JP6308938B2 - 粒状物を製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、生理活性物質を高含有率で含有する造粒物及びその製造方法に関する。

生理活性物質含有製剤を製造する上で、患者の服用性を向上させる技術は必須である。例えば、生理活性物質に強い苦味や不快な臭い等があると、患者の服用性を著しく損ねるため、経口投与用の製剤には苦味や不快な臭い等を抑える種々の工夫が施される。現在までに打錠後の錠剤表面を別の物質で覆うことで匂いの拡散を防ぐことはよく行われているが、最近では打錠前の段階にある、生理活性物質含有造粒物を被覆（コーティング）することにより行われるようになってきた。造粒物の段階でコーティングした上で打錠して製剤化することは、機能性粒子が得られやすく都合がいい。

造粒物の製造方法は、例えば、噴霧造粒法、撹拌造粒法、乾式ローラーコンパクター等いくつか種類があるが、乾式ローラーコンパクターは粉末の飛散が多く、且つ解砕整粒における歩留まりも悪く、撹拌造粒法では固い造粒物になりやすいので一般的には流動層造粒（湿式造粒）が最も汎用されている（特許文献１，２）。流動層造粒では、生理活性物質と添加剤を流動層造粒装置に投入し、流動化させ、流動状態にあるこれらの粉末に上部から下向きに結合剤として機能する添加剤を含む溶液をスプレー添加するトップスプレーが多く採用され、細粒剤や打錠用造粒物が製造されている。その他の造粒物の製造方法には、予め造粒された添加剤核造粒物、例えばノンパレル（登録商標：フロイント産業株式会社）や結晶セルロース球形核造粒物セルフィア（登録商標：旭化成ケミカルズ株式会社）の表面に生理活性物質をコーティングする方法もよく知られている。これら通常の造粒法に用いられる添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等、医薬品固形製剤に用いられる添加剤が挙げられる。これら添加剤はそれぞれの特性に応じて結合性、成形性や崩壊性、安定性、含量均一性、溶出率等を改善する役割を担っている。

しかし、多くの添加剤を加えることは造粒物の体積の増加を招き、最終的な医薬品製剤の体積の増加にもつながる。医薬品製剤の体積増加は、嚥下能力の低い患者活性物質と添加剤原料粉末）を投入し流動させながら結合剤溶液をスプレー添加して造粒している。さらに、流動する粒子サイズに対して、水溶性高分子結合剤はその結合力が強く、さらに、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある生理活性物質粒子に相互付着することで粒子成長（造粒）が進行し粗大粒子の形成にもつながり、幾何標準偏差（σｇ）が1.6よりも大きくなる、さらに、表面状態もフラクタル次元が１．４よりも大きくなる。

特開２０１０−２８０５８９号公報 特開２０１３−２４１４５１号公報 特許第３３５２０５９号公報 特許第３８７４４１９号公報

粉体工学概論、日本粉体工業技術協会編集、１９９５年４月１０日発行、第３〜５頁（１．１．３粒度分布） 鈴木道隆、粉体工学会誌、第２７巻、６９３−６９９頁（１９９０） 西村憲治、他、薬剤学、第３８巻、１１７−１９５頁（１９７８）

本発明の課題は、生理活性物質を高含有率で含有し、且つ、平均粒子径が、２００μｍ以下の薬物含有造粒粒子を提供すること、さらに、苦味マスクや光安定性を確保した生理活性物質の複合粒子（ハイブリッドミクスチャー）を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、生理活性物質を水などの溶媒に分散・懸濁・溶解させると若干の粘着性が生じることを見出し、生理活性物質自体を造粒物の製造用時の結合剤として使用可能な条件を検討した。その結果、生理活性薬物以外の添加剤の量を少なくし、生理活性物質を従来にない高い割合で含む造粒粒子を製造し、さらに、その造粒粒子の表面に湿式粉砕したで微細粒子を被覆（Layering）することで、表面形状を滑らかにできる方法を見出した。
さらに、この第一の生理活性物質粒子の表面にバリア層を形成することで、第一の生理活性物質と第二の生理活性薬物の直接の接触に起因する薬物相互の不安定化や分解物の生成を抑制できること、また、表面形状が滑らかになると、バリア層の厚みは均一で緻密になるので、バリア効果にも優れることを見出した。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（４）の発明に関するものである。
（１）生理活性物質を８０質量%以上含有し、平均粒子径が２００ミクロン以下で、且つ、幾何標準偏差σｇが１．４以下でフラクタル次元が１．３以下の造粒物。
（２）複数種の生理活性物質を８０質量％以上含有し、且つ、苦味マスク、遮光、防湿又は防臭を施した前記（１）に記載の造粒物。
（３）複数種の生理活性物質を造粒する工程において、生理活性物質の中間にバリア層を形成することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の造粒物を製造する方法。
（４）前記（１）若しくは（２）に記載の造粒物又は前記（３）の製造方法で得られた造粒物を用いて製造された錠剤、顆粒剤、散剤又はカプセル剤。

