HU230261B1 - Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya sg&ás' s (01) képlete 2-hnlogéo-l-teklopröpil~2Abelyettesiteít :fesö)-etoönok. előállítására s (11) áitteáoos képlete l-tekíopropiI-2Afeeiyettesített tétel)otenonok Imhgértezésóvel, oíy&s módón, hogy a hteogénezéxl vizes Italogén-bidregénsav és vizes fetemg&péwM elegyévei, vízzel elegyedő oldószer jelenlétébea vegy oldószer hozzáadása nélkül tázislmnszier katalizátor jelenlétében vagy vizes btiogétt-bidrogénsav alkálifém sójával és kéosavval végezzük. Az eljárás előnyösen véágezheío Ipari méretben,

A TALÁ1MÁMY HÁTTERE

A (Ili) általános képlete 2-haiogén-l-tekiopropii-2~(helyettesltett fétel)-ei®x®ok fontos kiiüdteási anyagai a győgyászatbap: használt tetrahidro-tienoplrldirr származékoknak, A tepabldrotieno-pirtdln vegyöletesoport egyik legfontosabb képviselője az (I) képlete S-(2eiklopropii-1 T2-úvorotenll)-2~oxooü IHAA^-téttehldrotienop ,2-e)pirídin~2-il asefák nemzetközi szafeadnevén prasngrel elnevezésű vegyőtet, mely vegyület alkalmas trombózis és embólia kezelésére, megelőzésére,

Á tronrbözlsgátie hatásé prssegreit és származékain valamim előállítási eljárásukat elsőként a HU 218 7SS és a HU 211 87$ l&jstromszámé szabadalmakban és ennek ekvivalenseiben írták le, Λ találmányunk' tárgyát képező eljárás ezen vegyületek egyik teníos szerkezeti részének, a (UH képlete teníi)~«tanon származékoknak az előállítására, vonatkozik, A találmányunk szerinti eljárás a (10) általános képlete 2”babgén-i-eikfopropil-2HhelyeítesfíeU feteí)~etanoa előállítására. jói alkalmazható ezen vegyület nagy tisztaságba» történő ipari előállítására..

A prasagrte és a vele rokon szerkezete kteékony iromfeózisgátló vegyítetek előállításának knleslntertnedterjei a (Ifi) általános képlete 2~balogén-l:~olklopropil-2(helyeítes.kert. temlAetenonok, amelyek az aromás gyúrón különböző szobsztlteenseket hordozhatnak. Ezek közöl kiemelkedő jelentőségű a (IV) képlete, 2-es helyzetben fteörral szobsztlmálí származék, A (Ki) általános képlete származékok elaálteására ttz itodslom kevés eljárást ismertet és ezek a. módszerek ipari mérete előállításra csak korlátozottan alkslmasak.

A HU 218 785 és &. W 211 876 száma, szabadalomban a (ölj képlete teklopmpilvegyületek előállítása során a (11) képlete oiklopropil-benzil-ketonok hrőnmzását széntetokteridbap, közte ekvimoláris mennyisége A-brőmszoktenlmlddel, dteenzoíi-peroxid jeleolétében, $ órás feaiással végzik, Az eljárás terelése a (Síy képletü. R. helyé» 2~es helyzetben klórstommai, X helyén hrómatomnml szubszdtnált vegyület esetében 83 %,

Áz VS 2013/134872 számú szabadalmi bejelentésben hasonló tv^keíőkőtülmények között .a (IV) képlelü vegyöletet oszlopfemmtográíás tisztítás mán nyerik, ók %-os bozsntrnol.

A fent ismertetett eljárások hátránya, hogy a brőmozás soráss használt M-beőmszokrimmldből Ibiyamatosan elemi htőm képződik. Á hróm rendkívül korrozrv anyag, amelynek használata speciális körülményeket és szerkezeti anyagokat igényel A legcsekélyebb vas szennyezés is jelentős mértékben növeli a fedogénezésí reakció során képződé melléktermékek mormylségét.

Áz OS S_sS74_s5Sl számú szabadalomból ismert eljárás szerint a {11; képlet», R. helyén 2-es helyzetben llnomtommal szobsatsmit vegyöletet (Ili) képletú, X helyén felóratommal helyettesített vegyöletként aktiválják. A reakciót diklórmetánbsn, 5 Tkon, sznl&ril-kloriddal vagy kiotgázzai végzik, Á preparálás cián: kapott nyerstennék a GG vizsgálat szerint BO %~os tisztaságú, atnelyet tisztítás nélkül használnak fel prasogrel előállítására, Az eljárás hátrányé, hogy a vízre érzékeny és bomlása során klórgázt fejlesztő sznünril-klorid, valamint az elemi klór mérgező hatású és robbanásveszélyes. Mindkettővel csak speciális készülékbe», szigora . biztonsági előírások betartása mellett lehet materiét végezni.

