GR1010652B - PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010652B GR1010652B GR20230100332A GR20230100332A GR1010652B GR 1010652 B GR1010652 B GR 1010652B GR 20230100332 A GR20230100332 A GR 20230100332A GR 20230100332 A GR20230100332 A GR 20230100332A GR 1010652 B GR1010652 B GR 1010652B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- rifaximin
- amount
- preparation
- pharmaceutical
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title abstract description 4
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- -1 alpha Chemical compound 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010068306 Gastrointestinal bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108700043532 RpoB Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920005614 potassium polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 229940050794 rifaximin 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTIMIBIAL AGENT AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αντιμικροβιακού παράγοντα, όπως Ριφαξιμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος. The present invention relates to a stable pharmaceutical formulation for oral administration containing a therapeutically effective amount of an antimicrobial agent, such as Rifaximin or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or polymorph thereof, as well as the method of preparing the above formulation.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση βακτηριακών λοιμώξεων. Κατατάσσονται σε διάφορες κατηγορίες βάσει του αντιμικροβιακού τους φάσματος, της φαρμακοδυναμικής τους και της χημικής τους σύστασης. Antibiotics are used to treat bacterial infections. They are classified into various categories based on their antimicrobial spectrum, pharmacodynamics, and chemical composition.
Η Ριφαξιμίνη αποτελεί μη συστηματικό αντιβιοτικό με βάση τη ριφαμυκίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία γαστρεντερικών βακτηριακών λοιμώξεων, όπως η διάρροια των ταξιδιωτών και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, καθώς και για τη μείωση της επανεμφάνισης της έκδηλης ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σε ενήλικες. Όπως και οι άλλες ριφαμυκίνες, αποτελεί βακτηριοκτόνο παράγωγο ριφαμυκίνης που απορροφάται ελάχιστα και οφείλει την αντιβακτηριακή του δράση στη σύνδεσή του με την RpoB, την υπομονάδα β της βακτηριακής πολυμεράσης του RNA που εξαρτάται από το DNA, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση βακτηριακού RNA. Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους καταδεικνύουν ότι η συστηματική απορρόφηση της Ριφαξιμίνης στην κυκλοφορία του αίματος, μετά από χορήγηση από το στόμα, είναι αμελητέα, δεδομένου ότι είναι μικρότερη από το 0,4% της χορηγούμενης δόσης. Rifaximin is a non-systemic rifamycin-based antibiotic used for the treatment of gastrointestinal bacterial infections, such as travelers' diarrhea and irritable bowel syndrome, and to reduce the recurrence of overt hepatic encephalopathy in adults. Like other rifamycins, it is a bactericidal rifamycin derivative that is poorly absorbed and owes its antibacterial activity to its binding to RpoB, the β subunit of bacterial DNA-dependent RNA polymerase, thereby inhibiting bacterial RNA synthesis. Studies in animals and humans indicate that systemic absorption of Rifaximin into the bloodstream, after oral administration, is negligible, being less than 0.4% of the administered dose.
Η ανακάλυψη του πολυμορφισμού της Ριφαξιμίνης στις αρχές της δεκαετίας του 2000 κατέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα της Ριφαξιμίνης σχετίζεται αυστηρά με την πολυμορφική της μορφή, δεδομένου ότι η μορφή άλφα είναι μία από τις λιγότερο βιοδιαθέσιμες. Η Ριφαξιμίνη αποτελεί τοπικό αντιβιοτικό, το οποίο στην πραγματικότητα ασκεί την αντιβακτηριακή του δράση έναντι μικροοργανισμών που προκαλούν γαστρεντερικές λοιμώξεις, αλλά όχι συστημικές λοιμώξεις. Επί της ουσίας, η Ριφαξιμίνη, που αποδεσμεύεται στον γαστρεντερικό σωλήνα, εκκρίνεται κατά κύριο λόγο στα κόπρανα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Λόγω της τοπικής δράσης της, η Ριφαξιμίνη παρέχει ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών και χαμηλή πιθανότητα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. The discovery of Rifaximin polymorphism in the early 2000s demonstrated that the bioavailability of Rifaximin is strictly related to its polymorphic form, since the alpha form is one of the least bioavailable. Rifaximin is a topical antibiotic, which actually exerts its antibacterial activity against microorganisms that cause gastrointestinal infections, but not systemic infections. In essence, Rifaximin, released in the gastrointestinal tract, is excreted primarily in the feces as unchanged drug. Due to its topical action, Rifaximin provides a favorable side effect profile and a low probability of drug interactions.
Η Ριφαξιμίνη παρουσιάζει ευρύ φάσμα δράσης in vitro και in vivo, ρυθμίζει τη μικροβιακή μολυσματικότητα και τη λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων. Η ποικιλία των δράσεων της Ριφαξιμίνης, εκτός από την αντιμικροβιακή της δράση, μπορεί ενδεχομένως να εξηγήσει την επίδραση του φαρμάκου σε ποικίλες ασθένειες και σύνδρομα. Στην πραγματικότητα, αν και έχει αποδειχθεί ότι έχει τόσο βακτηριοκτόνες όσο και βακτηριοστατικές ιδιότητες που ευθύνονται για ορισμένα από τα αντιμικροβιακά αποτελέσματα που παρατηρούνται στη θεραπεία με Ριφαξιμίνη, μία από τις πιο ενδιαφέρουσες πτυχές αυτού του φαρμάκου είναι ότι μπορεί να συντομεύσει τη διάρκεια της λοίμωξης, χωρίς να καταστρέφει τα εντεροπαθογόνα και με ελάχιστες επιδράσεις στη βακτηριακή χλωρίδα του παχέος εντέρου. Στην πραγματικότητα, το πιο ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της Ριφαξιμίνης, σε σχέση με άλλα αντιβιοτικά, είναι η αποτελεσματικότητά της χωρίς σημαντικές αλλαγές στη σύνθεση του εντερικού μικροβιόκοσμου. Rifaximin exhibits a broad spectrum of activity in vitro and in vivo, modulating microbial virulence and epithelial cell function. The diversity of Rifaximin actions, in addition to its antimicrobial activity, may potentially explain the drug's effect on a variety of diseases and syndromes. In fact, although it has been shown to have both bactericidal and bacteriostatic properties that are responsible for some of the antimicrobial effects observed in Rifaximin treatment, one of the most interesting aspects of this drug is that it can shorten the duration of infection, without destroying enteropathogens and with minimal effects on the bacterial flora of the colon. In fact, the most particular feature of Rifaximin, compared to other antibiotics, is its effectiveness without significant changes in the composition of the intestinal microbiota.
