KR101375469B1 - 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 OXTP 함량을 저감시킨 프라수그렐 염산염 등을 제공하는 것에 있다. OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 불활성 용매에 용해시키고, 염산을 적하 또는 첨가하여 반응시키는 것에 의한, OXTP 함량을 저감시킨 프라수그렐 염산염의 제조 방법.

Description

고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING HIGH-PURITY PRASUGREL AND ACID ADDITION SALT THEREOF}

본 발명은 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 식

[화학식 1]

을 갖는 화합물은 프라수그렐로서 공지되어 있고, 프라수그렐 및 그 약리상 허용되는 염은, 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있어, 의약 (특히, 항혈전제 또는 항색전제) 의 유효 성분으로서 유용하다 (일본 공개특허공보 평6-41139호 또는 일본 공개특허공보 2002-145883호). 그러나, 프라수그렐 또는 그 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하기 위해서는, 프라수그렐 또는 그 약리상 허용되는 염을 고농도로 제조하는 기술이 필요하였다.

국제 공개 번호 WO96/11203호 팜플렛에는, 프라수그렐 및 그 약리상 허용되 는 염의 제조 방법이 기재되어 있다. 또, 일본 공개특허공보 2002-145883호에는, 프라수그렐 프리체에 산을 반응시켜 프라수그렐 염산염 및 말레산염을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 부생성물 OXTP 를 저감시키는 방법에 대해서는 어느 공보에도 기재되어 있지 않다

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평6-41139호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2002-145883호

특허 문헌 3 : 국제 공개 번호 WO96/11203호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 과제는, OXTP 와 같은 부생성물의 함량을 저감시키고, 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법을 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 부생성물 OXTP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도의 프라수그렐 및 그 염산염의 제조 방법에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체에 산을 반응시켜 산부가염으로 함으로써, 얻어진 프라수그렐 염산염에 있어서의 부생성물 OXTP 의 함량을 저감시키고, 고순도의 프라수그렐 염산염을 제조할 수 있는 것을 알아냈다. 또, 본 발명자들은, OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 재결정함으로써, 얻어진 프라수그렐 프리체에 있어서의 부생성물 OXTP 의 함량을 저감시키고, 고순도의 프라수그렐 프리체를 제조할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 의해, 프라수그렐 및 그 산부가염 중의 유연 (類緣) 물질 (예를 들어, 도 5 에 있어서의 유지 시간 26.81, 36.79, 38.84 또는 52.49 분의 유연 물질, 혹은, 도 6 에 있어서의 유지 시간 26.13, 35.52, 37.45 또는 50.37 분의 유연 물질) 인 액체 크로마토그래피의 피크에 비하여, OXTP (도 5 에 있어서의 유지 시간 13.02 및 13.76 분의 물질, 혹은, 도 6 에 있어서의 유지 시간 12.78 및 13.41 분의 물질) 의 피크가 크게 저감되었다.

본 발명은, OXTP 함량을 저감시킨 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염) 의 제조 방법, 당해 제조 방법에 의해 얻어지는 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염), 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염) 을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (특히, 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약), 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염) 의 사용, 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염) 의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 상기 의약 조성물을 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 혈전증 또는 색전증) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명은,

(1) OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 불활성 용매에 용해시키고, 염산을 적하 또는 첨가하여 반응시키는 것에 의한, OXTP 함량을 저감시킨 식

[화학식 2]

로 나타내는 프라수그렐 염산염의 제조 방법,

(2) 불활성 용매가 아세톤인 (1) 에 기재된 염산염의 제조 방법,

(3) (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.7% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 염산염,

(4) (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.2% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 염산염,

(5) (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.09% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 염산염,

(6) (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.07% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 염산염,

(7) (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.05% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 염산염,

(8) 0.7% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 염산염,

(9) 0.2% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 염산염,

(10) 0.09% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 염산염,

(11) 0.07% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 염산염,

(12) 0.05% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 염산염,

(13) 프라수그렐 염산염이, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d=5.7, 4.4, 3.8, 3.5 및 3.3 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정인, (3) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 염산염,

