JPWO2007114526A1

JPWO2007114526A1 - 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法

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Publication number: JPWO2007114526A1
Application number: JP2008508730A
Authority: JP
Inventors: 輝比古井上; 和良中村; 萩原　昌彦; 昌彦萩原; 博之宮田; 幸周和田; 尚之横田
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2009-08-20
Anticipated expiration: 2027-04-06
Also published as: EP2003136A1; SI2003136T1; NO342060B1; PT2003136T; AU2007234467A1; DK2003136T3; NZ571746A; WO2007114526A1; CA2648503A1; LT2003136T; MY151441A; RU2008144008A; KR101375469B1; TWI392681B; US20090203729A1; ES2622514T3; JP5289940B2; SG185146A1; BRPI0709739A2; KR20080110777A

Abstract

本発明は、ＯＸＴＰ含量を低減したプラスグレル塩酸塩等を提供することにある。ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して反応させることによる、ＯＸＴＰ含量を低減したプラスグレル塩酸塩の製造方法。

Description

本発明は、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法に関する。

下記式

を有する化合物はプラスグレルとして公知であり、プラスグレル及びその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有することが知られており、医薬（特に、抗血栓剤又は抗塞栓剤）の有効成分として有用である（特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報）。しかし、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を医薬として使用するためには、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を高濃度で製造する技術が必要であった。

国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレットには、プラスグレル及びその薬理上許容される塩の製造方法が記載されている。また、特開２００２−１４５８８３号公報には、プラスグレルフリー体に酸を反応させることによるプラスグレル塩酸塩及びマレイン酸塩の製造方法が記載されている。しかしながら、副生成物ＯＸＴＰを低減する方法については、いずれの公報にも記載されていない。
特開平６−４１１３９号公報特開２００２−１４５８８３号公報国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレット

本発明の課題は、ＯＸＴＰのような副生成物の含量を低減し、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法を提供することである。

本発明者らは、副生成物ＯＸＴＰ等の不純物含量を低減した高純度のプラスグレル及びその塩酸塩の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体に酸を反応させて酸付加塩にすることにより、得られたプラスグレル塩酸塩における副生成物ＯＸＴＰの含量を低減させ、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造することができることを見出した。また、本発明者らは、ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を再結晶することにより、得られたプラスグレルフリー体における副生成物ＯＸＴＰの含量を低減させ、高純度のプラスグレルフリー体を製造することができることを見出し、本発明を完成した。

本発明により、プラスグレル及びその酸付加塩中の類縁物質（例えば、図５における保持時間２６．８１、３６．７９、３８．８４又は５２．４９分の類縁物質、或は、図６における保持時間２６．１３、３５．５２、３７．４５又は５０．３７分の類縁物質）の液体クロマトグラフィーのピークに比べて、ＯＸＴＰ（図５における保持時間１３．０２及び１３．７６分の物質、或は、図６における保持時間１２．７８及び１３．４１分の物質）のピークが大きく低減された。

本発明は、ＯＸＴＰ含量を低減した高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）の製造方法、当該製造方法により得られる高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）を有効成分として含有する医薬組成物（特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬）、前記医薬組成物を製造するための高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）の使用、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）の薬理学的に有効な量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。

本発明は、
（１）ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して反応させることによる、ＯＸＴＰ含量を低減した式