Η χημική ονομασία της Ριφαξιμίνης είναι 2S,16Ζ,18Ε,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28Ε)-5,6,21,23-τετραϋδροξυ-27-μεθοξυ-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26 -οκταμεθυλ-1, 15-διοξο-1, 2-διυδρο -2, 7- (εποξυπενταδεκαλο [1, 11, 13] - τριενοιμινο) [1] βενζοφουρο [4, 5 - ε] πυριδο [1, 2-α]βενζυμιδαζολ-25-υλο οξικό άλας. Ο μοριακός της τύπος είναι C43H51N3O11που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 785,9. Η Ριφαξιμίνη είναι διαλυτή σε αιθυλική αλκοόλη και μεθανόλη και πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, ενώ είναι ελεύθερα διαλυτή στην αιθανόλη. Είναι κόκκινη έως πορτοκαλί, υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη και έχει υψηλό συντελεστή κατανομής. The chemical name of Rifaximin is (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,6,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26 -octamethyl-1, 15-dioxo-1, 2-dihydro-2, 7- (epoxypentadecado [1, 11, 13] -trienoimino) [1] benzofuro [4, 5 - e] pyrido [1, 2-a] benzimidazol-25-yl acetate salt. Its molecular formula is C43H51N3O11 corresponding to a molecular weight of 785.9. Rifaximin is soluble in ethyl alcohol and methanol and practically insoluble in water, while it is freely soluble in ethanol. It is a red to orange, hygroscopic, crystalline powder and has a high partition coefficient.
Πολλά πολύμορφα της Ριφαξιμίνης, όπως άλφα, βήτα, δέλτα, έψιλον καθώς και το άμορφο πολύμορφο, αναφέρονται στη βιβλιογραφία, για παράδειγμα στο Viscomi G et al., Crystal forms ofRifaximin and their efect on pharmaceutical properties , Crystal Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081 και στο Journal of AOAC International τεύχος 99, αρ. 4, 2016 964. Many polymorphs of Rifaximin, such as alpha, beta, delta, epsilon as well as the amorphous polymorph, are reported in the literature, for example in Viscomi G et al., Crystal forms of Rifaximin and their effect on pharmaceutical properties , Crystal Eng. Comm., 2008, 10, 1074-1081 and in Journal of AOAC International vol. 99, no. 4, 2016 964.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-2059232 αφορά τη χρήση ενός ή περισσότερων συστατικών που περιλαμβάνουν τουλάχιστον δύο υδροξυλομάδες που διαλύονται σε υδατικό διάλυμα για να σταθεροποιήσουν τις πολυμορφικές μορφές της Ριφαξιμίνης. Patent EP-B-2059232 relates to the use of one or more components comprising at least two hydroxyl groups dissolved in aqueous solution to stabilize polymorphic forms of Rifaximin.
Η ευρεσιτεχνία US-B-10137114 αφορά σταθερό εναιώρημα Ριφαξιμίνης, έτοιμο προς χρήση, με βελτιωμένη γεύση. Patent US-B-10137114 relates to a stable suspension of Rifaximin, ready to use, with improved taste.
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα διαλυτότητας και σταθερότητας των σκευασμάτων Ριφαξιμίνης, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος, το οποίο να επιλύει τα προβλήματα που σχετίζονται με την εγγενή φύση της Ριφαξιμίνης. Despite the fact that each of the above patents is an attempt to circumvent the solubility and stability problems of Rifaximin formulations, there continues to be a need to create a stable pharmaceutical formulation that solves the problems associated with the inherent nature of Rifaximin.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός σταθερού στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει ως δραστική ουσία έναν αντιμικροβιακό παράγοντα και συγκεκριμένα Ριφαξιμίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής και το οποίο να ξεπερνά τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. The aim of the present invention is to provide a stable solid pharmaceutical preparation for oral administration containing as active substance an antimicrobial agent, specifically Rifaximin or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or polymorph thereof, and which overcomes the difficulties of the previous technological generation.
Συνεπώς, στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος το οποίο να περιέχει Ριφαξιμίνη και να επιλύει το πρόβλημα της τάσης της Ριφαξιμίνης να εμφανίζει πολυμορφικό μεταβολισμό, παρέχοντας κατά αυτό τον τρόπο μεγαλύτερη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης. Therefore, the aim of the present invention is to provide a solid pharmaceutical preparation for oral administration which contains Rifaximin and solves the problem of the tendency of Rifaximin to exhibit polymorphic metabolism, thereby providing a longer shelf life of the product under storage conditions.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Ριφαξιμίνη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους. Another aspect of the present invention is to provide a tablet formulation for oral administration, containing Rifaximin and prepared by a rapid and simple process with a good cost-effectiveness ratio.
Επίσης, κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Ριφαξιμίνη, να επιλύει το ζήτημα της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας και να έχει αποδεκτές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. Also, the main objective of the present invention is to provide an immediate release pharmaceutical form for oral administration, which contains Rifaximin, solves the issue of low water solubility of the active substance and has acceptable pharmaceutical properties.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να αποτελείται από Ριφαξιμίνη ως δραστική ουσία, να είναι βιοδιαθέσιμη και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής. Another objective of the present invention is to provide a solid pharmaceutical form for oral administration, which consists of Rifaximin as an active substance, is bioavailable and has a satisfactory shelf life.
Σύμφωνα με τις ανωτέρω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει μέρος της ουσίας Ριφαξιμίνη σε μορφή στερεάς διασποράς και την υπόλοιπη ποσότητα του δραστικού συστατικού σε μη διαλυμένη, κρυσταλλική μορφή, προκειμένου να ενισχυθεί η διαλυτότητα και η γαστρεντερική διαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας. According to the above aspects of the present invention, a pharmaceutical formulation for oral administration is provided, which contains part of the Rifaximin substance in the form of a solid dispersion and the remaining amount of the active ingredient in undissolved, crystalline form, in order to enhance the solubility and gastrointestinal availability of the active substance.
Σύμφωνα με μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής μιας σταθερής, στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος αποτελούμενης από κάποιον αντιβακτηριακό παράγοντα, όπως η Ριφαξιμίνη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: According to another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a stable, solid pharmaceutical dosage form for oral administration comprising an antibacterial agent, such as Rifaximin, which method comprises the following steps:
a) Διάλυση ποσότητας μεταξύ περίπου 30% έως 80% της δηλωθείσας ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα οργανικού διαλύτη (αιθανόλη). a) Dissolve an amount between approximately 30% to 80% of the declared amount of active in an appropriate amount of organic solvent (ethanol).
b) Εξάτμιση σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου. b) Evaporation at a temperature of 35°C until the solvent residues are below the acceptable limit level.
c) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής. c) Adjustment of the size of the granular mixture of the active.
d) Ξηρή ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του προηγούμενου σταδίου με αραιωτικό, διολισθητικό και μέσο καταθρυμματισμού. d) Dry mixing of the granular mixture of the active ingredient of the previous stage with diluent, glidant and disintegrating agent.
e) Ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος που προκύπτει με την υπόλοιπη δηλωθείσα ποσότητα της δραστικής ουσίας. e) Mixing the resulting granular mixture with the remaining declared amount of active substance.
f) Προσθήκη λιπαντικού και διολισθητικού μέσου και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα. f) Add lubricant and glidant and mix until a homogeneous granular mixture is formed.
g) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (f) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος. g) Compressing the mixture prepared in step (f) to specific dimensions for each product strength.
h) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία. h) Optionally coating the compressed tablets with a suitable pigment.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία (π.χ. Ριφαξιμίνη) είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι στα δικά της γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα. For the purposes of the present invention, it is considered that a pharmaceutical formulation consisting of an active substance (e.g. Rifaximin) is "stable" if the said substance degrades less or more slowly than in its own known pharmaceutical formulations.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης Ριφαξιμίνης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή πολυμόρφου αυτής, το οποίο σκεύασμα να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. As already mentioned, the main objective of the present invention is to provide an immediate release formulation of Rifaximin or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or polymorph thereof, which formulation is simple to prepare, bioavailable, cost-effective, stable and has good pharmaceutical properties.