(14) 프라수그렐 염산염이, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d=6.6, 6.1, 4.0, 3.5 및 3.4 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정인, (3) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 염산염,

(15) (3) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 염산염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,

(16) (3) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 염산염을 유효 성분으로서 함유하는, 온혈 동물용 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약,

(17) (3) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 염산염을 유효 성분으로서 함유하는, 인간용 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약,

(18) OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 재결정시키는 것에 의한, OXTP 함량을 저감시킨 프라수그렐 프리체의 제조 방법,

(19) 재결정에 사용하는 용매가 에테르류 또는 니트릴류인, (18) 에 기재된 제조 방법,

(20) 재결정에 사용하는 용매가 아세토니트릴인, (18) 에 기재된 제조 방법,

(21) (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.7% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체,

(22) (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.2% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체,

(23) (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.09% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체,

(24) (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.05% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체,

(25) (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된, 0.03% 이하의 OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체,

(26) 0.7% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 프리체,

(27) 0.2% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 프리체,

(28) 0.09% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 프리체,

(29) 0.05% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 프리체,

(30) 0.03% 이하의 OXTP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐 프리체,

(31) 프라수그렐 프리체가, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d=6.7, 4.7, 4.6, 4.2 및 3.8 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정인, (21) 내지 (30) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 프리체,

(32) (21) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 프리체를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,

(33) (21) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 프리체를 유효 성분으로서 함유하는, 온혈 동물용 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약,

(34) (21) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 프리체를 유효 성분으로서 함유하는, 인간용 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약,

(35) (21) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐 프리체를, 불활성 용매 중 또는 용매 부존재 하에, 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 프라수그렐 산부가염의 제조 방법,

(36) 산부가염이 염산염, 말레산염 또는 벤젠술폰산염인, (35) 에 기재된 제조 방법,

(37) (35) 또는 (36) 에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 프라수그렐 산부가염,

(38) (37) 에 기재된 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,

(39) (37) 에 기재된 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는, 온혈 동물용 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약, 그리고,

(40) (37) 에 기재된 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는, 인간용 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약이다.

본 발명에 있어서,「산부가염」은, 예를 들어, 황산염, 염산염, 질산염 혹은 인산염과 같은 무기산염 ; 또는, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 혹은 p-톨루엔술폰산염과 같은 유기산염일 수 있으며, 바람직하게는 염산염, 말레산염 또는 벤젠술폰산염이고, 보다 바람직하게는 염산염이다.

본 발명의 프라수그렐 또는 그 산부가염은, 분자 내에 부제 탄소 원자를 갖고, R 배위, S 배위인 입체 이성체가 존재하는데, 그 각각 혹은 그들의 임의의 비율의 화합물 모두 본 발명에 포함된다. 그러한 입체 이성체는, 예를 들어, 광학 분할된 원료 화합물을 이용하여 합성하거나 또는 합성된 프라수그렐 또는 그 산부가염을, 원하는 바에 따라 통상적인 광학 분할 또는 분리법을 이용하여 광학 분할할 수 있다.

본 발명의 프라수그렐 또는 그 산부가염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있는데, 그러한 물을 함유하는 화합물도 본 발명에 포함된다. 또한, 임의의 양의 용매를 함유하는 용매화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명에 있어서, 프라수그렐 혹은 그 산부가염 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물은, 반응 조건 및 결정 조건에 따라, 복수의 상이한 내부 구조 및 물리 화학적 성질을 갖는 결정 (결정 다형) 을 생성하는 경우가 있을 수 있으며, 그 각각의 결정 또는 임의의 비율의 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또, 결정상의 고체 및 아모르퍼스상 (무정형) 의 고체가 혼재하는 경우가 있는데, 임의의 비율의 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 즉, 본 발명의 특정 결정형의 함유율은, 바람직하게는 50% 이상이고, 보다 바람직하게는 80% 이상이고, 더욱 더 바람직하게는 90% 이상이고, 특히 바람직하게는 95% 이상이고, 가장 바람직하게는 97% 이상이다.