で表されるプラスグレル塩酸塩の製造方法、
（２）不活性溶媒がアセトンである（１）に記載の塩酸塩の製造方法、
（３）（１）又は（２）に記載の製造方法により製造された、０．７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩、
（４）（１）又は（２）に記載の製造方法により製造された、０．２％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩、
（５）（１）又は（２）に記載の製造方法により製造された、０．０９％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩、
（６）（１）又は（２）に記載の製造方法により製造された、０．０７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩、
（７）（１）又は（２）に記載の製造方法により製造された、０．０５％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩、
（８）０．７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（９）０．２％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１０）０．０９％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１１）０．０７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１２）０．０５％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１３）プラスグレル塩酸塩が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝５．７、４．４、３．８、３．５及び３．３オングストロームに主要なピークを示す結晶である、（３）乃至（１２）のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩、
（１４）プラスグレル塩酸塩が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝６．６、６．１、４．０、３．５及び３．４オングストロームに主要なピークを示す結晶である、（３）乃至（１２）のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩、
（１５）（３）乃至（１４）のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１６）（３）乃至（１４）のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
（１７）（３）乃至（１４）のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬、
（１８）ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を再結晶させることによる、ＯＸＴＰ含量を低減したプラスグレルフリー体の製造方法、
（１９）再結晶に用いる溶媒がエーテル類又はニトリル類である、（１８）に記載の製造方法、
（２０）再結晶に用いる溶媒がアセトニトリルである、（１８）に記載の製造方法、
（２１）（１８）乃至（２０）のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体、
（２２）（１８）乃至（２０）のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．２％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体、
（２３）（１８）乃至（２０）のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０９％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体、
（２４）（１８）乃至（２０）のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０５％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体、
（２５）（１８）乃至（２０）のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０３％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体、
（２６）０．７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
（２７）０．２％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
（２８）０．０９％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
（２９）０．０５％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
（３０）０．０３％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
（３１）プラスグレルフリー体が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝６．７、４．７、４．６、４．２及び３．８オングストロームに主要なピークを示す結晶である、（２１）乃至（３０）のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体、
（３２）（２１）乃至（３１）のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する医薬組成物、
（３３）（２１）乃至（３１）のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
（３４）（２１）乃至（３１）のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬、
（３５）（２１）乃至（３１）のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下、酸と反応させることを特徴とする、プラスグレル酸付加塩の製造方法、
（３６）酸付加塩が塩酸塩、マレイン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、（３５）に記載の製造方法、
（３７）（３５）又は（３６）に記載の製造方法により製造されたプラスグレル酸付加塩、
（３８）（３７）に記載の酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（３９）（３７）に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、並びに、
（４０）（３７）に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬である。

本発明において、「酸付加塩」は、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩のような無機酸塩；又は、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機酸塩であり得、好適には、塩酸塩、マレイン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩であり、より好適には、塩酸塩である。

本発明のプラスグレル又はその酸付加塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて合成するか又は合成したプラスグレル又はその酸付加塩を、所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。

本発明のプラスグレル又はその酸付加塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む化合物も本発明に包含される。更に任意の量の溶媒を含有する溶媒和物も本発明に包含される。

本発明において、プラスグレル若しくはその酸付加塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、反応条件及び結晶条件により、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得、その各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体及びアモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形の含有率は、好適には、５０％以上であり、より好適には、８０％以上であり、更により好適には、９０％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。

本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線結晶解析を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶は本発明の結晶に包含される。

銅のＫα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のＫα線（Ｋα１線及びＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。

本発明のプラスグレル塩酸塩のＡ結晶は、例えば、図１に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、５．７、４．４、３．８、３．５及び３．３オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。

本発明のプラスグレル塩酸塩のＢ１結晶は、例えば、図２に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、６．６、６．１、４．０、３．５及び３．４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。

本発明のプラスグレル塩酸塩のＢ２結晶は、例えば、図３に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、６．６、６．１、４．０、３．５及び３．４オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。

本発明のプラスグレルフリー体の結晶は、例えば、図４に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、６．７、４．７、４．６、４．２及び３．８オングストロームオングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。

以下の図１乃至図４の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］を示し、横軸には回析角度２θ（度）を示す。また、面間隔ｄ（オングストローム）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４オングストロームであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１オングストロームである。面間隔ｄは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、面間隔ｄがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。

本発明において、「ＯＸＴＰ」は、式

で表される、５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである。本発明におけるＯＸＴＰには、ケト−エノール型の互変異性体が存在し、更に不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体が存在するが、それらの異性体及びそれらの混合物も本発明におけるＯＸＴＰに包含される。

本発明によれば、副生成物ＯＸＴＰ等の不純物含量を低減した高純度プラスグレル及び酸付加塩（特に、フリー体又は塩酸塩）を提供することが可能となる。

図１は、プラスグレル塩酸塩のＡ結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。図２は、プラスグレル塩酸塩のＢ１結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。図３は、プラスグレル塩酸塩のＢ２結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。図４は、プラスグレルフリー体の結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。図５は、実施例１で得られたプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を示す。図６は、実施例２で得られたプラスグレルフリー体の液体クロマトグラフィーの結果を示す。

本発明の出発物質であるプラスグレルフリー体は、国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレットに記載の製造方法にて製造できる。

本発明を実施して、高純度のプラスグレル塩酸塩、フリー体及び酸付加塩を製造する方法は次の通りである。

（プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレル塩酸塩の製造工程）
本工程は、プラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して、必要であれば種晶を添加して、反応させることによる、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造する工程である。

本工程における塩酸の滴下若しくは添加は、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加することができる。