Τα δισκία είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη στερεά μορφή φαρμάκων. Λόγω των πλεονεκτημάτων τους η χρήση τους καθίσταται καθημερινά ολοένα και πιο προσφιλής. Αποτελούν εξαίρετη επιλογή φαρμακοτεχνικής μορφής για φάρμακα με μεγάλη διάρκεια ζωής σε συνθήκες αποθήκευσης. Το φάρμακο μπορεί να αναμιχθεί με έκδοχα που βελτιώνουν τη διάλυση και όταν το δισκίο χορηγηθεί στον ασθενή θρυμματίζεται ταχέως παρέχοντας διασπορά του φαρμάκου σε μεγάλη επιφάνεια καθώς και καλή βιοδιαθεσιμότητα. Τα δισκία είναι εύκολα στη χρήση, διαχείριση και μεταφορά από τον ίδιο τον ασθενή. Το κόστος παρασκευής των δισκίων είναι μικρό σε σχέση με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές. Η δυσάρεστη γεύση και οσμή των φαρμάκων επικαλύπτονται σχετικά εύκολα. Η προσθήκη σημάνσεων και χρωμάτων στο δισκίο είναι εύκολη, διευκολύνοντας κατά αυτόν τον τρόπο την αναγνώριση τόσο από τους ασθενείς όσο και από τους νοσηλευτές. Τέλος, σε γενικές γραμμές οι ασθενείς δέχονται τα δισκία σχετικά εύκολα και η κατάποση είναι πολύ πιο απλή μέθοδος σε σχέση με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές. Tablets are the most widely used solid form of drugs. Due to their advantages, their use is becoming more and more popular every day. They are an excellent choice of pharmaceutical form for drugs with a long shelf life under storage conditions. The drug can be mixed with excipients that improve dissolution and when the tablet is administered to the patient, it quickly disintegrates, providing dispersion of the drug over a large surface area as well as good bioavailability. Tablets are easy to use, handle and transport by the patient themselves. The cost of manufacturing tablets is low compared to other pharmaceutical forms. The unpleasant taste and odor of drugs are relatively easily masked. Adding markings and colors to the tablet is easy, thus facilitating recognition by both patients and nurses. Finally, in general, patients accept tablets relatively easily and swallowing is a much simpler method compared to other pharmaceutical forms.
Η Ριφαξιμίνη αποτελεί βάσει του Βιοφαρμακευτικού Συστήματος Ταξινόμησης Φαρμάκων (BCS) φάρμακο της κατηγορίας TV, το οποίο εμφανίζει μικρή υδατοδιαλυτότητα και μικρή διαπερατότητα. Μία από τις σημαντικότερες προκλήσεις με τον σχεδίασμά της τρέχουσας δοσολογικής μορφής έγκειται στην μικρή υδατοδιαλυτότητα της Ριφαξιμίνης, η οποία συνδέεται με τη βιοδιαθεσιμότητα του μορίου της. Βάσει του Savjani et al. 2012 («Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques » Διαλυτότητα φαρμάκου: σημασία και τεχνικές βελτίωσης) η διαλυτότητα αποτελεί έναν εκ των σημαντικότερων παραμέτρων για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης του φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επίτευξη της απαιτούμενης φαρμακολογικής απόκρισης. Στα φάρμακα με μικρή υδατοδιαλυτότητα συχνά απαιτούνται υψηλές δόσεις για να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά τη χορήγηση δια στόματος. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή υδατικού διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Τα περισσότερα φάρμακα είναι είτε ήπια όξινα είτε ήπια βασικά και έχουν μικρή υδατοδιαλυτότητα. Rifaximin is a class TV drug according to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), which exhibits low water solubility and low permeability. One of the major challenges in the design of the current dosage form is the low water solubility of Rifaximin, which is associated with the bioavailability of its molecule. According to Savjani et al. 2012 (“Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques”), solubility is one of the most important parameters for achieving the desired drug concentration in the systemic circulation to achieve the required pharmacological response. Drugs with low water solubility often require high doses to achieve therapeutic plasma concentrations after oral administration. Any drug intended for absorption must be in the form of an aqueous solution at the site where absorption is intended to occur. Most drugs are either mildly acidic or mildly basic and have low water solubility.
Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι η μικρή διαλυτότητα της Ριφαξιμίνης ενισχύεται σημαντικά όταν εφαρμόζεται μια συγκεκριμένη ακολουθία βημάτων παρασκευής για την παρασκευή δισκίων Ριφαξιμίνης. Πιο συγκεκριμένα, μέρος της δραστικής μεταξύ περίπου 30% β/κ.β. και έως 80% β/κ.β. της συνολικής ποσότητας της δραστικής διαλύεται εκ των προτέρων σε οργανικό διαλύτη, όπως αιθανόλη, και στη συνέχεια ο διαλύτης εξατμίζεται έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη να είναι κάτω από το όριο αποδοχής. Κατόπιν λαμβάνει χώρα ξηρή ανάμειξη των στερεών της εσωτερικής φάσης με το κοκκώδες μείγμα της δραστικής που έχει προκύψει. Τα υπόλοιπα έκδοχα του σκευάσματος του προϊόντος και μέρος της ποσότητας της Ριφαξιμίνης σε κρυσταλλική μορφή εισάγονται εξωτερικά στο προϊόν. Το σύνολο των δύο μερών της Ριφαξιμίνης ισούνται με το 100% της φαρμακευτικώς αποδεκτής ποσότητας της δραστικής ουσίας. It was surprising to find that the low solubility of Rifaximin is significantly enhanced when a specific sequence of preparation steps is applied for the preparation of Rifaximin tablets. More specifically, part of the active between about 30% w/w. and up to 80% w/w. of the total amount of the active is dissolved in advance in an organic solvent, such as ethanol, and then the solvent is evaporated until the level of the residual solvent is below the acceptance limit. Dry mixing of the solids of the internal phase with the resulting granular mixture of the active takes place. The remaining excipients of the product formulation and part of the amount of Rifaximin in crystalline form are introduced externally into the product. The sum of the two parts of Rifaximin equals 100% of the pharmaceutically acceptable amount of the active substance.
Η Ριφαξιμίνη παρουσιάζει πολυμορφισμό και οι κύριοι τύποι πολυμορφισμού που είναι γνωστοί στην βιβλιογραφία είναι οι τύποι άλφα, βήτα, δέλτα, έψιλον καθώς και ο άμορφος τύπος. Τα δεδομένα της ανάλυσης περίθλασης ακτινών X (XRD) καταδεικνύουν ότι η Ριφαξιμίνη στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης αντιστοιχεί στο πολύμορφο άλφα με χαρακτηριστικές κορυφές στα 6.6, 7.4, 7.9, 8.8, 10.5, 11.1, 12.9, 17.6, 18.5, 19.7 ± 0.2° 2Θ. Rifaximin exhibits polymorphism and the main types of polymorphism known in the literature are alpha, beta, delta, epsilon and amorphous types. X-ray diffraction (XRD) data indicate that Rifaximin in the formulations of the present invention corresponds to the alpha polymorph with characteristic peaks at 6.6, 7.4, 7.9, 8.8, 10.5, 11.1, 12.9, 17.6, 18.5, 19.7 ± 0.2° 2θ.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, διολισθητικά, χρωστικές και αρωματικές ουσίες, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος. The pharmaceutical formulations of the present invention are likely to also contain one or more excipients of the pharmaceutical form, such as diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, colorants and flavorings, provided that they are compatible with the active substance of the formulation so as not to interact with the active substance in the formulation but to increase the stability of the drug and the shelf life of the pharmaceutical product.