Á fent ismertetett eljárások, közős hátránya, hogy a halogénezest klórozott szénhidrogénben {széoíetmkloridhan vagy dlklórmeíánban} végzik- Ezek az oldószerek, különösen a szántetraklorid, rendkívül mérgezőnk, felhasználások ipari méretben csak kivételes esetekben megengedett.

Áz eljárások, további hátránya, 'hogy sok esetben a nyerstermék tisztítását oszlopkromnít^ráliása»: végzik.. Ez a módszer ipari méretben nem használható, mert nagy mennyiségé oldószer felhasználását igényli, ami megdmgítia a gyártási és környezetvédelmi szempontból sem előnyös,

Taiáimányank eéfeitúzése az ismeri eljárások hátrányainak kiküszöbölésével egy gazdaságos, jó termelést biztosító, ipari: méretekben is előnyőse» kivitelezhető., 'lovából céfenk egy, a halogénezett oldószer és környezetre veszélyes anyagok használatát, valamint osziopktmnatográriás tisztítási nem igénylő módszer kidolgozása volt,

A fend eéikfefeést a találmánynak szerinti eljárások segítségével fejők el.

Találmányunk tárgya eljárás a (Hl) általános képletú vegyüietek, amely képletben R jelentése 8w- vagy klőmtom, X jelentése klót- vagy brómatom, elöállitásam haiogénezéssel valamely (H) általános képlet» eiklopfoplI-Mnzíl-ketoaóók ahol R jelentése fluor- vagy klóratom. A balogenezést vizes halogétt-bídrogénsav és vizes bldrogénperoxíd elegyével, vízzel

X elegyedő oldószer jelenlétében vagy oldószer hózzAadása aő&öí fézlshanszfér katalizátor jeltóslétében végezzük, vagy a halogénezésbez vizes haiogért-feidrogéttsav alkálifém sóját és kéossv&i. használunk.

A. találmány szerinti vizes htóegén-hidtógénsav és vizes hidrogénperoxid elegyéveí végzett halogénezési reakciót a (II) képletó vegyféefee szántóvá 1-5 méí ekvivalens, elöayösemM mól ekvivalens vizes halogén-hidrogénsav és 1 - W utói ekvivalens, előnyösen 4-6 mól ekvivalens hidrogénperoxid együttes jelenlétében végezzük. A reakcióhoz hidrogénbromid vizes vagy eeetsavas oldatét, vagy hldrogenbroüúd gézt, előnyösen 48 tömeg %-os vizes hidrogénbromid oldatot, valamint: hidrogénperoxid vizes oldatát, előnyösen 25-4(1 tömeg %-os vizes oldatát alkalmazzak, Á találmány száritól vizes halogén-hldragénsav ős vizes hidrogénperoxid elegyéveí végzett halogénezésl reakcióhoz használt vízzel elegyedő oldószer előnyösen dioxán, eeetsav, teirahidro&féo, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncá alkohol, előnyösen meth-, etil- vagy Izopwpll-alkohoh

Ha & találmány szerinti eljárási oldószer hozzáadása nőikéi végezzük, fcfetranszfer katalizátorként kvaterner atnmóniamsói, előnyösen bejtzil-trieíll-ammőninm-kforidot, feímhniil-ajnmőniom-klorldot, henzil-trictll-amntórnntn-hromldot vagy íetrabaől-ammónmmhromidot alkalmazónk.

Találmányunk tárgyát képező azon eljárásban, ahol. a (Híj általános: képletö vegyület haiogénezéséi vizes halogén-hidrogénsav alkálifém sójával és kénsavval végezzük, az alkálilemsőként előnyösen nátrimn-bfémidot, nátriom-kiorldot, káiitnn-hromidot. vagy kálínmklorldoi alkalmazónk. A reakcióhoz sz alkálifém sókat 1-5 mól ekvivalens mennyiségben, a vizes: hldrogénporoxidot 2-10 mól ekvivalens mennyiségben használjnL

A találmány szeritói. halogénezési eljárásokat 20-i öö ’C közötti hőmérsékleten végezzük, Szobahőmérsékleten a reakcióidő néhány nap, a kapott nyerstermék kb, 00 %-os tisztaságé, így tisztítás nélkül felhasználható. A. reaktóó 7IMÖÖ ^vG-on néhány óra alatt, játszódik le, de ebben az esetben a nyerstermék további tisztításra szőrük ami egyszerű desztllláeiővai: megoldható.

lálálmányank tárgyát képezi továbbá az (I) képletö vegyület .előállítása a (Híj általános képletö vegynfcieo, ahol R jelentése fínoratom a 2-es pozícióban és X jelentése klór- vagy brössaíom, keresztül, olyan módon, hogy a (ö) képletö cikiopreprl-henzh-keíont, asnelv képletben K jelentése az aromás gyűrő 2-es pozíciójában íluor&tom, vizes halogemhidrogéssav és vizes hidrogénperoxid elegyéveí, vízzel elegyedő oidőszer jelenlétében vagy fezlstranszfer katalizátor jelenlétében, vagy vizes halogén-hidrogénsav alkálifém sójával ős kensavval reagáltatok, majd a kapok (III) képi etű vegyületet ahol R. jelentése ti untatom a 2-es pozrciób&a és X jelentene v«gy brémaiéra, ismert· métos »z (1) képiéin vegyületté vagy annak valamely savaddlelós sójává alakignk.

Taláteánywk lényege, hogy a halogénezést nem az irodalomban leggy&feabbau használt elemi halogénekkel, klóm! vagy hrómntai vagy az abból előállított halogésező szerekkel, példán! AMsóm-smitónnnidétel, hrőmáioxánnnl, szalínrílkoriddsi stU vőgezznk.

Eljánásonk rendkívül? előnye, hogy a környezetvédelmi szempontból ártalmas halogénezószsrek kiiktatása snollett a reakció végrehajtása nem Igényel speciális készüléket, hanem bármely általánosan hasznait készülékben elyégezbető. A mkníó oldószere víz és valamely vízzel elegyedő oldásáét, példáid oeeísav, dioxáa, ietmhídrohnán vagy kis szénatmnszámo alkohol elegye. Ezekkel a vízzel elegyedő oldószerekkel, vagy lázistranszfer katalizátor használatával érjük el, hogy az (IS) képiéin vegyidet jelentős része a reskelődegyhe oldódjon.

Eljárásiak előnyős tekgoonságaíoak bizonyítására néhány, az Irodalomban szébs körben alkalmazott halogéoezésl reakciót végeztünk eh

Ilyen reakció az elemi htommal történő haíogónezés, melyet a 0J> vegyidéiből indnlva, amely képletben R jelentése llnoratom & 2~es pozícióban, Számos reakelői végeztünk: különböző reakcióWülmenyafc. között, majd a kapott termelési, szennyezési adatokat osszeha sonl hőitek.

A (Π) képleté vegyületei. ekvimolárlx mennyisége elemi Wómmal, szobahőmérsékletem 12: ára». ár diklőmretánhan na&gáltattnk a króm színének eltűnéséig, A reakeióeiegy OCMS vizsgálata szerint % (IV) képietű vegyület, % a eiklopropáe gyeim teioyhásáhől származó monobrón? vegyület,

17% a eíklopropáa gyűrő telnyllásából származó dibrőm vegyület képződött és % msgálsiisn kiindulási anyag maradt.

Amennyiben píridim is adtnnk a reakcióhoz, a (IV) képíetü termék mennyisége 3Ő %~ra enrelkedeii, de az elegy összetétele hasonló volt a lentihez.

Ugyanezt a reskeibt elvégeztük ecetsavban. A GC/MS vizsgálat szerint mindössze 3 ,5 % (IV) képleül vegyidét volt tómntatbató a termékelegyböt A a teakel%riegy összetétele az; alábbi .3,5 %, 15% 47 %

IV) kénietü vegyüiet.

& eiktopröpfe gyűrő reagáfeitan kliodnlás! anyag maradt.

es

Kísérleteink eredménye alapján snegáll;aprtbatő,. hogy g. (IV) képiéin vegyületet elemi orommal raw lehet gazdaságosan előállbam,

Reprodukáltok az I.)S .2003/134872 sz, szabadalmi bejelentésben ismerteted Mbrótm szokcioiroidde), széotettnklorídban végzett brómozásí és a nyers termeket GCZHS vizsgálatnak vetettük alá, melynek etedtnényeként a kivetkező adatokat kaptuk:

ŐS ,5 % (IV) képlett! vegyüiet.

5,3% .5,5 % 16,0 % ang,.

a Oikloprepán gydrő felnyitásából származó dibrötü vegyidet, xbagálatlan kiindulási anyag.

Az alábbi GC kromatogrzm jól mutatja a nyerstermék, szennyezéseinek jelentős mértéket:

a. képződött .szennyezések mennyisége csaknem azonos.

A fenti mak.eiö szerint előállítóit (ÍV) képiéin vegyfílet tisztítása gyakörbtilag_: megoldhaiaUsm Egyszerű deaztlllácíóvaí csak a torráspítntjökban jelentősen eltérő anyagok választhatóak ei jól egymástól A reakcióban keletkezett termékek közűi a (IV) képleté vegyület jót elválasztható a köndidásá anyagtól és a öibróm vegyületektől, mö ezek mótsöy» jelentésen eltér a temekétől, Az 53 %~t kitevő felnyit gyűrűs nMb szennyezések viszont desztillárnóval nem választhatók ei a (IV) képletű terméktói, mert molsülyuk megegymb, fénásporáfek csaknem azonos a termékével, Ráadásai ezek a monokrém izomerek a. további kémiai reakciókban hasonlóan vesznek részt, mint a tW) képleté brómvegyűlek. ezért számos melléktermékei eredményeznek a következő reakoiőlépésfeen.