本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン若しくは石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン若しくはジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル若しくは酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸類；又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。

本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至７０℃であり、更に好適には、３０℃乃至６０℃であり、最も好適には、４０℃乃至５５℃である。

本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至５時間である。

本工程における好適な態様は、プラスグレルフリー体をアセトンに溶解させ、０℃乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間乃至２時間反応させ、更に、濃塩酸の残りの必要量を３０分間乃至２時間かけて滴下し、０℃乃至７０℃（好適には、２５℃乃至５５℃）で、１時間乃至３時間反応させる方法である。

本工程の反応終了後、本発明のプラスグレル塩酸塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって、更に精製することができる。

本工程で得られた高純度のプラスグレル塩酸塩は、次の方法によりＯＸＴＰ含量を測定することができる。

プラスグレル塩酸塩中のＯＸＴＰ含量は、プラスグレルフリー体中のＯＸＴＰ含量に換算して液体クロマトグラフ法の測定による面積百分率（％）で表される。

本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩中のＯＸＴＰ含量は、通常、０．７％以下であり、好適には、０．２％以下であり、より好適には、０．０９％以下であり、更により好適には、０．０７％以下であり、特に好適には、０．０５％以下である。

プラスグレル塩酸塩の純度、すなわちプラスグレル含量は、ＯＸＴＰ含量と同様に測定することができる。

本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩の純度は、通常、９５％以上であり、好適には、９７％以上であり、より好適には、９９％以上である。

（プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレルフリー体の製造工程）
本工程は、プラスグレルフリー体を溶媒に溶解させ、再結晶させることにより、高純度のプラスグレルフリー体を製造する工程である。

本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸類；或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトン又はアセトニトリルであり、最も好適には、アセトニトリルである。

再結晶時の溶解温度は、通常、２０℃乃至８０℃であり、好適には、３０℃乃至７０℃であり、より好適には３０℃乃至５０℃である。溶解後、溶液を徐々に冷却するが、−２０℃乃至−１０℃で貧溶媒（好適には、水）を添加し、１０分間乃至３時間攪拌することが好ましい。又、必要に応じて種晶を添加してもよい。

本工程で得られた高純度のプラスグレルフリー体は、次の方法によりＯＸＴＰ含量を測定することができる。

プラスグレルフリー体中のＯＸＴＰの含量は、前述のプラスグレル塩酸塩中のＯＸＴＰの含量の測定方法と同様にして測定することができる。

本発明における高純度のプラスグレルフリー体中のＯＸＴＰ含量は、通常、０．７％以下であり、好適には、０．２％以下であり、より好適には、０．０９％以下であり、更により好適には、０．０５％以下であり、特に好適には、０．０３％以下である。

プラスグレルフリー体の純度、すなわちプラスグレル含量は、ＯＸＴＰ含量と同様に測定することができる。

本発明における高純度のプラスグレルフリー体の純度は、通常、９５％以上であり、好適には、９７％以上であり、より好適には、９９％以上である。

（高純度のプラスグレルフリー体からプラスグレル酸付加塩の製造工程）
本工程は、高純度のプラスグレルフリー体を、不活性溶媒中若しくは溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、酸に加えるか、又は、酸を、不活性溶媒中若しくは溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、高純度のプラスグレルフリー体に滴下若しくは添加することによりプラスグレル酸付加塩を製造する工程である。

本工程における酸は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸若しくはリン酸のような無機酸；又は、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、塩酸、マレイン酸又はベンゼンスルホン酸であり、より好適には、塩酸である。

本工程における酸の滴下若しくは添加は、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加することができる。

本工程に使用される不活性溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン若しくは石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン若しくはジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル若しくは酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸類；又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。

高純度のプラスグレルフリー体からマレイン酸塩の製造方法において、好適な態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、０℃乃至７０℃で、高純度のプラスグレルフリー体を添加して、同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。

高純度のプラスグレルフリー体から塩酸塩の製造方法において、好適な態様は、高純度のプラスグレルフリー体をアセトンに溶解させ、０℃乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間乃至で２時間反応させ、更に、濃塩酸の残りの必要量を３０分間乃至２時間かけて滴下し、０℃乃至７０℃（好適には、２５℃乃至５５℃）で、１時間乃至３時間反応させる方法である。

本工程の反応終了後、本発明のプラスグレル酸付加塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって、更に精製することができる。

本発明で得られた高純度のプラスグレル又はその酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。

本発明の高純度のプラスグレル又はその酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又は前記賦形剤と同様の化合物であり得る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。）、乳化剤（例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