本発明によれば、１種類以上の生理活性物質を従来にない高い割合で含有する造粒物が製造でき、従来と比べて小型化した医薬品製剤を提供することを可能にする。
さらに、生理活性物質が他の生理活性物質や添加剤粒子と接触することにより不安定化するものもあるが、生理活性物質粒子を被覆（Layering）し、コーティングすることでバリア層を形成し直接の接触を防止できる。このような医薬品製剤は、含有される生理活性物質が安定化できる副次的な効果も併せもっている。さらに、生理活性物質が打錠機の臼や杵の金属表面に直接接触することで打錠障害が発現しやすいケースでも滑沢剤を少なくできる。そのため、製剤工程において微細造粒、Layering工程を組み込む必要性は従来よりも高まっている。
なお、造粒粒子の平均粒子径が２００μｍ以下にする意図は、一般的に２００μｍ以上の造粒粒子は服用時に口腔内でザラツキ感があるためである。さらに、２００μｍよりも大きな造粒粒子は、二次凝集粒子でその表面形状は複雑（フラクタル次元１．５以上）となるので、粒子表面にバリア層や溶出制御膜をコーティングした場合、溶出率や苦味マスクにバラツキが生じやすい。また、造粒粒子の平均粒子径が５０μｍ未満の粒子は、質量も小さく流動層内上部 空間に浮遊しスプレーゾーンに循環する確率が低いので、コーティングが不足して幾何標準偏差（σｇ）が１．４よりも大きくなり好ましくない。造粒粒子の平均粒子径を５０μｍより大きくすることで前記問題を解決することができる。
光に敏感な生理活性物質は錠剤表面に遮光剤または遮蔽剤でコーティングしているが、医療現場では、錠剤を分割して投与するケースもある。錠剤表面に遮光を施しても分割すれば新しい面から光が照射され生理活性物質の分解等に繋がるが、打錠前の微粒子に遮光や遮蔽を施した後に打錠すれば分割面からの光照射による分解物の生成は、防止・抑制できる。

実施例４で使用した平均造粒物径が３４μｍのドネペジル塩酸塩の顕微鏡写真。 実施例４で製造したドネペジル塩酸塩被覆造粒物の顕微鏡写真。 実施例４で製造した苦味マスクされた造粒物の顕微鏡写真。

本発明では造粒工程時の溶媒中に生理活性物質を分散・懸濁・溶解させて結合性を生じさせることを特徴としており、本発明で使用可能な生理活性物質の種類については医薬活性成分として疾患の予防や治療に供されるものであれば特定の範囲に限定されない。生理活性物質としては例えば、ベジル酸アムロジピン、カンデサルタン、オルメサルタンドキソミル、ニザチジン、ブシミラン、アゼルニジピン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、カフェイン、ファモチジン、レボフロキサチン、アセトアミノフェン、エテンザミド等が挙げられる。

生理活性物質は１種類に限らずに、複数種類でも可能であることから配合剤の小型化が可能となり、服用性の向が期待できる。
水に溶解する生理活性物質は、溶解することにより粘着性が生じるので、本溶液を適当な濃度でスプレー添加することで、造粒用結合剤として利用できる。したがって、このような性質の生理活性物質の場合は、他の結合剤（例えば、ＨＰＣ−Ｌ等）を用いなくても、生理活性物質の含有率が１００質量％の造粒物を製造することができる。
水に不溶性の生理活性物質の場合は、水に分散・懸濁して湿式粉砕しても粘着性が不足する場合もあるので、水溶性の高分子結合剤液や水系の膜剤液中に分散・懸濁させてスプレー添加し、被覆（Layering）、造粒することで、薬物含有率が８５〜１００質量％の高い生理活性物質含有の造粒物を製造することができる。
生理活性物質の溶媒への可溶性が十分か不十分であるかの情報は日本薬局法の記載に基づいており、例えば水への可溶性が十分な生理活性物質は、ロキソプロフェン、ラベプラゾールナトリウム等が該当する。例えば、ラベプラゾールナトリウムは、ｐＨ１０以上の水性溶媒に溶解する。水への可溶性が不十分な生理活性物質は、イブプロフェン、アゼルニジピン等が該当する。
なお、溶媒によっては不安定化する薬物もあるので注意が必要である。