Az: oszlopkromatográfiás elválasztás sem vezet eredményre, mert a termék és szennyezései egymás izomorjel, így kémiai szerkezetik basonló, minek következtében kromatográfiás tnlajdonságaik is közel állnak egymáshoz, & JÍIlWbít^

Meglepő módon azt mpaaztatek, hogy s (IV) képietü hrőmxzárűwák a találmány szerinti eljárásokkal előállítva sokkal tisztább tormában képződik, mint az előzőekben említett módszerekkel,

A brómozást bidrogénpmxsd-bídwgénbromsd rendszerben, szobahőmérséklete® több nap alatt, dioaánban végezve, reakció a reakciöelegy összetétele GC/V1S vizsgálat szerint az alábbi::

40,0 % (IV) képletű vegyidet,

0,1-0,2 % a cikfepropán gyűrű íeteyílásáfeöí származó monobmm vegyidet,

1,3 % a cikfopropán gyűrű kinyílásából származó áibróm vegyület,

7,2 % reagáhtfen klindnlásí anyag extöarv!’ siswr'· ^? ··:

hmmUsi rííemUéní -a» cm

Á.., .ΐ

A felnyílt eikfopropán gyűtós monobróm vegyöiemk tehát mindössze 0,1-0,2: százalékban képződnek 90,0 % tennék tnelfea» valamint 1,3 % felnyílt gjütüs dibsfenvegyüleí mfeathatő ki a reakoíóefegyben. Á magálatlan kiindulási anyag mennyisége 7,2 %.

Ax eljárás során kapott nyersterméket tehát esek olyan anyagok szennyezik, amelyek egyszerű desztilládőval elválasztbatők. A kiindulási (11) képleté vegyület, mint szennyezd, benzil helyzetű halogént nem tartalmaz, ezért a. későbbi reakoiólépésben nem vesz teszt, így szennyezést sem okoz.

Á mennyiségi meghatározásokat Agiieni Ő890N NetWork GCZMS System készülékkel végeztük.

Ellátásunkban a; diósán a brő.mozási reakcióban oldószerként játszik szerepet, bfclyedesítbető más vízzel elegyedő oldószerekkel, Így különböző alkoholokkal, például etanoliai, 2~propanölkd, továbbá eeetsavval, valamintéterekkel, például teduhídnoferásnml, stb.

Á (U) képietö vegyületek vízben nem oldódnak, ezért, célszerű valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, vagy az elegyedést segítő fázlsbanszlét katalizátort hozzáadni a makolőelegyhez, Fázistranszfer katslizátotként például kvaterrter mmmőniumsőt, előnyösen benzil-trtetlkammőnmm-klondot, feünbubl-ammónsum-ddortdot, bemn'i-tríetil.’ammőniumbsoandot vény feirahntiksmmőnium-feromidot használhatunk.

¹ kijárásunk, gyakorlati alkalmazhatóságát tovább növeli, hogy a reakcióhoz nem feltétlenül kell bidrogén-halogenidet (sósavat, hldtogénhtomídot) használni, ezeket helyettesíteni lehet aWhfesn-halogenidekkek például nátnum-htomiddal, káliutu-bromiddal, nátrmm-ldortddnl vagy kállömddörtddsh Ebben az esetben a reskeíőeíegy savanyításáról más módon, példáni kénsav hozzáadásával gondoskodunk.

Meglepd módon azt találtuk, hogy alkálifem-hromid (káliom-bmmid vagy nátríumbtomid) reagenssel végzett kísérletekben a nyerstermék tartalom 90 % feléül, a. dihróm szennyezés mennyisége pedig 2 % körülire esőkként, A kálínm-Momiddal végzett reakcióban a várt termék 94,0 %~ban volt jelen, 3,2 % elreagálatkm anyag és 2,3 % a cikloptopán gyűrű felnyitásával képződött díbróm származék mellett.