本発明の高純度のプラスグレル又はその酸付加塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。

以下、本発明を実施例、参考例及び試験例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。

実施例１
（プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレル塩酸塩の製造例）
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．００ｇ及び活性白土３９８ｍｇにアセトン４３ｇを加え、３２℃で攪拌した。反応溶液を濾過し、アセトン４．４１ｇで洗浄後、５２℃で３６％濃塩酸１．１２ｇを１分間かけて滴下し、特開２００２−１４５８８３公報に記載の方法で得られたＢ２結晶２３８ｍｇを種晶として加え、同温度で１時間攪拌した。更に３６％濃塩酸１．０７ｇを１時間かけて滴下し、４０℃で２時間、さらに３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン１５．８ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で５時間乾燥させ、標記化合物８．０１ｇを得た。

得られた高純度のプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を図５に示す。

図５中の測定条件は次の通りである。
（測定条件）検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２４０ｎｍ）
分析カラム：ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８、内径；４．６ｍｍ、長さ；１５ｃｍ、粒径；３μｍ
ガードカラム：なし
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液：テトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１３：５：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。

実施例２
（プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレルフリー体の製造例）
化合物（Ｉ）７．００ｇにアセトニトリル４６．３ｇを加え４０℃で１０分間攪拌し、反応液を−１５℃に冷却した。同温度で予め冷却した水２９．４ｇを３５分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル−水混合溶媒１０．５ｇで洗浄した後、減圧下４５℃で５時間乾燥させ標記化合物６．５０ｇを得た。

得られた高純度のプラスグレルフリー体の液体クロマトグラフィーの結果を図６に示す。

図６中の測定条件は次の通りである。
（測定条件）検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２４０ｎｍ）
分析カラム：ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８、内径；４．６ｍｍ、長さ；１５ｃｍ、粒径；３μｍ
ガードカラム：なし
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液：テトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１３：５：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。

参考例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（１）２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド
シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン１００ｇとジクロロメタン８８６ｇとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を０℃に保ちながら、塩素ガス３．９８ｇ（０．１当量）を２０分間かけて吹き込み、液温を０℃に保ちながら０．５時間攪拌した。更に、液温を０℃に保ちながら、塩素ガス３９．８ｇ（１当量）を２２０分間かけて吹き込み、液温を０℃に保ちながら１時間攪拌して反応させた。

反応終了後、得られた反応液に、攪拌しながら、３％チオ硫酸ナトリウム水溶液２３６ｇを液温が１５℃を超えないように保ちながら滴下した。滴下後１０分間撹拌した後、分液操作を行った。得られた有機層を、予め冷却した８％炭酸水素ナトリウム水溶液５８９ｇ及び予め冷却した水１６８ｇで順次洗浄した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物１４５ｇ（純分９５．４ｇ、収率８０％）を得た。

（２）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩１１５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン６０．７ｇ及びジクロロメタン２７７ｇの混合物にトリエチルアミン４０．７ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、（１）で得られた２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド７８．１ｇ、トリエチルアミン７０．８ｇ及びヨウ化ナトリウム１．５７ｇを加えて、４５℃で１時間攪拌し、さらに５２℃で５時間攪拌して反応させた。

反応終了後得られた反応溶液に、ＫＨ_２ＰＯ_４９．５０ｇ及びＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ０．９５ｇに総重量が３５８ｇになるよう蒸留水を加えて調製したリン酸緩衝液全量を加えた後、分液操作を行い、水層をジクロロメタン１１６ｇで逆抽出した。得られた有機層を併せ、残渣が２１８ｍＬになるまで減圧濃縮し、４７６ｇのアセトニトリルを加えて、残渣が５１７ｍＬになるまで減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２３８ｇを加え、３０℃で３０分間攪拌し、次いで水１２２ｇを加え、０℃で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル６９．０ｇで洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物の粗体１３１ｇを得た。

この粗体４０．０ｇに、アセトニトリル２５２ｇを加えて５０℃で１０分間攪拌した後、３０℃に冷却した。次いで、同温度で水４０ｇを３０分間かけて滴下した後、０℃に冷却し、同温度で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル３０ｇで洗浄した後、減圧乾燥を行って、標記化合物３７．６ｇを得た。

（３）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（２）で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２２．５ｇ、トリエチルアミン７．６５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン６２．０ｍｇ及びアセトニトリル１１３ｇの混合物に、無水酢酸６．２０ｇとアセトニトリル５．９０ｇの混合溶液を滴下し、−１５℃で１時間攪拌して反応させた。

