή 0,300 mm
c) Ξηρή ανάμειξη της δραστικής που προκύπτει από το στάδιο b, της Μικροκρυσταλλικής Κυτταρίνης, του Κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου και του Γλυκολικού νατριούχου αμύλου.
d) Προσθήκη τάλκης και παλμιτοστεατική ς γλυκερόλης και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα.
e) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (f) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος.
f) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία.
Τα αποτελέσματα των φυσικοχημικών ιδιοτήτων καθώς και ο ρυθμός διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης του Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με την εναλλακτική μέθοδο βελτιώθηκαν σημαντικά. Το σκεύασμα ελέγχθηκε και πάλι in vivo αλλά τα αποτελέσματα παρέμεναν ανεπαρκή.
Παράδειγμα 2:
Στη συνέχεια ακολουθήθηκε μια διαφορετική παρασκευαστική προσέγγιση για τα φαρμακευτικά σκευάσματα προκειμένου να επιτευχθεί η κατάλληλη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου.
Τα Σκευάσματα 2 A, 2Β και 2C παρασκευάστηκαν όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 παρακάτω.
Πίνακας 3 : Ποιοτική/Ποσοτική Σύνθεση των Σκευασμάτων 2Α έως 2C
Η διαδικασία παρασκευής που εφαρμόζεται για την παρασκευή των προαναφερόμενων φαρμακευτικών σκευασμάτων 2A-2C είναι η ακόλουθη:
a) Διάλυση μέρους της ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης.
Κατόπιν εξάτμιση του διαλύτη σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου.
b) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του σταδίου (a) μέσω κόσκινου με διατομή 0,300 mm
c) Ξηρή ανάμειξη της δραστικής που προκύπτει από το στάδιο (b), της Μικροκρυσταλλικής Κυτταρίνης, του Κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου και του Γλυκολικού νατριούχου αμύλου.
d) Ανάμειξη του υπόλοιπου μέρους της συνολικής ποσότητας της ουσίας Ριφαμιξίνης με την κοκκώδη μάζα του σταδίου (c).
e) Προσθήκη τάλκης και παλμιτοστεατικής γλυκερόλης και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα.
f) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (e) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος.
g) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία.
Για το σκεύασμα του πίνακα 3 καταγράφηκαν η δραστική ουσία που προσδιορίσθηκε, οι συναφείς ουσίες και ο ρυθμός διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης. Επιπροσθέτως, τα σκευάσματα τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με αναλυτική μέθοδο HPLC κατάλληλη για τον σκοπό για τον οποίο προορίζεται. Δεδομένα σταθερότητας κατά την αποθήκευση κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης (25°C±2°C/60%±5% RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C±2°C/ 75%±5% RH).
Βάσει των αποτελεσμάτων σταθερότητας μπορεί να ειπωθεί ότι όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι σταθερά, δεδομένου ότι δεν καταγράφηκε σημαντική μεταβολή του ρυθμού διαλυτότητας ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες. Επίσης, η ποσότητα της δραστικής που προσδιορίστηκε και οι συναφείς ουσίες μετά από 6 μήνες δοκιμών σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης είναι εντός των αποδεκτών προδιαγραφών. Το Σκεύασμα 2Α εμφάνισε τα καλύτερα αποτελέσματα in vivo, αλλά όλα τα σκευάσματα ήταν σαφώς εντός των αποδεκτών ορίων.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (8)
1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει a) μέρος της συνολικής ποσότητας της Ριφαξιμίνης που κυμαίνεται μεταξύ 30% έως 80% β/κ.β. στην εσωτερική φάση του δισκίου και b) την υπόλοιπη ποσότητα της Ριφαξιμίνης στην εξωτερική φάση.
2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης:
a) μέσο καταθρυμματισμού σε ποσότητα μεταξύ 1% έως 5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος,
b) λιπαντικό σε ποσότητα μεταξύ 5% έως 10% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος,
c) αραιωτικό μέσο σε ποσότητα μεταξύ 1% και 35% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος,
d) διολισθητικό σε ποσότητα μεταξύ 0,1% έως 1% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος,
3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το μέσο καταθρυμματισμού είναι γλυκολικό νατριούχο άμυλο του τύπου Α.
4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το ως άνω διολισθητικό είναι κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου ή/και τάλκη.
5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το ως άνω λιπαντικό μέσο είναι παλμιτοστεατική γλυκερόλη.
6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το ως άνω αραιωτικό μέσο είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.