Meglepő módon azt találtok, hogy a fentinél is tisztább «^faterméket kaptrnk. a (111) képletű (X“CI, Ih-kFj vegyület klorszárroszékának előállításánál, há aikálífem-bromid helyed aikáSfém-kiotldot használunk a. halogénexesí reakeiőhan. Ebben az esetben gyutűfebyílással keletkezed tnonokiőr származék gyakorlatilag nem szennyezi a nyersterméket és a diklór szennyezés mennyisége 2,0 M elad snantdΛ fest fenasrteteié ergdmóöyefeet a következő táblázatban foglaltok össze;

Reagensek	0H) lépteid vegyüiet	Kiíndniási anyag	Felnyílt gydrds menetíróm». illetve nnwöklór vegyölefek	Felnyílt gyűrűs dibrónrp illetve díklór vegyületek
A~ferömsznkeinlmíd es reakem..........	68,5%	OM	54%	5,5 %
fe Idrogénpereskö kídregteferemid rendszer	: 90,0 %	: 73 %	0,1-03%	13 %
hidregé operevidbtd regén klorid rendszer	: 453%	3,7 % |	03-03 %	Ö?S%
b ld regén peres sd * kénsav-aiUiilésabremid rendszer	HÖ %	33%	0,1-0 %	23%
ksdrogéaperevid- kónsav-aíkállfésn- klorid rendszer	«3%	3,4 %	04 %	13% .....................................;

Az eljfownk végferntékokéjd előállítóit (Hl) általános képleté vegsálletek fontos kifodnlásl anyagai a gyógyászatban alkalmazható tedafeÍdríHiesopíridí®_: származékoknak. Áz (I) képlető prssogrelí olyas módén állíthatínk ele a (fí'l) képlető vegyítettek amely képfeltett B jelentése &oratont a beözolgy&a 2~es helyzetében és X jelentése klómem vagy bíóstatak,. hogy a találmáoynnk szétlőtt valamely eljárással történő brómozás alán a teőmvegyötetet a HU 2Ί1 57Ő szabatetel bejelentésben ismertetett íródon seagáltaljok az <V) képlető 4,53,7fetótídro4ieoo[23~cjpmd«ine.l A tloíéngyfen 3~es pozieióján az Ireőslomtel isinett ellátások valamelyikével oreesoponoí alakítunk ki, vég® lógna kördlményok között ö-aeetilezéssel kapjak az (1) képleté prasngroltv melyet kívánt esetten savaddtciós sójává slakifenk.

A. találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szenteltetlek, anélkül, begy a találmányt a példákra korlátoznánk.

.LM&

itennen |(ϊV) képlető vegyüiet] epámnnk.

Nveredek; Termelés: Tartalom (GC):

Egy 1000 ml-es gőnfeiombikbs bemérünk 44,6 g (#,25 mol> olkiopropli^-OttorbetizíEketoai, 500 ml dfezársi, 125 mi (.1,22 mól) 30 Gk-os vizes tótkegéiaperoxid oldatot és 71,3 trsí (0,63 mól) 48 tM-os vizes hidrogénbromid: oldatot Az elegy 50 X~m melegszik, az oldatot két éráig 80-85 X~on fcevedetjük, A színtelen oldathoz 25 X-en 20 g nátrium-szolbitet zdtmk, oldódásig kevertetjük,, elválasztjuk, a felső szerves fázist ISO ml 5 v/v 74-es vizes oáirlumhtdregéokarbuuát oldattal mossuk, elválasztok, a szerves fázist: magaézlnm-szuHaioe szárítjuk,

59,2 g halványsárga olaj §2,0%

87,1: %. A CG vizsgálat szerint 7,5 % kiindulási anyagot, 2,5 % mooohrom: szennyezési: és 1,3 % dibfemvegyületeí tartalmaz, melyektől Enoxnvákoom desztiiládéval tisztítjuk meg.

Fp. t 90 X /39:9966 W. (0,3 Hgmm)

Nyemdék desziilíáeio ötén; 49,1 g színtelen olaj:

Tartaiem deszillkfefe után (GG); 97,5 %

ÍR (isim): 3405, 3011, 1713, 1614,1587, 1493, »58,1380,1235,11.96, 1068, 1023,

X-HMR (CDCb, 500 MHzj; 7.49 (k IH), 7,33 (m, IK), 7.18 (t, IFI), 7,08 (t, IH), 5.96 <s, 1H), 2,14 (w W l,n :<« IHI 1,0 (m, lift 1.02 (m, ffl), 0,94 (m, IH).

^í3C-NMR (CGCi_3:, 125 Mffe> 290.5, 159.7 (4,3 - 249:,Ο Hz), 131.1 « J ~ 2,4 Hal 130,8 <d, J ~ 8,3 Hz), 129,7 « 3 «: 3 J Óz), 123.4 (d, 2 - 132 Hz), 115.6 (d, J - 22.0 Hz), 48,3 « 5 - 2.9 Hz), 18,7,1:2,7, 12,6..