反応終了後、得られた反応溶液に冷水７５．９ｇを加え、−１０℃で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル２２．７ｇ及び冷水１７．８ｇの混合液で洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物１６．４ｇを得た。

試験例１
（不純物ＯＸＴＰ標品の製造）
ＯＸＴＰは、例えば、特開平６−４１１３９号公報の実施例２０に記載の方法により製造することができる。
（プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中のプラスグレル含量及びＯＸＴＰ含量の測定方法）
プラスグレルフリー体又はその塩酸塩中のプラスグレル含量は次のようにして測定した。

プラスグレルフリー体又はその塩酸塩１５０ｍｇをアセトニトリル−水混合液（７：３）に溶かし１００ｍＬとした。この溶液１０μＬにつき以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。

測定条件（液体クロマトグラフ法）
（測定条件）検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２４０ｎｍ）
分析カラム：ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８、内径；４．６ｍｍ、長さ；１５ｃｍ、粒径；３μｍ
ガードカラム：なし
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液：テトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１３：５：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。

表１
（プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中のプラスグレル含量及びＯＸＴＰ含量の測定値）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中の純度
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
プラスグレル含量（％）ＯＸＴＰ含量（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の出発物質９９．５１３０．０９５
（プラスグレルフリー体）
実施例１の生成物９９．６９００．０３２
（プラスグレル塩酸塩）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２の原料９９．５１３０．０９５
（プラスグレルフリー体）
実施例２の生成物９９．７１１０．０１４
（プラスグレルフリー体）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を塩酸と反応させて製造した実施例１のプラスグレル塩酸塩は、ＯＸＴＰ含量が低減され、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造することができた。また、ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を再結晶して製造した実施例２のプラスグレルフリー体は、ＯＸＴＰ含量が更に低減され、高純度のプラスグレルフリー体を製造することができた。

本発明により、副生成物ＣＡＴＰ等の不純物含量を低減した高純度のプラスグレル及びその酸付加塩（特に塩酸塩）並びにその製造方法が得られる。

Claims

ＯＸＴＰを含有する式

で表されるプラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して反応させることによる、ＯＸＴＰ含量を低減した式

で表されるプラスグレル塩酸塩の製造方法。
不活性溶媒がアセトンである請求項１に記載の塩酸塩の製造方法。
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された、０．７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩。
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された、０．２％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩。
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された、０．０９％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩。
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された、０．０７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩。
請求項１又は２に記載の製造方法により製造された、０．０５％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレル塩酸塩。
０．７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩。
０．２％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩。
０．０９％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩。
０．０７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩。
０．０５％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩。
プラスグレル塩酸塩が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝５．７、４．４、３．８、３．５及び３．３オングストロームに主要なピークを示す結晶である、請求項３乃至１２のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩。
プラスグレル塩酸塩が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝６．６、６．１、４．０、３．５及び３．４オングストロームに主要なピークを示す結晶である、請求項３乃至１２のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩。
請求項３乃至１４のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項３乃至１４のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬。
請求項３乃至１４のいずれか１項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬。
ＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体を再結晶させることによる、ＯＸＴＰ含量を低減したプラスグレルフリー体の製造方法。
再結晶に用いる溶媒がエーテル類又はニトリル類である、請求項１８に記載の製造方法。
再結晶に用いる溶媒がアセトニトリルである、請求項１８に記載の製造方法。
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．７％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体。
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．２％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体。
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０９％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体。
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０５％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体。
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の製造方法により製造された、０．０３％以下のＯＸＴＰを含有するプラスグレルフリー体。
０．７％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体。
０．２％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体。
０．０９％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体。
０．０５％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体。
０．０３％以下のＯＸＴＰを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体。
プラスグレルフリー体が、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝６．７、４．７、４．６、４．２及び３．８オングストロームに主要なピークを示す結晶である、請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体。
請求項２１乃至３１のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項２１乃至３１のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬。
請求項２１乃至３１のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬。
請求項２１乃至３１のいずれか１項に記載のプラスグレルフリー体を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下、酸と反応させることを特徴とする、プラスグレル酸付加塩の製造方法。
酸付加塩が塩酸塩、マレイン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、請求項３５に記載の製造方法。
請求項３５又は３６に記載の製造方法により製造されたプラスグレル酸付加塩。
請求項３７に記載の酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項３７に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬。
請求項３７に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬。