CZ302796B6

CZ302796B6 - Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby

Info

Publication number: CZ302796B6
Application number: CZ20100870A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Kaminská@Katerina; Hájícek@Josef; Brusová@Hana
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-11-16
Filing date: 2009-11-16
Publication date: 2011-11-16

Abstract

Rešení se týká cyklamátové soli prasugrelu, známé látky snižující srážlivost krve, která má charakteristické píky X-ray difrakce a vyznacuje se vysokou chemickou stabilitou, a zpusobu její výroby, jenž spocívá v rozpuštení slouceniny vzorce I v acetonu a prevedení na sul reakcí s kyselinou cyklamovou pri teplote -30 .degree.C až teplota varu rozpouštedla, výhodne mezi -15 až 30 .degree.C.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové farmaceuticky přijatelné soli - cyklamátu, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, která se vyznačuje vysokou chemickou stabilitou a způsobem její výro-

(I)

Dosavadní stav techniky

Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411.

Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1

Schéma 1

Podle tohoto dokumentu Grignardovo činidlo připravené z 2-fluorbenzylbromidu XI reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem X a poskytne sloučeninu IX. Sloučenina IX se brómuje bromem v CC1₄ nebo N-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu na bromderivát VIII.

-1 CZ 302796 B6

Ten podléhá nukleofilní substituci sloučeninou 111 za vzniku sloučeniny II, která se po chromatografickém čištění a krystalizaci z diisopropyletheru získá v 35% výtěžku. Při výše zmíněné substituci se sloučenina vzorce III používá ve formě hydrochloridu, ze kterého se in šitu uvolní volná báze působením potaše, Na závěrečný prasugrel I se sloučenina II převede reakcí a acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF. Výtěžek tohoto stupně je po chromatografíckém čištění a krystalizaci z diisopropyletheru 65 %.

Obdobný postup je možno vyvodit z patentu firmy Ube US 5 874 581, který je naznačen ve schématu 2.

Schéma 2

(I)

Reakce thienopyridin-2-onu III s trialky(silylehtoridem v organickém rozpouštědle za přítomnosti trialkylaminu poskytne silylovaný enolether XII, který reaguje se sloučeninou XIII na sloučeninu XIV. Konečný prasugrel vzorce I se pak připraví z látky XIV odchráněním a následnou acetylací acetanhydrídem v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Sloučenina vzorce III se používá při tomto způsobu přípravy ve formě p-toluensulfonátu.

Další patentová přihláška firmy Ube WO 2007/114526 popisuje vylepšený a konkrétnější postup přípravy prasugrelu, který vychází ze schématu 2. Jako silylační činidlo se používá terč—butyldimethylsilylchlorid a sloučenina vzorce XII, kde R¹ a R² jsou methylové skupiny a R³ je terč— butylová skupina, se připraví v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Bez izolace pak reaguje se sloučeninou vzorce XIII. Získá se sloučenina XIV, kde R , R a R jsou ve stejném významu, jak je uvedeno výše, v 83,7% výtěžku. Sloučenina vzorce XIV se in sítu odehrání a acetyluje v aceton itrilu v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu na prasugrel vzorce I, který po vy krystalování z reakční směsi po přídavku vody poskytl produkt v 87% výtěžku.

Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu, v další patentové přihlášce EP 2 003 136, jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně—analytickými metodami. Forma B hydrochloridu podle této přihlášky je považována za vysoce stabilní. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfní formy báze prasugrelu. Obecná patentová přihláška EP 0 785 205 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in šitu generovaného HC1 z trialkyIsilylehloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.

-2CZ 302796 B6

Další patentová přihláška WO 2009/066326 uvádí fumarát, benzensulfonát, p-toluensulfonát ajablečnan prasugrelu.

Firma Heím publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a arylsutfonových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.

Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, B, E a také jeho amorfní formu. Tato přihláška se týká také nového způsobu přípravy prasugrelu, který je naznačen ve schématu 3.