2-hr6m-l-elklo:pmpil-2-{9-klőr<au:íl)-eíuaoa {(ÍH) képleté vegyület R-A-CIj

Egy 250 ml-es gőmblotublkba bemédfek 9,74 g (50 msuol) oiklopropííH-klorbenzsl-ketosn, 100 ml dfexáut, 25,0 ml (0,23 mól) 30 t%~os vizes ludmuénperoxid oldatot és 14,7 ml (0,13 mól) 48 t%-ös vizes kidrogénkmmid oldalét. Áz elegyet két órát 60-65 T-on kevertetjük, A színtelen oldathoz 25 X-on 5 g nátrhms-szultafot adatik, oldódásig kevertetjük, elválasztjuk, a felső szerves feist magtfeziam-sztdfaion szárítjuk, Impámljuk.

l.Ö

Myemdék: Ί 5 Λ g hslvásysto’ga ebj

Termelés: 874 %

Tartalom (GQ: 873 %- GC/M8 vizsgálat sz^mt 3,7 %· kife&tási anyagot és 0,5 % ásbfomsixwwén Walmsz, smlysktél Jsomvákuoss desztitláeléval lisztif ok swg.,

Pp.:

Nyemdék desztBáeB nífe

Op.:

16 X; / 0,3 Bgsss

H,0 g állás kézben kristályosodó olaj* amelyet m hexfebó! átkmíályostiötosk.

38-40 '€ Mér kristoly, tartalma GC stopján 99,5 %·

ÍR(KWÍ;4978,169% M92, 1415,1381, 1074, 1016,

IftWCO», 200 MHz): 7,40 «, 2HX 7,35 (d, 214), 536: (s, 111), 235 (m, Ili), U.2 (m, 2Hk 1.00 (m, 211), ^,3C-hW(Wi 5t MHz); 201.3, 1:35.1,134,0,130,129.1,54X18.7,13.0, 12.9.

tolj

Hgy 250 ískes göslblombikbx bemérünk 8,91 g (50 mmol) elkiopsópIl-l-Sanrheszil-kefösto 50 ml eeetsaw, 15 ml (0,14 mai} 301%-os vizes hidrogénpemxid: oldatot és 17,5 ml (OJ ö mól) 33 rió-os ecetáavas. bidmgéobromid oldatot Az «legyet egy éráig 95 %><m keverietjék. A színtelen: oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, 100 isi tídnollal kiráxzsfc, a szerves tézist: elválasztjuk, szántjuk, vákuumban bepámljsk, htoemdék: 11,4 g. halványsárga olaj

Termelés; 75,4 %

Tartaton^ (GC/MS); 85,0 %, amelyet 5,2: %. kiindulási anyag és 7_S5 % dlbsún vegyúlet szennyez, Tiszthása vtosmdeszíillfciéval történik.

Fp.: 95 ’C / 53.3288 Pa (0,4 Hgmm)

Kyeredék desztülacio után; 84 g szfeteleo ele?:

Páriáim (GO) XsztillXlo után: 98,5 %

4,példa légy 250 ml-es götaiomlnkba tanerőnk §,91 g (Sö mmol) dM^s^tí-S-Söartezál-ketmt, 50 ral etannlt, 30 raí <0,29 ml) 3Ö t%-os vizes hidrogénperoaid oldatot és 22,é mi (0,20 mai) 48 i%~ea vizes bidrogénbromid oldatot Az elegyet 30 poréig torralínk, a színtelen oldatot vákmnnita bepsroljuk, Á maradékhoz. 25 A3~on 5Ö ml vízét és 50 ral otii-aeetétot attak, eÁdbsztjukv« eítam&os fázist szátítjök, bepároijak.

Nyeredéfc: Á4 g tavfeysárga olaj

Termelés: 73,0%

Tartalom (GCtMS): §3,4 %, amelyet i5,2 % kíindnlási anyag és 0,5 % dibrom vegyidet szennyez.

letö vegyél*

Égy 250 mi-es gérahlomHkhstatatak 8,91 g (50 mmol) eíkloprt?pd-2~Ánorbenzil-ketont, 2,0 g Á-henzil-trietil-antalnm-öromidoí, 40 ml. (0,39 mól) 30 t%-os vizes hidragénperoxld oldatot és 28,3 ml (0,25 raol) 48 t%-os vizes hiömgétaotníd oldatot, Az elegyet két órát 85 C-on Intenzíven kevertetek, a tanéket kétszer 50 ml etíl-aeetattal extratajuk, az egyesített etilscetáta fázisokat szárítjuk, bepótolják.

Myetedek: i 0,2 g naMnysárgs ólat

Temetés: 67.1 %

Tartalom (GC/MS):

§4,5 % terméket, 7,1 szennyezést iasialmaz.