7. Μια μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ριφαξιμίνη ως φαρμακευτική ουσία και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
a) Διάλυση μέρους της Ριφαξιμίνης ποσοστού μεταξύ 30% και 80% β/κ.β. της συνολικής ποσότητας της Ριφαξιμίνης σε αιθανόλη.
b) Κατόπιν εξάτμιση του διαλύτη σε θερμοκρασία περίπου 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου.
c) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του προηγούμενου σταδίου μέσω κόσκινου με διατομή 0,300 mm
d) Ξηρή ανάμειξη της δραστικής που προκύπτει από το στάδιο (b), της Μικροκρυσταλλικής Κυτταρίνης, του Κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου και του Γλυκολικού νατριούχου αμύλου.
e) Ανάμειξη του υπόλοιπου μέρους της συνολικής ποσότητας της ουσίας Ριφαμιξίνης με την κοκκώδη μάζα του προηγούμενου σταδίου.
f) Προσθήκη τάλκης και παλμιτοστεατικής γλυκερόλης και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα.
g) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (f) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος.
h) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων.
8. Ριφαξιμίνη βάσει οποιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, η οποία να είναι στην κρυσταλλική μορφή α.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (el) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| PCT/EP2024/025148 WO2024217724A1 (en) | 2023-04-20 | 2024-04-15 | Pharmaceutical composition comprising an antimicrobial agent and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (el) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010652B true GR1010652B (el) | 2024-03-12 |
Family
ID=90823019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (el) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010652B (el) |
| WO (1) | WO2024217724A1 (el) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
| ES2905795T3 (es) * | 2007-07-06 | 2022-04-12 | Lupin Ltd | Composiciones farmacéuticas de rifaximina |
| AU2014202520A1 (en) * | 2007-07-06 | 2014-05-29 | Lupin Limited | Pharmaceutical Compositions of Rifaximin |
| AU2016203925B2 (en) * | 2007-07-06 | 2016-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| AU2010313078A1 (en) * | 2009-10-27 | 2012-05-24 | Lupin Limited | Solid dispersion of rifaximin |
| AU2011225810B2 (en) | 2010-03-10 | 2014-11-06 | Lupin Limited | Rifaximin ready-to-use suspension |
| EP2927235B1 (en) * | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Euticals S.P.A. | Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations |
| JP6576953B2 (ja) * | 2014-05-12 | 2019-09-18 | アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ | リファキシミンの新規溶媒和物結晶形、生成物、組成物及びそれらの使用 |
-
2023
- 2023-04-20 GR GR20230100332A patent/GR1010652B/el active IP Right Grant
-
2024
- 2024-04-15 WO PCT/EP2024/025148 patent/WO2024217724A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024217724A1 (en) | 2024-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2911800T3 (es) | Formulaciones de liberación modificada de pridopidina | |
| US8748447B2 (en) | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect | |
| BR112012028035A2 (pt) | forma de dosagem e formulação de liberação imediata, e, uso das mesmas | |
| US20230190732A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor | |
| KR101017862B1 (ko) | 네비라핀의 서방성 제형 | |
| US20090270358A1 (en) | Pharmaceutical formulation of clavulanic acid | |
| JP2022162149A (ja) | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 | |
| GR1010652B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιμικροβιακο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| CN113350309B (zh) | 一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法 | |
| GR1010137B (el) | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη αμεσης αποδεσμευσης περιεχουσα τεριφλουνομιδη και μεθοδος παρασκευης αυτης | |
| EP2925320B1 (en) | Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs | |
| EP3581180B1 (en) | Antimicrobial compositions with effervescent agents | |
| EP2976067B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a fluoroquinolone antibacterial agent and method for the preparation thereof | |
| RU2603469C2 (ru) | Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления | |
| Gupta et al. | Preformulation studies of diltiazem hydrochloride from tableted microspheres | |
| WO2018007556A1 (en) | Pharmaceutical solid dispersion of a bcl-2 inhibitor, pharmaceutical compositions thereof, and uses for the treatment of cancer | |
| WO2024209420A2 (en) | Unit dosage composition comprising midazolam | |
| CN116437902A (zh) | 包含美洛昔康的医药组成物 | |
| GR1010089B (el) | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης | |
| KR20230088399A (ko) | 듀테트라베나진을 포함하는 위체류성 제형 | |
| EP3409294A1 (en) | Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution | |
| Patel | Formulation, Development and Evaluation of Expectorant Extended Release Tablet | |
| WO2012060789A2 (en) | Production method for cefdinir formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20240410 |