Στην παρούσα εφεύρεση μπορούν να προστεθούν και αραιωτικά μέσα. Τα αραιωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα για παράδειγμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, δεξτράτες, δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, ξυλιτόλη, μαλτόζη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη. Το προτιμώμενο αραιωτικά μέσο είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη σε ποσότητα μεταξύ 1% και 35% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. Diluents may also be added to the present invention. Diluents increase the volume of the solid pharmaceutical preparation and may make the use of a pharmaceutical form easier for both the patient and the caregiver. As diluents, for example, microcrystalline cellulose, dextrates, dextrose, fructose, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, maltose, maltodextrin, maltitol, lactose can be used. The preferred diluent is microcrystalline cellulose in an amount between 1% and 35% by weight of the total weight of the preparation.
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται στην επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Ως συνδετικές ουσίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν αλγινικό οξύ, καρβομέρη, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, πολυβινυλοπυρρολιδόνη . Solid pharmaceutical preparations compressed into the desired pharmaceutical form, such as tablets, may contain excipients, which contribute to the binding of the active substance and the other excipients to each other after compression. As binders, alginic acid, carbomer, ethylcellulose, gelatin, liquid glucose, guar gum, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polydextrose, polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone can be used.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Στα μέσα καταθρυμματισμού συγκαταλέγονται γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κόμμι γκουάρ, μεθυλοκυτταρίνη, πολυακρυλικό κάλιο, αλγινικό νάτριο, κροσποβιδόνη. Το προτιμώμενο μέσο καταθρυμματισμού είναι το γλυκολικό νατριούχο άμυλο σε ποσότητα μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. The rate of dissolution of a compressed solid pharmaceutical preparation in the stomach of the patient can be increased by adding a disintegrating agent to the preparation. Disintegrating agents include sodium starch glycolate, alginic acid, carbon dioxide, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, guar gum, methylcellulose, potassium polyacrylate, sodium alginate, crospovidone. The preferred disintegrating agent is sodium starch glycolate in an amount between 1% and 5% by weight of the total weight of the preparation.
Μπορούν επίσης να προστεθούν διολισθητικά για να βελτιώσουν την ικανότητα ροής του μη συμπιεσμένου στερεού σκευάσματος καθώς και για να βελτιστοποιήσουν την ακρίβεια της δόσης. Στα έκδοχα που δύνανται να χρησιμοποιηθούν ως διολισθητικά περιλαμβάνονται κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τάλκη. Τα προτιμώμενα διολισθητικά είναι τάλκη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου σε ποσότητα μεταξύ 0,1% και 1% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. Glidants may also be added to improve the flowability of the uncompressed solid formulation as well as to optimize the accuracy of dosing. Excipients that may be used as glidants include colloidal silicon dioxide, calcium silicate, tribasic calcium phosphate, talc. The preferred glidants are talc and colloidal silicon dioxide in an amount between 0.1% and 1% by weight of the total weight of the formulation.
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Ως λιπαντικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ενδεικτικά στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, παλμιτοστεατική γλυκερόλη, βεχενική γλυκερίνη, υδρογονωμένο καστορέλαιο, στεατικό οξύ, λαουρυλοθειϊκό νάτριο. Το προτιμώμενο λιπαντικό είναι η παλμιτοστεατική γλυκερόλη σε ποσότητα μεταξύ 5% και 10% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. When a pharmaceutical form, such as a tablet, is prepared by compressing the powder of the preparation, then the preparation is subjected to pressure through a piston and a die. Some excipients and active substances have a tendency to adhere to the surface of both the piston and the die, thus causing irregularities on the surface of the product. For this reason, a lubricant can be added to the preparation to reduce adhesion and facilitate the detachment of the product from the die. As lubricants, magnesium stearate, calcium stearate, glycerol palmitostearate, glycerol behenate, hydrogenated castor oil, stearic acid, sodium lauryl sulfate can be used. The preferred lubricant is glycerol palmitostearate in an amount between 5% and 10% by weight of the total weight of the formulation.
Τα στερεά σκευάσματα μπορούν προαιρετικά να βαφτούν με φαρμακευτικά αποδεκτές χρωστικές ουσίες ώστε να βελτιωθεί η εμφάνισή τους ή/και να καταστεί ευκολότερη η αναγνωρισιμότητα του προϊόντος και της δοσολογίας από τον ασθενή. Solid formulations may optionally be colored with pharmaceutically acceptable colorants to improve their appearance and/or to make the product and dosage easier to recognize by the patient.
Οι αρωματικές ύλες και τα ενισχυτικά γεύσης καθιστούν το φαρμακευτικό σκεύασμα πιο εύγευστο για τον ασθενή. Οι αρωματικές ύλες και τα ενισχυτικά γεύσης που χρησιμοποιούνται είναι για παράδειγμα σκόνη μέντας, μενθόλη, άρωμα κεράσι, ξυλιτόλη, βανιλλίνη, ασπαρτάμη, ακετοσουλφαμικό κάλιο, σακχαρίνη. Flavorings and flavor enhancers make the pharmaceutical preparation more palatable to the patient. Flavorings and flavor enhancers used are, for example, peppermint powder, menthol, cherry flavor, xylitol, vanillin, aspartame, potassium acesulfame, saccharin.
Τέλος, τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν προαιρετικά να επικαλυφθούν με μια σύνθεση υμενίου, η οποία δεν επηρεάζει την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η σύνθεση της επικάλυψης με υμένιο μπορεί να περιέχει πολυμερή, πλαστικοποιητές, επιφανειοδραστικά, αδιαφανοποιητές ή/και χρωστικές και πιο συγκεκριμένα μπορεί να περιέχει υπρομελλόζη, διοξείδιο τιτανίου, δινάτριο άλας του αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού οξέος, προπυλενική γλυκόλη, ερυθρό οξείδιο του σιδήρου, πολυβινυλική αλκοόλη, τάλκη, πολυαιθυλενογλυκόλη. Finally, the tablets of the present invention may optionally be coated with a film composition, which does not affect the release of the active substance of the pharmaceutical form. The film coating composition may contain polymers, plasticizers, surfactants, opacifiers and/or pigments and more specifically may contain hypromellose, titanium dioxide, disodium ethylenediaminetetraacetic acid, propylene glycol, red iron oxide, polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης. The following examples demonstrate preferred embodiments according to the present invention without limiting the scope or spirit of the invention.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος, και συγκεκριμένα δισκίου επικαλυμένου με υμένιο, το οποίο περιέχει Ριφαξιμίνη και εμφανίζει προφίλ άμεσης αποδέσμευσης του φαρμάκου εντός υδατικού μέσου. The object of the present invention is the preparation of a solid pharmaceutical preparation for oral administration, and specifically a film-coated tablet, which contains Rifaximin and exhibits an immediate release profile of the drug in an aqueous medium.