본 발명에 있어서, 결정이란, 그 내부 구조가 3 차원적으로 구성 원자 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 이루어지는 고체를 나타내고, 그러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 아모르퍼스상의 고체와는 구별된다. 어떤 고체가 결정인지 여부는, 결정학적으로 주지된 방법 (예를 들어, 분말 X 선 결정 해석, 시차 주사 열량 분석 등) 으로 조사할 수 있다. 예를 들어, 어떤 고체에 대해 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 X 선에 의한 분말 X 선 결정 해석을 실시하여, 그 X 선 회절도에 있어서 명확한 피크가 관측되는 경우에는, 그 고체는 결정이라고 결정되고, 명확한 피크가 관측되지 않는 경우에는, 그 고체는 아모르퍼스상이라고 결정된다. 당해 피크를 판독하는 것은 가능하지만, 피크가 명확하지 않은 (예를 들어, 브로드한) 경우에는, 그 고체는 결정화도가 낮은 결정이라고 결정되고, 그러한 결정화도가 낮은 결정은 본 발명의 결정에 포함된다.

구리의 Kα 선을 사용한 분말 결정 해석에 있어서는, 통상적으로, 구리의 Kα 선 (Kα1 선 및 Kα2 선이 분리되어 있지 않은 것) 이 시료에 조사된다. X 선 회절도는 Kα 선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻을 수 있고, 또, Kα 선에서 유래하는 회절로부터 취출된 Kα1 선에서 유래하는 회절만을 해석하여 얻을 수도 있다. 본 발명에 있어서, Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절도는, Kα 선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X 선 회절도, 및, Kα1 선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X 선 회절도를 포함하고, 바람직하게는 Kα1 선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X 선 회절도이다.

본 발명의 프라수그렐 염산염의 A 결정은, 예를 들어, 도 1 에 나타내는 바와 같은, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 면 간격 d 가, 5.7, 4.4, 3.8, 3.5 및 3.3 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다.

본 발명의 프라수그렐 염산염의 B1 결정은, 예를 들어, 도 2 에 나타내는 바와 같은, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 면 간격 d 가 6.6, 6.1, 4.0, 3.5 및 3.4 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다.

본 발명의 프라수그렐 염산염의 B2 결정은, 예를 들어, 도 3 에 나타내는 바와 같은, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 면 간격 d 가 6.6, 6.1, 4.0, 3.5 및 3.4 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다.

본 발명의 프라수그렐 프리체의 결정은, 예를 들어, 도 4 에 나타내는 바와 같은, 구리의 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 면 간격 d 가, 6.7, 4.7, 4.6, 4.2 및 3.8 옹스트롬에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다.

이하의 도 1 내지 도 4 의 분말 X 선 회절도에 있어서, 세로축에는 회절 강도 [카운트/초 (cps)] 를 나타내고, 가로축에는 회절 각도 2θ (도) 를 나타낸다. 또, 면 간격 d (옹스트롬) 는, 식 2 dsinθ=nλ 에 있어서 n=1 로서 산출할 수 있다. 상기 식에 있어서, Kα 선의 파장 λ 는 1.54 옹스트롬이고, Kα1 선의 파장 λ 는 1.541 옹스트롬이다. 면 간격 d 는 측정 조건 등에 따라 그 위치 및 상대 강도가 다소 변화될 수 있는 것이기 때문에, 면 간격 d 가 조금 상이한 경우라 하더라도, 적절히 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 한다.

본 발명에 있어서,「OXTP」는,

[화학식 3]

으로 나타내는, 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4, 5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘이다. 본 발명에 있어서의 OXTP 에는, 케토-에놀형의 호변 이성체가 존재하고, 또한 부제 탄소가 존재하며, 그것에 기초하는 광학 이성체가 존재하지만, 그들 이성체 및 그들 혼합물도 본 발명에 있어서의 OXTP 에 포함된다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 부생성물 OXTP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도 프라수그렐 및 산부가염 (특히, 프리체 또는 염산염) 을 제공할 수 있게 된다.