% kiutalási anyagot és 7,5 % dibsGm

2~brémt-I“Ol.kloptmpö-2-(2~Oaotan.ii)~etaon |(IV) képlett vegyi feé| .Az f. példa szerint jánsnk el, azzal a különbséggel hegy a 71 3 ml (0,65 tnoi) 48 í%-os vizes hidrogénhromsd Oldatot hűtés közben, 25 ^C-on csepegtetjük mtenzív kevertetes közben a khndalási .«légyhez. A kapott 'keveréket 5 napig szohahömérsókletea kevertetek, majd az .1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel,

Nyesedéfc 59,2 g halványsárga olaj lézmelós: 82,9 %

T'artaióm (GC): 90,0 %. A 0G vizsgálat szerbi a nyerstermék 7,2 % kiindulási anyagút és az 1. példához képest kevesebb, mindössze 13 % diferóm vegyületet tartalmaz. A tennék szükség esetén desztillációval tiszrhhaló,

Fpz 90 X / 39.9900 Fa (0.3 Hgmm)

Hyeredék desztriláete után: 49,1 g színtelen olaj

Tartalom desztilláló után (GC): 97,5 %

T2T2Az 1,. példa szerint járónk el, azzal a kteönfeséggek begy hidrogéntoamid helyett 105 tűi (í »24· mell tömény vizes sósavai használunk a reakcióhoz,. Ezt hűtés melleik 25 ’C-on csepegtetjük intenzív keverteté-s -közben a khsdolásí -elegyhez.. .Az_; oldatot 3 napig szobahőmérsékleten reagáitoSjnL majd az 1. példa, szerint preparáltok.

Hyeredék: 5-1:,0 g színtelen dal

Termelést 82,9 %.

Tartalom. (GC): 94,5 %. GC/MS vizsgálat szerint a nyers termék 3,5 % klmduíási anyagot és mindössze 1,4 % diklór vegyületet tartalmaz, ezért további tisztítása .nem szükséges.

2-81ό^ί-οδ&Ιορζ0ρί1·'2''(2“ί1οοΗοΟ)-οί®ηόη (flO) képfcrit vegyüietXI. R%2~F)j

Egy 2-50 ml-es gómhlumhikba bemeritek 9,74 g (59 mrrari) eikíopmpihS-fluofoenziEketmti, 100 ml dköutei, 25,0 ml (li,23 mól) 30 M-os vizes hídrogénperozid ©teatel és 11,0 ml (0,13 mól) tömény vizes sósav oldatot. .Az elegyet két óráig 80 ’G-on keverttejdk, isajd teh&jüfe a színtelen oldathoz 25 *C-on 20 g nferiom-szetíSfot és 50 ml etil-aeeíáteí aditek, A fé&S szerves η

lázist 100 ml 3 1%-ös vizes Mtóat-hidíogtóWmát oldattal knrizzsfc. stagsézimp-szalBton szántjuk, hepánaljnk.

Nyeredéfc 103 g színtelen olaj

Tenneiés: 86,1 %

Tartalom (GC fc 953 56, GCAMS vizsgálat szerint 33 W kiindulási anyagot és 0,5 % dlkldr szennyezést tartalmaz, A. nyerslemfeket szükség eseté» fioomvákanm desrtíiláeiovai tovább tiszthbapok,

Fpz 85 T / 26,6644 Fa <0,2 Hgnnn)

Nyaredék desztilBrió alán: 8,2 g színiden olaj

Tartalom (öC > desztíl He tó után: §8,5 %,.

2-ferémAz 1. példa szerint járnak el, azzal a kölőnhséggek hogy 71,3 ml (ü,63 mól) 48 i%-o& vizes hidrogénhromid oldat helyett a reakeiöelegyhez 73,0 g <0,63 mól) káfemfömmldot és lassú étemben 30,0 g <0,30 mól) kénsavai adunk, A makeióelagyét az .1, példa szerint pzeparáljnkMyeredék: Termelés: Tartalom <GV)

483 g halványsárga olaj

863 %

94,0 %, a öC vizsgálat szerint 33 % klfedalásí anyagot és 2,3 % áibrées vegyületet tartalmaz.

l-bvdtn-t-rilrinpropIl^-p-Ööoribailj-otanon |(IV> képísrií vegydfetj

Az 1. példa szerint járunk ek azzal a különbséggel hogy 71,3 ml (0,63 mól) 48 tT3os vizes hldrtjgéribromíd oldal helyett a reakelóelegyhez hűtés 'közben 25 °C~on 52,0 g <0,50 mól) náminm-bromidot és lassú dkmtbeö 25,ö g (0,25 mól) késsavat adónk. Az. elegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertegúk, majd. az l, példa szerint p-epardjjuk.

Nyeredék

48,5 g halványsárga olaj

Termelés: §4,1 %

92,1 %. Á S€ vizsgálat ssemt .a nyers termék 4,3 % tómdolásí anyagot és 1,5 % dibrörs vegyüietet tartalmaz, Szükség eseten deszdlíáddvai tisztítható.