Παράδειγμα 1 : Example 1:
Η παρακάτω ποσοτική σύνθεση λήφθηκε υπόψιν για την εκτέλεση δοκιμών. Ως διολισθητικά χρησιμοποιήθηκαν στο σκεύασμα της παρούσας τόσο κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου όσο και τάλκη, ενώ το αραιωτικό μέσο ήταν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Το επίπεδο που παρέχεται για κάθε έκδοχο είναι μικρότερο από το επίπεδο που αναφέρεται στη βάση δεδομένων μη δραστικών ουσιών (IID) της Διεύθυνσης Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. «FDA» για τις εγκεκριμένες φαρμακοτεχνικές μορφές για χορήγηση δια στόματος. Για την ισχύ των τελικών προϊόντων εφαρμόζεται γραμμικός τύπος. The following quantitative composition was taken into account for the performance of tests. Both colloidal silicon dioxide and talc were used as glidants in the present formulation, while the diluent was microcrystalline cellulose. The level provided for each excipient is less than the level reported in the Inactive Ingredients Database (IID) of the U.S. Food and Drug Administration "FDA" for approved pharmaceutical forms for oral administration. A linear formula is applied for the potency of the final products.
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης Ριφαξιμίνης του Παραδείγματος 1 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: The immediate-release Rifaximin tablets of Example 1 were prepared according to the following preparation method:
a) Κοσκίνισμα των εκδοχών (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, γλυκολικό νατριούχο άμυλο) και της δραστικής ουσίας Ριφαξιμίνης μέσω κόσκινου με διάμετρο 50 και ξηρή ανάμειξη έως ότου επιτευχθεί ομοιογενής μάζα κόνεως. a) Sieving of the excipients (microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, sodium starch glycolate) and the active substance Rifaximin through a 50 mesh sieve and dry mixing until a homogeneous powder mass is achieved.
b) Κοσκίνισμα του λιπαντικού και των διολισθητικών (τάλκη και παλμιτοστεατική γλυκερόλη) μέσω κόσκινου με διάμετρο 50 και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενής μάζα κόνεως. b) Sieving the lubricant and the lubricants (talc and glycerol palmitostearate) through a 50 mesh sieve and mixing until a homogeneous powder mass is formed.
c) Συμπίεση της κόνεως με κατάλληλο έμβολο βάσει της ισχύος του κάθε σκευάσματος d) Προαιρετικά, επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία με επιθυμητή αύξηση του βάρους της τάξεως του 2% κ.β. c) Compressing the powder with a suitable piston based on the strength of each formulation d) Optionally, coating the compressed tablets with a suitable pigment with a desired weight increase of the order of 2% w/w.
Τα αποτελέσματα της in vitro διαλυτότητας καθώς και τα φυσικοχημικά αποτελέσματα του Σκευάσματος 1 παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 2. The in vitro solubility results as well as the physicochemical results of Formulation 1 are presented below in Table 2.
Πίνακας 2: Φυσικοχημικά αποτελέσματα & αποτελέσματα διαλυτότητας του Σκευάσματος 1 Table 2: Physicochemical results & solubility results of Formulation 1
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της διαλυτότητας, φαίνεται ότι καταγράφεται μειωμένος ρυθμός διαλυτότητας για το Σκεύασμα 1. Έτσι, η ανάπτυξη του σκευάσματος επικεντρώθηκε στη βελτιστοποίηση του τύπου του προϊόντος και ο ρυθμός διαλυτότητας θα παρακολουθείται στενά στα προβλεπόμενα χρονικά διαστήματα (T30min). According to the solubility results, it appears that a reduced dissolution rate is recorded for Formulation 1. Thus, the development of the formulation was focused on optimizing the product formula and the dissolution rate will be closely monitored at the predicted time intervals (T30min).
Παρασκευάστηκαν αρκετά εναλλακτικά δοκιμαστικά σκευάσματα με χρήση διαφορετικών ποσοτήτων μη δραστικών συστατικών. Πιο συγκεκριμένα, τα κρίσιμα συστατικά που επηρεάζουν την απόδοση του προϊόντος in vitro εντοπίστηκαν μέσω της παρακάτω σειράς πειραμάτων. Several alternative test formulations were prepared using different amounts of non-active ingredients. More specifically, the critical ingredients that affect the in vitro performance of the product were identified through the following series of experiments.
Αρχικά αξιολογήθηκαν οι ποσότητες του μέσου καταθρυμματισμού και του αραιωτικού μέσου με σειρά μεθοδολογίας Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE). Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 2<2>για την αξιολόγηση της επίδρασης της ποσότητας της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) και του γλυκολικού νατριούχο αμύλου (Primojel) που περιέχονται στο προϊόν. Initially, the amounts of disintegrant and diluent were evaluated using a series of Design of Experiments (DoE) methodologies. A fully factorial DoE 2<2> was performed to evaluate the effect of the amount of microcrystalline cellulose (MCC) and sodium starch glycolate (Primojel) contained in the product.
Δοκιμάστηκαν οι παρακάτω ποσότητες για το προϊόν δισκίων Ριφαξιμίνης των 200 mg με επικάλυψη υμενίου. The following quantities were tested for the Rifaximin 200 mg film-coated tablet product.
Ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC): ΥΨΗΛΟ επίπεδο (200,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (115,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (50,0 mg/δισκίο). Microcrystalline cellulose (MCC) amount: HIGH level (200.0 mg/tablet), MEDIUM level (115.0 mg/tablet), LOW level (50.0 mg/tablet).
Ποσότητα Primojel: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (30,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (15,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο). Primojel quantity: HIGH level (30.0 mg/tablet), MEDIUM level (15.0 mg/tablet), LOW level (5.0 mg/tablet).
Οι αποκρίσεις που μελετήθηκαν ήταν οι κάτωθι: ποσότητα φαρμάκου που διαλύθηκε σε 30 λεπτά (Υ1), καταθρυμματισμός (Υ2), σκληρότητα (Υ3) και ποσότητα δραστικής που προσδιορίστηκε (Υ4). The responses studied were the following: amount of drug dissolved in 30 minutes (Y1), disintegration (Y2), hardness (Y3) and amount of active ingredient determined (Y4).