本発明で用いられる、造粒物製造用の添加物としては、通常使用されている添加剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、張化剤、その他の添加剤が適宜使用できるが、水溶性が不十分な生理活性物質に対しては結合剤を使用することが好ましい。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、コーンスターチから選択され、好ましくは、大気中の水分（湿度）に対する防湿効果の高いポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［製品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］が挙げられる。

本発明で用いられる造粒物の製造方法は、流動層造粒法（トップスプレー・側方スプレー・接線スプレー・転動流動層）や攪拌造粒法などの結合液を造粒中にスプレー添加もしくは滴下しながら行うものであれば、特に限定されないが、粒子の流動状態がダイナミックな噴流流動層装置が望ましく、より好ましくは、噴流流動層を改良したAdvanced Wurster（微粒子コーティング装置）が、粗大粒子の生成が少なく粒度分布がシャープになるので適している。
流動する粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで造粒粒子の粒子径が決まる。すなわち、分離力＞結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与し、微細粒子は減少し、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い粒子の運動による分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果、粒度分布のシャープな造粒物が得られる。
このようにスプレーする液の粘度や付着力にもよるが、ノズル先端の吐出空気速度を調節し液滴径を制御することで、幾何標準偏差（σｇ：Ｄ８４．１／Ｄ５０）を１．４以下に制御することができることを見出した。

ここでは、Advanced Wursterによる微粒子の微細造粒やコーティングでの詳細な製造方法の例を説明する。生理活性物質ＡをAdvanced Wursterに投入し流動化させ、ここに生理活性物質Ａを水に溶解、もしくは、分散・懸濁・一部溶解した生理活性物質液をスプレー添加する。水に対する溶解度の低い生理活性物質や溶解度の低い針状結晶物質は、その流動性改善のために、長径／短径比を３以下に解砕・整粒することで、二次凝集した小塊の均一分散され流動性は改善出来る。スプレー条件を調整することで、粒度分布はシャープ（幾何標準偏差σｇ：１．４）で、表面が滑らかな（フラクタル次元：１．０１〜１．３）の造粒物が得られる。流動中の、生理活性物質（微粉末で凝集力が強い難流動性の生理活性物質には、流動化助剤（例えば、アエロジル、ケイ酸アルミ、コーンスターチ、乳糖等）を３．０質量％未満添加することもある）に生理活性物質含有液をスプレー添加する。この様な操作を行うことで、薬物含量が８０〜１００％の流動性が改善され、且つ、粒度分布がシャープで、（フラクタル次元：１．０１〜１．３）の表面形状の滑らかで、平均粒子径が１５０ミクロン以下の造粒物が得られる。
同様に、生理活性物質ＡをAdvanced Wursterに投入し流動化させ、ここに生理活性物質Ｂを水に溶解、もしくは、分散・懸濁・一部溶解した生理活性物質液をスプレー添加する。さらに同様な操作で生理活性物質Ｃを添加、被覆することで生理活性物質の複合粒子（ハイブリットミクスチャーＡ＋Ｂ＋Ｃ）が得られるが、安定性の高い生理活性物質を外側に配置することが望ましい。さらに、必要に応じて生理活性物質層の中間にバリア層を形成することもある。
ガスバリアー性の高い高分子結合剤、高分子膜剤を用いてバリア層を形成することで不快な臭いも防止できる。また、これらの造粒粒子は打錠機の臼や杵に直接触れることによる打錠障害の発現しやすい生理活性物質を被覆（Layering）するため障害も抑制できる。

本発明の造粒物は、生理活性物質をより高い割合で含むことが望ましい。そのため本発明の造粒物に含有される生理活性物質の割合は８０質量％以上が望ましく、より望ましくは９０質量％以上である造粒粒子が得られる。
本発明の造粒物は、必要に応じて他の添加剤（成形助剤、崩壊剤等）と適宜配合し、打錠し口腔内崩壊錠や普通錠として主に需要者に提供されることもある。
以下に発明を実施するための具体的な形態の例を示すが、本発明は以下に限定されるものではない