Törtetem {OC}:

í-fefér-tóeifctepéoisító-p-ílaorfeoilEefssen füli)· képied! vagyaiét X™C2, K™2~.F}|

Áz l. példa szedte járatót eh azzal a .különbséggel, hegy 70 ml (9,0 nwl) 4S t%-os vizes tótegésferoteid tódat helyett a reakeíóetegyhez tóttés közben 25 ÁOo 29,5 g (0,.50 mól) náteiw-któdtó és lassú ütemben 25,(5 g. (03 ártó) tósavat tónk.. Áz elegyet 4S órái szöktótemérsékleten kevertetjük, majd az I. példa, szedte preparáljuk.,

Nyerédétó 6G.4 g_: halványsárga olaj

Tartatóm (öC); 93,2 %·» A OC vizsgálat szedte a nyers termék 3,4 % kiindulási anyagot és 1,9 % diktór vegyű letet tartalmaz. Szükség: esetés deszttOáetóvsí dsztóhate.

Claims (6)

1. I. Eljárás (Ül) ábslsnes képletű vegy&íek előállítására altől R jelentése dnor- vagy Ué^tC’’' és X jelentése klór- vsgy btótastortt, a (ti) áttsléses képleté eiklóprepliMgnssi-keton Wogénesev.

   aböl K jelentése ítw~ vagy fclósntom, awsl jetiemezve, bagy

   a. a kslegénezésívizes Itidtogés-ltafe^rtló hldrogén-peroníd elegyééeo vízzel elegyedő oldószer jelenlétében vsgy íMisInniszier ktskzuetor n kelétében vltelezzdk ki; vagy b, a hsiogénesést vizes bldtogétobalogeold alkalovntsójánsk, vizes kidnogétvperoxidttek és késssvnafc az elegvéően vkelezzök ki,
2. 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o-afcdót a (11) általános képletű vegyijeire számított 1-5 ntólekvivaiens vizes bldrogésoltslogenld es l-.IÖ mokU kakas vizes jidragén-peroxld jelenlétében felyuálok ie,
3. 3. Az k igénypont szerinti eljárás, ami jellemezve, begy a teskdot a (il) általános képleté vegyijeire számítod S-4 ntólskvlvalens vizes hldrö§én-balpgesud_: és 4-6 tnőiekvívalens vizes tédrogén-petotéd jelenlétében télytotink le.

   *
4. 4. Az. L. igénypont, szedeti elj&dfo sszzsl jellemezve, Isegy a reakcióban vizes lédnsgénWemlá’Uíáato vagy eeefsavos biáno^nÁtrondd-öiőaioi vagy hidrogén-Áronod gázt, előnyösen 4§ súly %~os vizes feldtogén-bronnÁ-oidatsí alkalmazónk,
5. 5.. Az L igénypont szerinti eljárás, stzaad jellemezve, begy a reakcióban vizez hldnagéo'· peoAúd-oldoúd,, eiényóson 25-40 súly %-os vizes hldeogén-'pensxy-'Ufebtot alkalmmaL

   é. Az 1, igénypont ezenntí eljW, Azzal jelfemezve, hogy a vízzel elegyedd oldószer diósén;, eeetssv, tetrabidteftnén vagy 'M szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkohol, előnyösen ioetlMlotóL AiÁalkobol vegy izoptopd-alkodok

   Ά Az L igénypont szeded ellúrás, ázazl jelfomezve_s hogy a íazlsöanszier katalizátor kvsiernsr smsoőnlomső. előnyösen dénzlHdAdaiWtőnlom“klorld, tefrabndlOnttnóníoto-kieriő, ben ziktngdÁaonnőswm^bromld vágy tArabtoikamiöéniunt-bíontíd;
6. 8. Az: I, igénypont szeried eljárás. azzal jellemezve, bőgj· az alkáldéntsó nAriöto-btomld, ófefom-klodd, idlinmÁnornid vagy ksünm-Álood

   F, áz I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a a reakcióban 1-5 móiefedvsisos alkálidfotsés és 2~ 10 tttólekvtvalens vizes blárogén-perozsd-oldelA alkalmazónk.

   eldúlldásáro a (III) általános képi Ali vegyidéiből *· ahol R jelesitése 3~es helyzetű I«mm «s :.X jelentése klót- vegy btéwéom, «1 jellemezve, hegy s (lí) ékslénos léptető etklupreplhbenzll-keten vegyületet ehet 1. jelentése 2-es helyzetit Reersíeng vizes felótngén-hslegeniőés: vizes téázQgétmpetwsé elegyébe» vízzel elegyedő oldószer jelenlétében vagy fozlstrenszfe fcstshzátor jelenteiében bűogénezzök; vagy a heíogénezsst tössav és véges hldeogén-bologenlü alkaiüWnsójs elegyébe» viielszzük ki; rosjd a kapott (W) éltsléeos képleté vegyületet sfed B jsfenfeé2~es Mysfeö Huosstom és X jde&iése któr- vsgy brúmatosu, ismert snódssss'fekel <í) á&síásw kppfeő vsgyfessfe