도 1 은 프라수그렐 염산염인 A 결정에 대해, 구리의 Kα 선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절각도 2θ 의 값으로 나타낸다.

도 2 는 프라수그렐 염산염인 B1 결정에 대해, 구리의 Kα 선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값으로 나타낸다.

도 3 은 프라수그렐 염산염인 B2 결정에 대해, 구리의 Kα 선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값으로 나타낸다.

도 4 는 프라수그렐 프리체의 결정에 대해, 구리의 Kα 선 (파장 λ=1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이다. 또한, 분말 X 선 회절 패턴의 세로축은 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값으로 나타낸다.

도 5 는 실시예 1 에서 얻어진 프라수그렐 염산염의 액체 크로마토그래피의 결과를 나타낸다.

도 6 은 실시예 2 에서 얻어진 프라수그렐 프리체의 액체 크로마토그래피의 결과를 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 출발 물질인 프라수그렐 프리체는 국제 공개 번호 WO96/11203호 팜플렛에 기재된 제조 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명을 실시하여 고순도의 프라수그렐 염산염, 프리체 및 산부가염을 제조하는 방법은 다음과 같다.

(프라수그렐 프리체로부터 고순도의 프라수그렐 염산염의 제조 공정)

본 공정은 프라수그렐 프리체를 불활성 용매에 용해시키고, 염산을 적하 또는 첨가하여, 필요하면 종 결정을 첨가하여 반응시킴으로써, 고순도의 프라수그렐 염산염을 제조하는 공정이다.

본 공정에 있어서의 염산의 적하 또는 첨가는, 한 번에 또는 2 내지 수회로 나누어 적하 또는 첨가할 수 있다.

본 공정에 사용되는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해시켜 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 혹은 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 혹은 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 혹은 디에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필 혹은 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세트산 혹은 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 또는, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 카르복실산류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산 또는 아세토니트릴이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.

본 공정의 반응 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 60℃ 이며, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 55℃ 이다.

본 공정의 반응 시간은 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 5 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.

본 공정에 있어서의 바람직한 양태는, 프라수그렐 프리체를 아세톤에 용해시키고, 0℃ 내지 70℃ (바람직하게는 35℃ 내지 60℃) 에서, 진한 염산의 필요량 (통상적으로 티에노피리딘체에 대해 등몰) 의 반을 2 분간 내지 10 분간에 걸쳐 적하하고, 필요에 따라 종 결정을 첨가하여, 동 온도에서 30 분간 내지 2 시간 반응시켜, 추가로 진한 염산의 나머지의 필요량을 30 분간 내지 2 시간 걸쳐 적하하고, 0℃ 내지 70℃ (바람직하게는 25℃ 내지 55℃) 에서 1 시간 내지 3 시간 반응시키 는 방법이다.

본 공정의 반응 종료 후, 본 발명의 프라수그렐 염산염은, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 종료 후, 석출된 결정을 여과 채취하거나, 또는, 반응 종료 후, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.

본 공정에서 얻어진 고순도의 프라수그렐 염산염은, 다음의 방법에 의해 OXTP 함량을 측정할 수 있다.

프라수그렐 염산염 중의 OXTP 함량은 프라수그렐 프리체 중의 OXTP 함량으로 환산하여 액체 크로마토그래프법의 측정에 의한 면적 백분율 (%) 로 나타낸다.

본 발명에 있어서의 고순도의 프라수그렐 염산염 중의 OXTP 함량은 통상적으로 0.7% 이하이고, 바람직하게는 0.2% 이하이고, 보다 바람직하게는 0.09% 이하이고, 더욱 더 바람직하게는 0.07% 이하이며, 특히 바람직하게는 0.05% 이하이다.

프라수그렐 염산염의 순도, 즉 프라수그렐 함량은, OXTP 함량과 동일하게 측정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고순도의 프라수그렐 염산염의 순도는, 통상적으로 95% 이상이고, 바람직하게는 97% 이상이고, 보다 바람직하게는 99% 이상이다.