［実施例１］
Ａ）アムロジピンベシル酸塩３５０．０ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］５．０ｇを精製水に溶解した液２５５．０ｇをスプレー添加し、平均造粒物径約８５μｍの薬物含有率９８．５９質量％の造粒物を得た。
[造粒物中成分] [含有率]
ベジル酸アムロジピン（ ３５０．０ｇ） ９８．５９質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（固形分： ５．０ｇ） １．４１質量％
Ｂ）得られた造粒物３５５ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］３５．０ｇと平均粒子径０．５μｍに湿式粉砕した酸化チタン２５ｇを分散させた液４５０ｇをスプレー添加し、緻密なバリア層を形成した平均粒子径が１１７μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．４、フラクタル次元１．２の遮光を施した造粒物（散剤）を得た。
[造粒物中成分] [含有率]
アムロジピンベシル酸塩 （３５０．０ｇ） ８４．３４質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ （固形分： ５．０ｇ） １．２０質量％
［バリア層・遮光層］
ＰＯＶＡＣＯＡＴ （固形分：３５．０ｇ） ８．４３質量％
酸化チタン （２５．０ｇ） ６．０２質量％
小計 ４１５．０ｇ
次に、得られた造粒物（散剤）に結晶セルロース（ＵＦ７１１）１１０ｇと崩壊剤（クロスポビドン）５５ｇ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）２．０ｇを加え、混合した後打錠して、アムロジピンベシル酸塩を６１．１４質量％含有した錠剤硬度４２Ｎで崩壊時間２７秒の錠剤を得た。

［実施例２］
Ａ）実施例１Ａと実施例１Ｂと同様な操作で得られた造粒物４１５ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］２５．０ｇを精製水に溶解した液６００．０ｇに、平均造粒物径約５μｍに粉砕した酸化チタン３５ｇとタルク３０ｇ加え分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加し、緻密なバリア層を形成した後、カンデサルタン１５０．０ｇをポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１０．０ｇを精製水に溶解した液１０００．０ｇに溶解した液を湿式分散してスプレー添加することで、平均造粒物径約１３５μｍ、フラクタル次元１．２、幾何標準偏差（σｇ）１．３５で、合計薬物含有率８３．３３質量％の遮光を施した造粒物を得た。
[造粒物中成分] [含量割合]
アムロジピンベシル酸塩 （３５０．０ｇ） ５８．３３質量％
［バリア層・遮光層］
ＰＯＶＡＣＯＡＴ （固形分 ２５．０ｇ） ４．２７質量％
タルク ３０．０ｇ ５．８３質量％
酸化チタン （固形分 ３５．０ｇ） ５．８３質量％
カンデサルタンシレキセチル（１５０．０ｇ） ２５．００質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ １０．０ｇ １．６７質量％
合計 ６００．０ｇ
Ｂ）さらに、得られた造粒物６００ｇに結晶セルロース３５ｇと崩壊剤３０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い圧縮成型し、錠径６．０ｍｍ，厚み２．８ｍｍ、１錠９４．０ｍｇで硬度４４Ｎの錠剤を得た。

［実施例３］
Ａ）オルメサルタンドキソミル３５０．０ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１５．０ｇを精製水に溶解した液７５０．０ｇをスプレー添加し、平均造粒物径約１２５μｍの薬物含有率９５．８９質量％の造粒物を得た。
[造粒物中成分] [含有率]
オルメサルタンドキソミル（ ３５０．０ｇ） ９５．８９質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（固形分： １５．０ｇ） ４．１１質量％
Ｂ）得られた造粒物３６５ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］３５．０ｇと平均粒子径０．５μｍに湿式粉砕したタルク３５ｇを分散させた液４５０ｇをスプレー添加し、平均造粒物径１３５μｍ、幾何標準偏差（σｇ）１．4、フラクタル次元１．２の防臭を施した薬物含有率８３．９１質量％の造粒物（散剤）を得た。
[散在中成分]
造粒粒子 ３６５．０ｇ
防臭バリア層：
ＰＯＶＡＣＯＡＴ ３５．０ｇ
タルク ３５．０ｇ
小計 ４３５．０ｇ
得られた造粒物４３５ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１５．０ｇを精製水に溶解した液にオルメサルタン１５０ｇを加えた液１０００．０ｇを用いて造粒した粒子に、さらに、バリア層として酸化チタン３０．０ｇとタルク２５．０ｇを分散・懸濁・一部溶解した液をスプレー添加し、平均造粒物径約１４７μｍ、フラクタル次元１．２、幾何標準偏差（σｇ）１．３５の粒子を得た。
得られた粒子の表面に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１５．０ｇを精製水に溶解した液に、平均造粒物径約５μｍに粉砕したアゼルニジピン２００．０ｇを被覆（Layering）した。
[造粒物中成分] [含量割合]
オルメサルタンドキソミル ３５０．０ｇ ５３．０３質量％
アゼルニジピン ２００．０ｇ ３０．３０質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ ６５．０ｇ ９．８５質量％
タルク ３５．０ｇ ５．３０質量％
酸化チタン １０．０ｇ １．５２質量％
合計 ６６０．０ｇ