Schéma 3

Z thienopyridonu chráněného na dusíkovém atomu trítylskupinou (sloučenina vzorce XVII) se připraví působením acetanhydridu nebo acetylchloridu sloučenina vzorce XVIII, která po odchránění tritylové skupiny poskytne meziprodukt vzorce XIX. Reakcí sloučeniny XIX s bromidem vzorce VIII v přítomnosti báze se pak připraví prasugrel vzorce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové vysoce chemicky stabilní soli 5-[2-cyklopropyl-l—(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce 1 známého pod nechráněným názvem prasugrel, a způsob jejich výroby.

Cyklamat se připravuje z prasugrelu ve formě báze reakcí s kyselinou cyklámovou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. Takto připravená nová sůl, cy klamat, je vhodná pro

-3 CZ 302796 B6 použití v lékových formách. Výhodou nově připravené soli je její stabilita během skladování a vhodné fýzikáině-chemické vlastnosti pro formulaci lékové formy.

Detailní popis vynálezu

Soli prasugrelu se obecně připravují z prasugrelu vzorce I ve formě báze reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel.

Reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou cyklámovou se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplotě varu rozpouštědla připraví cyklamat prasugrelu.

Cyklamát prasugrelu, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 7,94; 11,04; 14,17; 15,77; 19,21; 23,65° 29 ± 0,2° 29, se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěném v acetonu s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -15 až +30 °C, DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích la a 1 b.

Výhodně se při přípravě cyklamátu použije roztok kyseliny cyklámové v acetonu.

Takto připravený cyklamát prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.

(II)

Výhodou nově připravené soli je její vysoká stabilita během skladování a vhodné fýzikáiněchemické vlastnosti pro formulaci lékové formy. Pro srovnání vlastností jednotlivých solí byly připraveny už známé formy hydrochloridu, forma A, jejíž DSC záznam a RTG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 2a a 2b, a vysoce stabilní forma B, jejíž DSC záznam a RTG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 3a a 3b. Obě formy byly již popsané v patentové přihlášce EP 2 003 136. Dále byla hodnocena i sůl s kyselinou maleinovou.

Nové soli a známé výše uvedené soli byly hodnoceny HPLC, během 4 až 6 měsíčního skladování pří 25 °C a 60 až 75% relativní vlhkosti.

Během skladování nedochází k polymorfním změnám, cyklamát je vysoce chemicky stabilní. Během skladování nevykazuje nárůst degradační nečistoty - sloučeniny vzorce II.

Výsledky HPLC stanovení jsou shrnuty v následující tabulce:

-4CZ 302796 B6

Stabilita solí prasugrelu

Sůl prasugrelu	HPLC čerstvě připravené soli	HPLC po 4 měsících
Maleínát	99,86% Obsah sloučeniny II 0,04 %	99,86% Obsah sloučeniny II 0,05 %
Cyklamát	99,7% Obsah sloučeniny II 0,08 %	99,7% Obsah sloučeniny II 0,08 %
Hydrochlorid forma A	99,3% Obsah sloučeniny II 0,06 %	95,5% Obsah sloučeniny II 3,8 % (měřeno po 4 týdnech)
Hydrochlorid forma B	99,3% Obsah sloučeniny II 0,1 %	95,8% Obsah sloučeniny li 3,0 % (měřeno po 6 týdnech)

Jak vyplývá z měření uvedených v tabulce, ve srovnání se známými hydrochloridy formy A a B, které byly charakterizovány v patentové přihlášce EP 2 003 136, vykazuje nově připravená sůl, vyšší chemickou stabilitu během skladování.

ίο Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 a - RTG práškový dífraktogram prasugrelu cyklamátu Obrázek 1 b - DSC záznam prasugrelu cyklamátu

Obrázek 2a - RTG práškový dífraktogram prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 2b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 3a - RTG práškový dífraktogram prasugrelu hydrochloridu formy B Obrázek 3b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy B

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakČní analý25 zou následujícím postupem:

Dífraktogram byl získán na práškovém difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á (1 Á = 1 x 10^_I° m)) excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 50 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.

DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3 až 4 mg, rychlost ohřevu 10° C/min.

Teplotní program:

1) 1 minuta na 50 ^CC

-5CZ 302796 B6

2) 50 až 200 °C rychlostí 10 °C/minutu (kromě prasugrelu HC1 50 až 250 °C rychlostí

10°C/min).

Nosný plyn: N₂ 20 ml/min.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:

HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250 x 4,6 mm; 5 μιη) při teplotě 30 °C s UV io detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientová eluce fosfátovým pufrem (0,01 M

KH₂PO₄ pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min. 80 % pufru; 40 min. 10 % pufru (lineární gradient); 45 min. 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μΐ. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.

Příklad 1

Příprava cyklamátu prasugrelu

Báze prasugrelu (2,2 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (20 ml). Kyselina cyklámová (0,970 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (9 ml) a roztok se přidá k roztoku prasugrelu, ochladí se na -10 °C, zaočkuje a při teplotě -10 °C se míchá 12 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí acetonem a volně suší. Získá se 0,730 g (45 %) bílých krystalů s t.t,: 162,5 až 163,5 °C. HPLC: čistota

99,7 %; obsah sloučeniny vzorce 11 0,08 %.

RTG analýza

Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu cyklamátu:

Pos. [°2ThJ	Mezirovinná vzdálenost fA]	Rel. Int. [%]
7,94	11,125	92,6
11,04	8,007	84,8
14,17	6,245	59,3
15,77	5,617	45,1
18,58	4,771	51,3
19,21	4,616	95,4
19,99	4,438	69,6
20,31	4,369	66,1
21,57	4,117	93,4
22,01	4,035	100,0
22,45	3,957	52,1
23,65	3,758	53,6
24,78	3,590	36,9
26,71	3,335	18,0
31,53	2,836	14,3

-6CZ 302796 B6

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb.

Příklad 2

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (2,55 g; 6,82 mmol) se rozpustí v ethylmethylketonu (25 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se v lázní voda + led na 0 °C. Do tohoto roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přikaío pe roztok HC1 v ethanolu (1,45 ml o obsahu 0,237 g HCI). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 2,26 g hydrochloridu prasugrelu formy A (80,7 %) o t.t. = 122 až 124 °C. HPLC: čistota

99,3 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,06 %.

RTG analýza

Tabulka 2: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy A

Pos. [°2Th.]	Mezi rovinná vzdálenost [A]	Rel. Int. [%]
8,33	10,600	59,9
11,94	7,407	41,5
12,55	7,045	23,4
12,88	6,869	18,4
13,24	6,681	45,8
15,52	5,705	100,0
18,52	4,786	12,7
20,41	4,348	16,0
20,72	4,283	27,7
25,29	3,518	40,4
26,68	3,339	39,0
27,31	3,263	15,6
28,35	3,146	10,1

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 2a, DSC záznam na obrázku 2b.

Příklad 3

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

Báze prasugrelu (1,324 g; 3,545 mmol) se rozpustí v isopropylacetátu (13 ml) při teplotě do 30 48 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku se za míchání přikape roztok HCI v ethanolu (0,753 g o obsahu 0,123 g HCI). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 1,28 g hydrochloridu prasugrelu formy B (80,7%) o t.t. = 165,8 až 168,2 °C. HPLC: čistota 99,3 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,1 %.

-7 CZ 302796 B6

RTG analýza

Tabulka 3: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy B

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]	Rel. Int. [%]
8,01	11,028	27.1
12,88	6,870	15,2
13,52	6,545	41,4
14,52	6,095	100,0
16,17	5,476	27,0
22,01	4,035	47.7
25,57	3,481	47,0
27,28	3,267	16,2
28,17	3,165	10,7
29,27	3,049	11,8

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cyklamát prasugrelu vykazující práškovou X-ray difrakci měřenou za použití záření CuKa tyto charakteristické píky: 7,94; 11,04; 14,17; 15,77; 19,21; 23,65° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
2. Způsob výroby cyklamátu prasugrelu podle nároku 1, vyznačující se tím, že 20 sloučenina vzorce I se rozpustí v acetonu a převede na sůl reakcí s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla.

25 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I se rozpustí v acetonu a převede na sůl reakcí s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -15 až +30 °C.
3 výkresy