(프라수그렐 프리체로부터 고순도의 프라수그렐 프리체의 제조 공정)

본 공정은, 프라수그렐 프리체를 용매에 용해시키고, 재결정시킴으로써 고순도의 프라수그렐 프리체를 제조하는 공정이다.

본 공정에 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도 용해시켜 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세트산 에틸, 아세트산프로필 또는 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 혹은, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 카르복실산류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산 또는 아세토니트릴이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세트산, 아세톤 또는 아세토니트릴이며, 가장 바람직하게는 아세토니트릴이다.

재결정시의 용해 온도는 통상적으로 20℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 30℃ 내지 70℃ 이며, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 50℃ 이다. 용해 후, 용액을 서서히 냉각시키는데, -20℃ 내지 -10℃ 에서 빈 용매 (바람직하게는 물) 를 첨가하여, 10 분간 내지 3 시간 교반하는 것이 바람직하다. 또, 필요에 따라 종 결정을 첨가해도 된다.

본 공정에서 얻어진 고순도의 프라수그렐 프리체는, 다음의 방법에 의해 OXTP 함량을 측정할 수 있다.

프라수그렐 프리체 중의 OXTP 의 함량은, 상기 서술한 프라수그렐 염산염 중의 OXTP 의 함량의 측정 방법과 동일하게 하여 측정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고순도의 프라수그렐 프리체 중의 OXTP 함량은 통상적으로 0.7% 이하이고, 바람직하게는 0.2% 이하이고, 보다 바람직하게는 0.09% 이하이고, 더욱 더 바람직하게는 0.05% 이하이며, 특히 바람직하게는 0.03% 이하이다.

프라수그렐 프리체의 순도, 즉 프라수그렐 함량은 OXTP 함량과 동일하게 측정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고순도의 프라수그렐 프리체의 순도는 통상적으로 95% 이상이고, 바람직하게는 97% 이상이고, 보다 바람직하게는 99% 이상이다.

(고순도의 프라수그렐 프리체로부터 프라수그렐 산부가염의 제조 공정)

본 공정은, 고순도의 프라수그렐 프리체를, 불활성 용매 중 혹은 용매 부존재 하 (바람직하게는 불활성 용매 중) 에서 산에 첨가하거나, 또는, 산을 불활성 용매 중 혹은 용매 부존재 하 (바람직하게는 불활성 용매 중) 에서 고순도의 프라수그렐 프리체에 적하 또는 첨가함으로써 프라수그렐 산부가염을 제조하는 공정이다.

본 공정에 있어서의 산은, 예를 들어, 황산, 염산, 질산 혹은 인산과 같은 무기산 ; 또는, 트리플루오로아세트산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 혹은 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염산, 말레산 또는 벤젠술폰산이고, 보다 바람직하게는 염산이다.

본 공정에 있어서의 산의 적하 또는 첨가는 한 번에 또는 2 내지 수회로 나누어 적하 또는 첨가할 수 있다.

본 공정에 사용되는 불활성 용매는 출발 물질을 어느 정도 용해시켜 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 혹은 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 혹은 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 혹은 디에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필 혹은 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세트산 혹은 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 또는, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 염산염의 경우, 바람직하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 카르복실산류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산 또는 아세토니트릴이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 한편, 말레산염의 경우, 바람직하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸 또는 아세토니트릴이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.

본 공정의 반응 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 60℃ 이며, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 55℃ 이다.

본 공정의 반응 시간은 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 5 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.

고순도의 프라수그렐 프리체로부터 말레산염의 제조 방법에 있어서, 바람직한 양태는, 말레산을 아세톤에 용해시키고, 0℃ 내지 70℃ 에서 고순도의 프라수그렐 프리체를 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 내지 3 시간 반응시키는 방법이다.