［実施例４］
平均造粒物径が３４μｍのドネペジル塩酸塩３００．０ｇ（図１）を噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１４．０ｇを精製水に溶解した液７００．０ｇに、ドネペジル塩酸塩３００．０ｇを分散・懸濁・一部溶解し湿式粉砕した液をスプレー添加し、平均造粒物径約７５μｍ、フラクタル次元１．３、幾何標準偏差（σｇ）１．３の薬物含量９５．５４質量％の造粒物を得た（図２）。得られた造粒粒子の表面にポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］６５．０ｇを精製水に溶解した液１０００．０ｇに、タルク３５．０ｇと酸化チタン１０．０ｇを分散・懸濁・一部溶解し湿式粉砕した液をスプレー添加し、平均造粒物径約１１５μｍ、フラクタル次元１．１２、幾何標準偏差（σｇ）１．３の薬物含有率７０．７５質量％の苦味マスクされた造粒物を得た（図３）。
[造粒物中成分] [含量割合(質量％)]
塩酸ドネペジル（３００ｇ） ９５．５４質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ １４．０ｇ ４．４６質量％
苦味マスク層：
ＰＯＶＡＣＯＡＴ ６５．０ｇ
タルク ３５．０ｇ
酸化チタン １０．０ｇ
得られた塩酸ドネペジル含有粒子を計量し、塩酸ドネペジルが一錠中に１０ｍｇ含有するように、崩壊剤（クロスポビドン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールを加え打錠し、崩壊時間が２７秒で、且つ、３５秒以上苦味マスクされた塩酸ドネペジル口腔内崩壊錠を得た。

［実施例５］
平均造粒物径：４１μｍのイブプロフェン３００．０ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１４．０ｇを精製水に溶解した液７００．０ｇに、イブプロフェン３００．０ｇを分散・懸濁・一部溶解し湿式粉砕した液をスプレー添加し、平均造粒物径約７３μｍ、フラクタル次元１．３、幾何標準偏差（σｇ）１．３の薬物含有率９７．７２質量％の造粒物を得た。
[造粒物中成分] [含量割合]
イブプロフェン（３００ｇ） ４８．８６質量％
イブプロフェン（３００ｇ） ４８．８６質量％
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（１４ｇ） ２．２８質量％
次に、得られた造粒物（散剤）、を分包機で、一包当たり１５４ｍｇ（イブプロフェン含量：１５０ｍｇ）とすることで口腔内で苦味が抑制され、且つ、一回の服用量も少なく、ザラツキも無く、服用性の改善された細粒剤が得られた。

［実施例６］
平均造粒物径：４１μｍのイブプロフェン４５０ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体［大同化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）］１０．０ｇを精製水に溶解した液８００．０ｇに、カフェイン１８０．０ｇを分散・懸濁・一部溶解し湿式粉砕した液をスプレー添加し、平均造粒物径約１６５μｍ、フラクタル次元１．２５、幾何標準偏差（σｇ）１．４の合計薬物（イブプロフェン＋無水カェイン）含有率９８．４４質量％の造粒物を得た。
[造粒物中成分] [含量割合]
イブプロフェン（４５０ｇ） ７０．３１質量％
カフェイン （１８０ｇ） ２８．１３質量％．
ＰＯＶＡＣＯＡＴ（１０ｇ） １．５６質量％
次に、得られた造粒物（散剤）、を分包機で、一包当たり２２３ｍｇ（イブプロフェン含量：１５０ｍｇ）とすることで口腔内で苦味が抑制され、且つ、一回の服用量も少なく、ザラツキも無く、服用性の改善された細粒剤が得られた。

［実施例７］
Ａ）平均造粒物径：４５μｍのファモチジン３５０．０ｇとコーンスターチ１００．０ｇを噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し流動させ、ここにエチルセルロース系水分散液（ＦＭＣ社：アクアコート：固形分＝３０．０％）２８．０ｇを精製水に溶解した液７００．０ｇに、ファモチジン２００．０ｇを分散・懸濁・一部溶解し湿式粉砕した液をスプレー添加し、平均造粒物径約６５μｍ、フラクタル次元１．２５、幾何標準偏差（σｇ）１．４の薬物含有率８１．１２質量％の苦味マスクされた造粒物（細粒剤）を得た。

[造粒物中成分] [含量割合(質量％)]
ファモチジン （３５０．０ｇ） ５１．６２質量％
ファモチジン （２００．０ｇ） ２９．５０質量％
コーンスターチ（１００．０ｇ） １４．７５質量％
アクアコート（固形分 ２８ｇ） ４．１３質量％
小計 ６７８ｇ
Ｂ）得られた造粒物（散剤）、を分包機で、一包当たり４７ｍｇ（ファモチジン含量：２０ｍｇ）と一包当たり２３．５ｍｇ（ファモチジン含量：１０ｍｇ）とすることで口腔内で苦味が抑制され、且つ、一回の服用量も少なく、ザラツキも無く、服用性の改善された細粒剤が得られた。

[比較例１]
アムロジピンベシル酸塩２７．７６ｇ、Ｄ−マンニトール６４４．２４ｇ、無水リン酸水素カルシウム２０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇ噴流流動層造粒機（Advanced Wurster：パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液をスプレー添加することにより、平均造粒物径 約１６５μｍのアムロジピンベシル酸塩含有造粒物を得た（従来法による打錠用造粒物）。
[造粒物中成分］ ［含有率］
アムロジピンベシル酸塩 ３．７９質量％
Ｄ−マンニトール ８８．０１質量％
無水リン酸水素カルシウム ２．７３質量％
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３．２８質量％
ヒドロキシプロピルセルロース ２．１９質量％

[試験例１] 光照射前後の生理活性物質の色差及び残存率の測定
実施例２及び比較例１で得た製剤をシャーレにとり、サランラップ（登録商標）で封をして光照射（積算１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）した後、ベシル酸アムロジピンの色差を色差計（〜社製：〜名）にて測定した。また、製剤中のベシル酸アムロジピン残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した後、残存百分率（％）を算出し、表１の結果を得た。
これにより、比較例１に対して本発明の実施例４は色差の変化が有意に小さく、また光照射前後の残存率の変化も有意に小さい。そのため、本発明の生理活性物質を高含量で含む造粒物を用いた製剤は、含有する生理活性物質を安定化する効果をもつことが明らかになった。

［試験例２］臭いの比較
実施例３のＡ及びＢで得られた造粒粒子に添加剤（結晶セルロース、クロスポビドン、滑沢剤）をオルメサルタン含有量が５０ｍｇ／２００ｍｇとなるように打錠した錠剤2錠を５０ｍｌ瓶に投入後密栓し24時間室内で放置（サンプル量 ２×７×２系）後、被験者７人が開栓直後の臭いを評価し、結果を表２に示した。
表２の結果より、実施例３Ｂで得られた造粒物は、実施例３Ａで得られた造粒物と比べて有意に臭い防止効果が認められ、このことから、本発明の効果が確認できた。

本発明によれば、従来に比べて医薬品剤形が小型化されたことによって患者の服用性が向上し、保存時における生理活性物質の安定性が改善等された医薬品製剤を医療現場に提供することができる。

Claims (3)

1. 流動層造粒機内で生理活性物質を流動させ、結合剤であるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の水溶液を噴霧して造粒物とする工程（１）及びこの造粒物を核粒子として流動層造粒機内で流動させ、生理活性物質及び/又は添加剤を結合剤であるポリビニルアルコール・アクリル・メタクリル酸メチル共重合体の水溶液に溶解、分散、若しくは懸濁させた噴霧液を噴霧する工程（２）を含んでなり、且つ前記（１）及び（２）の工程において噴霧ノズル先端の吐出空気速度を調節して液滴径を制御し、生理活性物質を８０質量%以上含有し、平均粒子径が５０から２００μｍで、且つ幾何標準偏差σｇが１．４以下でフラクタル次元が１．３以下の造粒物を製造する方法。
2. 前記噴霧液が生理活性物質を前記結合剤水溶液に溶解、分散、若しくは懸濁させた噴霧液である請求項１に記載の造粒物を製造する方法。
3. 前記核粒子に含まれる生理活性物質と前記噴霧液に溶解、分散、若しくは懸濁させる生理的活性物質が互いに異なる物質である請求項１又は２に記載の造粒物を製造する方法。