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης διασποράς (ANOVA) έγιναν οι ακόλουθες παρατηρήσεις. Το ποσοστό % της ποσότητας φαρμάκου που διαλύθηκε στα 30 λεπτά δεν επηρεάστηκε σημαντικά από καμία αλλαγή. Ο καταθρυμματισμός επηρεάστηκε από την ποσότητα της MCC, την ποσότητα του Primojel και την αλληλεπίδρασή τους. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών, καταγράφηκαν υψηλότερα αποτελέσματα καταθρυμματισμού σε υψηλότερα επίπεδα αραιωτικού, ενώ ο χρόνος καταθρυμματισμού ελαχιστοποιήθηκε σε υψηλότερα επίπεδα περιεκτικότητας σε Primojel για οποιαδήποτε ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης του προσδιορισμού της δραστικής κατέδειξαν ότι η ποσότητα της δραστικής ήταν άνετα εντός των αποδεκτών ορίων για όλα τα δοκιμαστικά σκευάσματα και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις. Τέλος, τα αποτελέσματα σκληρότητας επηρεάστηκαν από την ποσότητα της MCC, την ποσότητα του Primojel και την αλληλεπίδρασή τους. Υψηλότερες τιμές σκληρότητας καταγράφονται σε υψηλά επίπεδα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης για οποιαδήποτε ποσότητα Primojel, υποδεικνύοντας τη σημαντική επίδραση του αραιωτικού στη σκληρότητα του τελικού προϊόντος. Κατέστη προφανές ότι το Primojel επηρεάζει σε μικρότερο βαθμό τη σκληρότητα των δισκίων. Based on the results of the analysis of variance (ANOVA), the following observations were made. The % drug dissolved at 30 minutes was not significantly affected by any change. The disintegration was affected by the amount of MCC, the amount of Primojel and their interaction. According to the test results, higher disintegration results were recorded at higher diluent levels, while the disintegration time was minimized at higher Primojel content levels for any given amount of microcrystalline cellulose. The results of the analysis of the determination of the active showed that the amount of active was comfortably within the acceptable limits for all test formulations and no significant deviations were observed. Finally, the hardness results were affected by the amount of MCC, the amount of Primojel and their interaction. Higher hardness values are recorded at high levels of microcrystalline cellulose for any amount of Primojel, indicating the significant influence of the diluent on the hardness of the final product. It became apparent that Primojel affects the hardness of the tablets to a lesser extent.
Σε γενικές γραμμές, λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα που καταγράφηκαν σύμφωνα με την τρέχουσα μεθοδολογία Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE), δεν καταγράφηκε σημαντική επίδραση στον ρυθμό διαλυτότητας in vitro της Ριφαξιμίνης και την ποσότητα της προσδιορισθείσας δραστικής των επικαλυμμένων δισκίων του τελικού προϊόντος για κανέναν παράγοντα. Τόσο για το αραιωτικό όσο και για το μέσο καταθρυμματισμού επιλέχθηκε να χρησιμοποιηθεί μέτρια ποσότητα (MCC: ΝΜΤ 115,0 mg/δισκίο & Primojel: ΝΜΤ 15,0 mg/δισκίο). In general, considering the results recorded according to the current Design of Experiments (DoE) methodology, no significant effect was recorded on the in vitro dissolution rate of Rifaximin and the amount of determined active of the coated tablets of the final product for any factor. For both the diluent and the disintegrating agent, a moderate amount was chosen to be used (MCC: NMT 115.0 mg/tablet & Primojel: NMT 15.0 mg/tablet).
Ομοίως, αξιολογήθηκαν επίσης διαφορετικά επίπεδα διολισθητικών για να διαπιστωθεί η απόδοση του τελικού προϊόντος. Παρασκευάστηκαν εναλλακτικά σκευάσματα σύμφωνα με την ακόλουθη σειρά πειραμάτων. Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 2<2>για την αξιολόγηση της επίδρασης της ποσότητας του aerosil και της τάλκης που χρησιμοποιούνται στο προϊόν. Similarly, different levels of glidants were also evaluated to ascertain the performance of the final product. Alternative formulations were prepared according to the following series of experiments. A fully factorial DoE 2<2> was performed to evaluate the effect of the amount of aerosil and talc used in the product.
Στα πλαίσια της παρούσας μελετήθηκαν οι παρακάτω συγκεντρώσεις: In the context of this study, the following concentrations were studied:
Ποσότητα Aerosil: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (1,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (3,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο). Aerosil quantity: HIGH level (1.0 mg/tablet), MEDIUM level (3.0 mg/tablet), LOW level (5.0 mg/tablet).
Ποσότητα τάλκης: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (1,0 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (3,0 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (5,0 mg/δισκίο). Talc amount: HIGH level (1.0 mg/tablet), MEDIUM level (3.0 mg/tablet), LOW level (5.0 mg/tablet).
Οι αποκρίσεις που μελετήθηκαν ήταν οι κάτωθι: φάρμακο που διαλύθηκε στα 30 λεπτά (Υ1), ομοιογένεια μείγματος βάσει του ποσοστού της σχετικής τυπικής απόκλισης (RSD) (Υ2) και ιδιότητες ροής του μείγματος (Υ3). The responses studied were the following: drug dissolved at 30 minutes (Y1), mixture homogeneity based on the percentage of relative standard deviation (RSD) (Y2) and mixture flow properties (Y3).
Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ANOVA για το ποσοστό του φαρμάκου που διαλύθηκε στα 30 λεπτά, κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει σημαντικά το φάρμακο που διαλύθηκε στα 30 λεπτά. Βάσει των αποτελεσμάτων για την ομοιομορφία του μείγματος αποδέσμευσης (%RSD), οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ομοιομορφία του μείγματος ήταν η ποσότητα του aerosil, η ποσότητα της τάλκης και η αλληλεπίδρασή τους. Based on the results of the ANOVA analysis for the percentage of drug dissolved at 30 minutes, none of the factors significantly affected the drug dissolved at 30 minutes. Based on the results for the uniformity of the release mixture (%RSD), the significant factors affecting the uniformity of the mixture were the amount of aerosil, the amount of talc, and their interaction.
Λαμβάνοντας υπόψιν τα αποτελέσματα, καταγράφηκε ομοιομορφία μίγματος %RSD εντός των κριτηρίων αποδοχής για όλες τα δοκιμαστικά σκευάσματα. Ωστόσο, καταγράφηκαν υψηλότερα αποτελέσματα %RSD σε δοκιμές με μεγαλύτερη ποσότητα aerosil/μικρότερη ποσότητα τάλκης. Τέλος, παρατηρήθηκε ότι κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει σημαντικά τις ιδιότητες ροής του μείγματος κόνεως, λαμβάνοντας επίσης υπόψιν ότι τόσο το aerosil όσο και η τάλκη εμπεριέχονται σε μικρή ποσότητα στην τελική σύνθεση του προϊόντος. Συνεπώς, ο κίνδυνος να επηρεαστεί η ρευστότητα του τελικού προϊόντος θεωρείται μικρός. Considering the results, a uniformity of the %RSD mixture within the acceptance criteria was recorded for all test formulations. However, higher %RSD results were recorded in tests with a higher amount of aerosil/lower amount of talc. Finally, it was observed that none of the factors significantly affects the flow properties of the powder mixture, also considering that both aerosil and talc are present in a small amount in the final product composition. Therefore, the risk of affecting the flowability of the final product is considered low.
Συνολικά, λαμβάνοντας υπόψιν ότι η ομοιογενής μάζα κόνεως παρασκευάστηκε για τα δοκιμαστικά σκευάσματα και κανένας από τους παράγοντες δεν επηρεάζει τον ρυθμό διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης & τις ιδιότητες ροής του τελικού μείγματος προϊόντος, η ελάχιστη ποσότητα και για τους δύο παράγοντες θεωρείται επαρκής για την εξασφάλιση της ομοιομορφίας του μείγματος κόνεως (Aerosil: ΝΜΤ 1,0mg/δισκίο & τάλκη: ΝΜΤ 1,0mg/δίσκιο). Overall, considering that the homogeneous powder mass was prepared for the test formulations and none of the factors affect the dissolution rate of Rifaximin & the flow properties of the final product mixture, the minimum amount for both factors is considered sufficient to ensure the uniformity of the powder mixture (Aerosil: NMT 1.0mg/tablet & talc: NMT 1.0mg/tablet).
Τέλος, η βελτιστοποίηση του τρέχοντος σκευάσματος επικεντρώθηκε στην ποσότητα της παλμιτοστεατικής γλυκερόλης. Έτσι, στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης αξιολογήθηκαν επίσης διαφορετικές ποσότητες λιπαντικού. Μελετήθηκαν τρία διαφορετικά επίπεδα ποσοτήτων: Finally, the optimization of the current formulation focused on the amount of glycerol palmitostearate. Thus, different amounts of lubricant were also evaluated within the framework of the present invention. Three different levels of amounts were studied:
Χαμηλό επίπεδο - 5,0 mg/δισκίο Low level - 5.0 mg/tablet
Μέτριο επίπεδο - 18,0 mg/δισκίο Moderate level - 18.0 mg/tablet
Υψηλό επίπεδο - 30,0 mg/δισκίο High level - 30.0 mg/tablet
Η προσδιορισθείσα ποσότητα δραστικής, το ποσοστό φαρμάκου που διαλύθηκε σε 30 λεπτά και η ομοιογένεια του μείγματος (%RSD) αξιολογήθηκαν εκ νέου. Με βάση τα αποτελέσματα των δοκιμαστικών σκευασμάτων, η περιεκτικότητα σε παλμιτοστεατική γλυκερόλη δεν επηρεάζει ούτε τον ρυθμό διαλυτότητας του φαρμάκου ούτε την προσδιορισθείσα ποσότητα της δραστικής του τελικού προϊόντος. Λαμβάνοντας υπόψιν τα τρέχοντα αποτελέσματα, επιλέχθηκε το μεσαίο επίπεδο παλμιτοστεατικής γλυκερόλης για το τρέχον σκεύασμα (παλμιτοστεατική γλυκερόλη NLT 18,0mg/ δισκίο). The determined amount of active, the percentage of drug dissolved in 30 minutes and the homogeneity of the mixture (%RSD) were re-evaluated. Based on the results of the test formulations, the content of glycerol palmitostearate does not affect either the dissolution rate of the drug or the determined amount of active of the final product. Considering the current results, the middle level of glycerol palmitostearate was selected for the current formulation (glycerol palmitostearate NLT 18.0mg/tablet).
Το Σκεύασμα 1 (Πίνακας 1) δοκιμάστηκε στη συνέχεια ως προς τη συμπεριφορά του in vivo, αλλά κρίθηκε ανεπαρκές λόγω της μικρής υδατοδιαλυτότητας της ουσίας Ριφαξιμίνης. Formulation 1 (Table 1) was then tested for its in vivo behavior, but was deemed insufficient due to the low water solubility of the Rifaximin substance.
Στη συνέχεια επιχειρήθηκε μια εναλλακτική μέθοδος για την παρασκευή του σκευάσματος 1. Πιο συγκεκριμένα, η δραστική διαλύθηκε εκ των προτέρων σε αιθανόλη και κατόπιν ο διαλύτης εξατμίστηκε έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη ήταν κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου. Κατόπιν έλαβε χώρα ξηρή ανάμειξη των στερεών της εσωτερικής φάσης με το κοκκώδες μείγμα της δραστικής που έχει προκύψει. Τα υπόλοιπα έκδοχα της σύνθεσης του προϊόντος (τάλκη, παλμιτοστεατική γλυκερόλη) χρησιμοποιούνται εξωτερικά στο προϊόν. Η εναλλακτική μέθοδος παρασκευής του Σκευάσματος 1 υλοποιείται όπως παρουσιάζεται παρακάτω: An alternative method for the preparation of Formulation 1 was then attempted. More specifically, the active was pre-dissolved in ethanol and then the solvent was evaporated until the solvent residues were below the acceptable limit level. Then, dry mixing of the solids of the internal phase with the resulting granular mixture of the active took place. The remaining excipients of the product composition (talc, glycerol palmitostearate) are used externally in the product. The alternative method for the preparation of Formulation 1 is implemented as presented below:
a) Διάλυση της συνολικής ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης. a) Dissolve the total amount of active ingredient in an appropriate amount of ethanol.
Κατόπιν εξάτμιση του διαλύτη σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου. Then evaporate the solvent at a temperature of 35°C until the solvent residues are below the acceptable limit level.
b) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του σταδίου 1 μέσω κόσκινου με διατομή 0,300 mm b) Adjustment of the size of the granular mixture of the active of stage 1 through a sieve with a cross section of 0.300 mm
c) Ξηρή ανάμειξη της δραστικής που προκύπτει από το στάδιο b, της Μικροκρυσταλλικής Κυτταρίνης, του Κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου και του Γλυκολικού νατριούχου αμύλου. c) Dry mixing of the active resulting from step b, Microcrystalline Cellulose, Colloidal Silicon Dioxide and Sodium Starch Glycolate.
d) Προσθήκη τάλκης και παλμιτοστεατική ς γλυκερόλης και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα. d) Add talc and glycerol palmitostearate and mix until a homogeneous granular mixture is formed.
e) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (f) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος. e) Compressing the mixture prepared in step (f) to specific dimensions for each product strength.
f) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία. f) Optionally coating the compressed tablets with a suitable pigment.
Τα αποτελέσματα των φυσικοχημικών ιδιοτήτων καθώς και ο ρυθμός διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης του Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με την εναλλακτική μέθοδο βελτιώθηκαν σημαντικά. Το σκεύασμα ελέγχθηκε και πάλι in vivo αλλά τα αποτελέσματα παρέμεναν ανεπαρκή. The results of the physicochemical properties as well as the dissolution rate of Rifaximin of Formulation 1 prepared by the alternative method were significantly improved. The formulation was again tested in vivo but the results remained insufficient.
Παράδειγμα 2: Example 2:
Στη συνέχεια ακολουθήθηκε μια διαφορετική παρασκευαστική προσέγγιση για τα φαρμακευτικά σκευάσματα προκειμένου να επιτευχθεί η κατάλληλη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. A different formulation approach was then followed for the pharmaceutical formulations in order to achieve appropriate bioavailability of the drug.
Τα Σκευάσματα 2 A, 2Β και 2C παρασκευάστηκαν όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 παρακάτω. Formulations 2A, 2B and 2C were prepared as shown in Table 3 below.
Πίνακας 3 : Ποιοτική/Ποσοτική Σύνθεση των Σκευασμάτων 2Α έως 2C Table 3: Qualitative/Quantitative Composition of Formulations 2A to 2C
Η διαδικασία παρασκευής που εφαρμόζεται για την παρασκευή των προαναφερόμενων φαρμακευτικών σκευασμάτων 2A-2C είναι η ακόλουθη: The manufacturing process applied for the preparation of the aforementioned pharmaceutical preparations 2A-2C is as follows:
a) Διάλυση μέρους της ποσότητας της δραστικής σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης. a) Dissolve part of the amount of active ingredient in an appropriate amount of ethanol.
Κατόπιν εξάτμιση του διαλύτη σε θερμοκρασία 35°C έως ότου τα κατάλοιπα διαλύτη είναι κάτω από το επίπεδο του αποδεκτού ορίου. Then evaporate the solvent at a temperature of 35°C until the solvent residues are below the acceptable limit level.
b) Προσαρμογή του μεγέθους του κοκκώδους μείγματος της δραστικής του σταδίου (a) μέσω κόσκινου με διατομή 0,300 mm b) Adjusting the size of the granular mixture of the active ingredient of step (a) through a sieve with a cross section of 0.300 mm
c) Ξηρή ανάμειξη της δραστικής που προκύπτει από το στάδιο (b), της Μικροκρυσταλλικής Κυτταρίνης, του Κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου και του Γλυκολικού νατριούχου αμύλου. c) Dry mixing of the active resulting from step (b), Microcrystalline Cellulose, Colloidal Silicon Dioxide and Sodium Starch Glycolate.
d) Ανάμειξη του υπόλοιπου μέρους της συνολικής ποσότητας της ουσίας Ριφαμιξίνης με την κοκκώδη μάζα του σταδίου (c). d) Mixing the remaining part of the total amount of Rifamixin substance with the granular mass of step (c).
e) Προσθήκη τάλκης και παλμιτοστεατικής γλυκερόλης και ανάμειξη έως ότου σχηματιστεί ομοιογενές κοκκώδες μείγμα. e) Add talc and glycerol palmitostearate and mix until a homogeneous granular mixture is formed.
f) Συμπίεση του μείγματος που παρασκευάστηκε στο στάδιο (e) σε συγκεκριμένες διαστάσεις για κάθε ισχύ προϊόντος. f) Compressing the mixture prepared in step (e) to specific dimensions for each product strength.
g) Προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία. g) Optionally coating the compressed tablets with a suitable pigment.
Για το σκεύασμα του πίνακα 3 καταγράφηκαν η δραστική ουσία που προσδιορίσθηκε, οι συναφείς ουσίες και ο ρυθμός διαλυτότητας της Ριφαξιμίνης. Επιπροσθέτως, τα σκευάσματα τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με αναλυτική μέθοδο HPLC κατάλληλη για τον σκοπό για τον οποίο προορίζεται. Δεδομένα σταθερότητας κατά την αποθήκευση κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης (25°C±2°C/60%±5% RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C±2°C/ 75%±5% RH). For the formulation in Table 3, the active substance identified, related substances and the dissolution rate of Rifaximin were recorded. In addition, the formulations were placed in stability chambers and monitored using an analytical HPLC method suitable for the intended purpose. Storage stability data at the start of monitoring (time zero) as well as at 6 months under prolonged (25°C±2°C/60%±5% RH) and accelerated storage conditions (40°C±2°C/ 75%±5% RH).
Βάσει των αποτελεσμάτων σταθερότητας μπορεί να ειπωθεί ότι όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι σταθερά, δεδομένου ότι δεν καταγράφηκε σημαντική μεταβολή του ρυθμού διαλυτότητας ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες. Επίσης, η ποσότητα της δραστικής που προσδιορίστηκε και οι συναφείς ουσίες μετά από 6 μήνες δοκιμών σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης είναι εντός των αποδεκτών προδιαγραφών. Το Σκεύασμα 2Α εμφάνισε τα καλύτερα αποτελέσματα in vivo, αλλά όλα τα σκευάσματα ήταν σαφώς εντός των αποδεκτών ορίων. Based on the stability results, it can be said that all the pharmaceutical formulations of the present invention are stable, since no significant change in the dissolution rate was recorded even under accelerated storage conditions for 6 months. Also, the amount of active ingredient determined and related substances after 6 months of stability tests under long-term and accelerated storage conditions are within acceptable specifications. Formulation 2A showed the best in vivo results, but all formulations were clearly within acceptable limits.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων. While the present invention is described with respect to its specific embodiments, those skilled in the art will appreciate that several changes and modifications may be made to the invention without departing from the spirit and scope thereof, as set forth in the appended claims.
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (en) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
| PCT/EP2024/025148 WO2024217724A1 (en) | 2023-04-20 | 2024-04-15 | Pharmaceutical composition comprising an antimicrobial agent and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (en) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010652B true GR1010652B (en) | 2024-03-12 |
Family
ID=90823019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20230100332A GR1010652B (en) | 2023-04-20 | 2023-04-20 | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010652B (en) |
| WO (1) | WO2024217724A1 (en) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20061692A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | USE OF POLYOLS TO OBTAIN STYLE POLYMORPHIC FORMS OF RIFAXIMINA |
| AU2016203925B2 (en) * | 2007-07-06 | 2016-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| AU2014202520A1 (en) * | 2007-07-06 | 2014-05-29 | Lupin Limited | Pharmaceutical Compositions of Rifaximin |
| SI2011486T1 (en) * | 2007-07-06 | 2012-10-30 | Lupin Ltd | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
| WO2011051971A2 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-05 | Lupin Limited | Solid dispersion of rifaximin |
| JP6092629B2 (en) | 2010-03-10 | 2017-03-08 | ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Suspension prepared for use with rifaximin |
| ES2621557T3 (en) * | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations |
| EA030457B1 (en) * | 2014-05-12 | 2018-08-31 | Альфасигма С.П.А. | New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof |
-
2023
- 2023-04-20 GR GR20230100332A patent/GR1010652B/en active IP Right Grant
-
2024
- 2024-04-15 WO PCT/EP2024/025148 patent/WO2024217724A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024217724A1 (en) | 2024-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8748447B2 (en) | Rifaximin powder, process for preparing the same and controlled release compositions containing said rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect | |
| BR112012028035A2 (en) | dosage form and immediate release formulation, and use of the same | |
| US20230190732A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor | |
| KR101017862B1 (en) | Sustained Release Formulation of Nevirapine | |
| JP2011500811A (en) | Clavulanic acid pharmaceutical formulation | |
| JP2022162149A (en) | Sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus | |
| KR20070026438A (en) | Improved Formulation of 6-mercaptopurine | |
| GR1010652B (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANTIMICROBIAL AGENT AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF | |
| KR20240024979A (en) | Osmotic pump controlled release tablet of poorly soluble drug and method for manufacturing the same | |
| GR1010137B (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof | |
| EP2925320B1 (en) | Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs | |
| EP3581180B1 (en) | Antimicrobial compositions with effervescent agents | |
| EP2976067B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a fluoroquinolone antibacterial agent and method for the preparation thereof | |
| RU2603469C2 (en) | Controlled-release pharmaceutical tablet for oral administration methods for preparation thereof | |
| Gupta et al. | Preformulation studies of diltiazem hydrochloride from tableted microspheres | |
| WO2018007556A1 (en) | Pharmaceutical solid dispersion of a bcl-2 inhibitor, pharmaceutical compositions thereof, and uses for the treatment of cancer | |
| WO2014046129A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration with improved elution and/or absorbency | |
| WO2024209420A2 (en) | Unit dosage composition comprising midazolam | |
| CN116437902A (en) | Pharmaceutical composition comprising meloxicam | |
| GR1010089B (en) | Solid dosage form comprising sitagliptin and method of preparation thereof | |
| KR20230088399A (en) | Gastroretentive Formulations Comprising Dutetrabenazine | |
| EP3409294A1 (en) | Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution | |
| Patel | Formulation, Development and Evaluation of Expectorant Extended Release Tablet | |
| WO2012060789A2 (en) | Production method for cefdinir formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20240410 |