고순도의 프라수그렐 프리체로부터 염산염의 제조 방법에 있어서, 바람직한 양태는, 고순도의 프라수그렐 프리체를 아세톤에 용해시키고, 0℃ 내지 70℃ (바람직하게는 35℃ 내지 60℃) 에서 진한 염산의 필요량 (통상적으로 티에노피리딘체에 대해 등몰) 의 반을 2 분간 내지 10 분간에 걸쳐 적하하고, 필요에 따라 종 결정을 첨가하여, 동 온도에서 30 분간 내지 2 시간 반응시키고, 또한, 진한 염산의 나머지의 필요량을 30 분간 내지 2 시간 걸쳐 적하하고, 0℃ 내지 70℃ (바람직하게는 25℃ 내지 55℃) 에서, 1 시간 내지 3 시간 반응시키는 방법이다.

본 공정의 반응 종료 후, 본 발명의 프라수그렐 산부가염은, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 종료 후, 석출된 결정을 여과 채취하거나, 또는, 반응 종료 후, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.

본 발명에서 얻어진 고순도의 프라수그렐 또는 그 산부가염은, 우수한 경구 흡수성, 대사 활성화 및 혈소판 응집 억제 작용을 갖고, 독성이 약하며, 또한, 우수한 보존 및 취급 안정성을 갖기 때문에, 의약 [바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약), 더욱 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약)] 으로서 유용하다. 또, 상기 의약은, 바람직하게는 온혈 동물용이고, 더욱 바람직하게는 인간용이다.

본 발명의 고순도의 프라수그렐 또는 그 산부가염을 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체 혹은 적절하게 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.

이들 제제는 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는, 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염 ; 탤크 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; D,L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라 우릴황산염 ; 무수규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 상기 부형제와 동일한 화합물일 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치 나트륨 혹은 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로오스류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다), 유화제 (예를 들어, 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘 혹은 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤즈알코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르 혹은 수크로오스 지방산에스테르와 같은 비이온 계면 활성제일 수 있다), 안정제 (예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시 벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤즈알코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 또는, 소르브산일 수 있다), 교미 교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는, 감미료, 산미료 또는 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.

본 발명의 고순도의 프라수그렐 또는 그 산부가염의 투여량은 약제의 활성, 환자의 증상, 연령 또는 체중 등의 여러 가지 조건에 따라 변화될 수 있다. 그 투여량은, 경구 투여의 경우에는 각각, 통상적으로는 성인에 대해 1 일, 하한으로서 0.01㎎ (바람직하게는 1㎎) 이고, 상한으로서 200㎎ (바람직하게는 100㎎) 을 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

(프라수그렐 프리체로부터 고순도의 프라수그렐 염산염의 제조예)

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 8.00g 및 활성 백토 398㎎ 에 아세톤 43g 을 첨가하여, 32℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 아세톤 4.41g 으로 세정 후, 52℃ 에서 36% 진한 염산 1.12g 을 1 분간에 걸쳐 적하하고, 일본 공개특허공보 2002-145883 에 기재된 방법으로 얻어진 B2 결정 238㎎ 을 종 결정으로서 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 또한, 36% 진한 염산 1.07g 을 1 시간 걸쳐 적하하고, 40℃ 에서 2 시간, 다시 30℃ 에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고 아세톤 15.8g 으로 세정한 후, 감압 하, 50℃ 에서 5 시간 건조시켜, 표기 화합물 8.01g 을 얻었다.

얻어진 고순도의 프라수그렐 염산염의 액체 크로마토그래피의 결과를 도 5 에 나타낸다.

도 5 중의 측정 조건은 다음과 같다.

(측정 조건) 검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 ; 240㎚)

분석 칼럼 : Cadenza CD-C18, 내경 ; 4.6㎜, 길이 ; 15㎝, 입경 ; 3㎛

가드 칼럼 : 없음

칼럼 온도 : 40℃

이동상 : 0.01mol/ℓ 인산 2수소 칼륨 수용액 : 테트라히드로푸란 : 아세토니트릴=13:5:2 (V/V/V)

유량 : 1.0㎖/min.

실시예 2

(프라수그렐 프리체로부터 고순도의 프라수그렐 프리체의 제조예)

화합물 (I) 7.00g 에 아세토니트릴 46.3g 을 첨가하여 40℃ 에서 10 분간 교반하여, 반응액을 -15℃ 로 냉각시켰다. 동 온도에서 미리 냉각시킨 물 29.4g 을 35 분간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 석출 결정을 여과 채취하여 미리 냉각시킨 아세토니트릴-물 혼합 용매 10.5g 으로 세정한 후, 감압 하 45℃ 에서 5 시간 건조시키고 표기 화합물 6.50g 을 얻었다.

얻어진 고순도의 프라수그렐 프리체의 액체 크로마토그래피의 결과를 도 6 에 나타낸다.

도 6 중의 측정 조건은 다음과 같다.

(측정 조건) 검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 ; 240㎚)

분석 칼럼 : Cadenza CD-C18, 내경 ; 4.6㎜, 길이 ; 15㎝, 입경 ; 3㎛

가드 칼럼 : 없음

칼럼 온도 : 40℃

이동상 : 0.01mol/ℓ 인산 2수소 칼륨 수용액 : 테트라히드로푸란 : 아세토니트릴=13:5:2 (V/V/V) 유량 : 1.0㎖/min.

참고예 1

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘

(1) 2-플루오로-α-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드

시클로프로필 2-플루오로벤질케톤 100g 과 디클로로메탄 886g 의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서, 교반하여 혼합 용액을 얻었다. 얻어진 혼합 용액에, 액온을 0℃ 로 유지하면서, 염소 가스 3.98g (0.1 당량) 을 20 분간에 걸쳐 불어 넣고, 액온을 0℃ 로 유지하면서 0.5 시간 교반하였다. 또한, 액온을 0℃ 로 유지하면서, 염소 가스 39.8g (1 당량) 을 220 분간에 걸쳐 불어 넣고, 액온을 0℃ 로 유지하면서 1 시간 교반하여 반응시켰다.

반응 종료 후, 얻어진 반응액에 교반하면서, 3% 티오황산나트륨 수용액 236g 을 액온이 15℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 적하하였다. 적하 후 10 분간 교반한 후, 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 미리 냉각시킨 8% 탄산수소나트륨 수용액 589g 및 미리 냉각시킨 물 168g 으로 순차적으로 세정한 후, 감압 농축을 실시하여 오일상의 표기 화합물 145g (순분 (純分) 95.4g, 수율 80%) 을 얻었다.

(2) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤 질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘

5,6,7,7a-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-2-온 p-톨루엔술폰산염 115g, tert-부틸디메틸클로르실란 60.7g 및 디클로로메탄 277g 의 혼합물에 트리에틸아민 40.7g 을 첨가하고, 25℃ 에서 1 시간 교반하여 혼합 용액을 얻었다. 얻어진 혼합 용액에, (1) 에서 얻어진 2-플루오로-α-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드 78.1g, 트리에틸아민 70.8g 및 요오드화나트륨 1.57g 을 첨가하여, 45℃ 에서 1 시간 교반하고, 다시 52℃ 에서 5 시간 교반하여 반응시켰다.

반응 종료 후에 얻어진 반응 용액에, KH₂PO₄ 9.50g 및 Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 0.95g 에 총중량이 358g 이 되도록 증류수를 첨가하여 조제한 인산 완충액 전량을 첨가한 후, 분액 조작을 실시하고, 수층을 디클로로메탄 116g 으로 역추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐 잔사가 218mL 가 될 때까지 감압 농축하고, 476g 의 아세토니트릴을 첨가하여, 잔사가 517mL 가 될 때까지 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 238g 을 첨가하여 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 이어서 물 122g 을 첨가하고 0℃ 에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 미리 냉각시킨 아세토니트릴 69.0g 으로 세정 후, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물의 조물질 131g 을 얻었다.

이 조물질 40.0g 에 아세토니트릴 252g 을 첨가하고 50℃ 에서 10 분간 교반한 후, 30℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 동 온도에서 물 40g 을 30 분간에 걸쳐 적하한 후, 0℃ 로 냉각하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 미리 냉각시킨 아세토니트릴 30g 으로 세정한 후, 감압 건조를 실시하여, 표기 화합물 37.6g 을 얻었다.

(3) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘

(2) 에서 얻어진 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 22.5g, 트리에틸아민 7.65g, 4-디메틸아미노피리딘 62.0㎎ 및 아세토니트릴 113g 의 혼합물에, 무수 아세트산 6.20g 과 아세토니트릴 5.90g 의 혼합 용액을 적하하고, -15℃ 에서 1 시간 교반하여 반응시켰다.

반응 종료 후, 얻어진 반응 용액에 냉수 75.9g 을 첨가하고 -10℃ 에서 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 미리 냉각시킨 아세토니트릴 22.7g 및 냉수 17.8g 의 혼합액으로 세정 후, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물 16.4g 을 얻었다.

시험예 1

(불순물 OXTP 표품의 제조)

OXTP 는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 평6-41139호의 실시예 20 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

(프라수그렐 염산염 혹은 프리체 중의 프라수그렐 함량 및 OXTP 함량의 측정 방법)

프라수그렐 프리체 또는 그 염산염 중의 프라수그렐 함량은 다음과 같이 하 여 측정하였다.

프라수그렐 프리체 또는 그 염산염 150㎎ 을 아세토니트릴-물 혼합액 (7 : 3) 에 용해시켜 100mL 로 하였다. 이 용액 10㎕ 에 대해 이하의 조건에서 액체 크로마토 그래프법에 의해 측정하였다.

측정 조건 (액체 크로마토그래프법)

(측정 조건) 검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 ; 240㎚)

분석 칼럼 : Cadenza CD-C18, 내경 ; 4.6㎜, 길이 ; 15㎝, 입경 ; 3㎛

가드 칼럼 : 없음

칼럼 온도 : 40℃ 이동상 : 0.01mol/ℓ 인산 2수소 칼륨 수용액 : 테트라히드로푸란 : 아세토니트릴=13:5:2 (V/V/V)

유량 : 1.0㎖/min.

[표 1]

(프라수그렐 염산염 혹은 프리체 중의 프라수그렐 함량 및 OXTP 함량의 측정치)

프라수그렐 염산염 혹은 프리체 중의 순도

― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―

프라수그렐 함량 (%) OXTP 함량 (%)

실시예 1 의 출발 물질 99.513 0.095

(프라수그렐 프리체)

실시예 1 의 생성물 99.690 0.032

(프라수그렐 염산염)

실시예 2 의 원료 99.513 0.095

(프라수그렐 프리체)

실시예 2 의 생성물 99.711 0.014

(프라수그렐 프리체)

OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 염산과 반응시켜 제조한 실시예 1 의 프라수그렐 염산염은 OXTP 함량이 저감되어, 고순도의 프라수그렐 염산염을 제조할 수 있었다. 또, OXTP 를 함유하는 프라수그렐 프리체를 재결정하여 제조한 실시예 2 의 프라수그렐 프리체는 OXTP 함량이 더욱 저감되어, 고순도의 프라수그렐 프리체를 제조할 수 있었다.

본 발명에 의해, 부생성물 CATP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염 (특히 염산염) 그리고 그 제조 방법을 얻을 수 있다.

Claims (46)

1. 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 2-tert-부틸디메틸실릴옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘과 무수 아세트산의 반응에 의해, 2-tert-부틸디메틸실릴옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘으로부터 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘를 함유하는 식

   [화학식 1]

   

   로 나타내는 프라수그렐 프리체를 제조하고;

   상기 식 (I) 로 나타내는 프라수그렐 프리체를 불활성 용매에 용해시키고;

   상기 용액에 염산을 적하 또는 첨가하여 반응시키는 것을 포함하는, 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 함량을 저감시킨 식

   [화학식 2]

   

   로 나타내는 프라수그렐 염산염의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   불활성 용매가 아세톤인 프라수그렐 염산염의 제조 방법.
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