KR101505212B1 - 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CATP 함량을 저감시킨 프라수그렐염산염 등을 제공하는 것에 있다.
[화학식 1]
[식 중, R 은 수산기의 보호기를 나타낸다]
상기 식으로 나타내는 프라수그렐염산염을 제조하는 방법에 있어서, 공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도 및 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도를 저온으로 제어하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염의 제조 방법.
Description
본 발명은 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식
[화학식 1]
을 갖는 화합물은 프라수그렐로서 공지되어 있고, 프라수그렐 및 그 약리상 허용되는 염은 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있어, 의약 (특히, 항혈전제 또는 항색전제) 의 유효 성분으로서 유용하다 (특허 문헌 1 또는 2). 그러나, 프라수그렐 또는 그 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하기 위해서는 프라수그렐 또는 그 약리상 허용되는 염을 고농도로 제조하는 기술이 필요하였다.
하기 식
[화학식 2]
로 나타내는 프라수그렐염산염은 하기의 제조 방법으로 제조할 수 있다. 특허 문헌 3 에는 공정 i 내지 iii 이 개시되어 있고, 특허 문헌 2 에는 공정 iv 가 개시되어 있다. 그러나, 부생성물 CATP 에 대해서는 어느 공보에도 기재되지 않았다.
[화학식 3]
[식 중, R 은 수산기의 보호기를 나타낸다]
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평6-41139호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2002-145883호
특허 문헌 3 : 국제공개번호 WO96/11203호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 본 발명자들은 상기의 제조 방법으로 프라수그렐염산염을 대량으로 제조하면, 종래 알려지지 않았던 부생성물 CATP 가 최종 제품에 혼입되는 것을 알아냈다.
본 발명의 과제는, CATP 와 같은 부생성물의 함량을 저감시켜, 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 부생성물 CATP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 상기 제조 방법 중 공정 i 의 염소화 공정에 있어서의 반응 온도를 제어함으로써, 최종 목적물인 프라수그렐염산염에 있어서의 부생성물 CATP 의 함량을 저감시킬 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
공정 i 의 염소화 공정의 반응 조건에 대해서는, 국제공개번호 WO96/11203호 팜플렛의 참고예 12-1 및 12-2 에는, 「액온이 5 ℃ 미만이 되도록 유지하면서」, 염소화제를 「적하시키고, 서서히 실온 (20 ℃) 까지 액온을 상승시킨 후, 1.5 시간 교반하여 반응시켰다」 라고 기재되어 있다. 즉, 종래에는 염소화제를 적하 또는 첨가한 후의 반응 온도는 실온 이상이 바람직하다고 생각되고 있었다. 이에 반하여, 본 발명은 염소화제를 적하 또는 첨가할 때의 온도뿐만 아니라, 염소화제를 적하 또는 첨가한 후의 반응 온도에 대해서도 저온으로 제어함으로써, 최종 목적물인 프라수그렐염산염 중의 부생성물 CATP 의 함량 저감을 가능하게 하였다.
본 발명은, 상기 제조 공정 i 내지 iv 중 공정 i 의 반응 온도를 제어하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염의 제조 방법, 당해 제조 방법에 의해 얻어지는 고순도 프라수그렐염산염, 고순도 프라수그렐염산염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (특히, 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약), 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 고순도 프라수그렐염산염의 사용, 고순도 프라수그렐염산염의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 상기 의약 조성물을 온혈 동물 (특히, 인간) 에 투여하는 질병 (특히, 혈전증 또는 색전증) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은,
(1) (공정 i) 화합물 (III) 을 용매 중, 염소화제를 적하 혹은 첨가함으로써 염소화하고,
(공정 ii) 얻어진 화합물 (IV) 를 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (V) 또는 그 염과 반응시키고,
(공정 iii) 얻어진 화합물 (II) 에 용매 중, 염기 및 아실화 촉매 존재하, 아세틸화제를 반응시킴으로써 아세틸화하고,
(공정 iv) 얻어진 화합물 (I) 에 용매 중, 염산을 적하 혹은 첨가함으로써 프라수그렐염산염을 제조하는 방법에 있어서,
공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -20 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -20 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염의 제조 방법,
(2) 공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -10 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -10 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 제조 방법,
(3) 공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -5 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -5 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 (1) 에 기재된 제조 방법,
(4) 공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리 온도가 -20 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(5) 공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리 온도가 -10 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(6) 공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리 온도가 0 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(7) 염소화제가 염소 가스인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(8) R 이 일반식
[화학식 4]
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 탄소수 1 내지 10 의 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다]
로 나타내는 기인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(9) R1, R2 및 R3 이 독립적으로 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 페닐기인 (8) 에 기재된 제조 방법,
(10) R 이 tert-부틸디메틸실릴기인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(11) 공정 ii 에 있어서, 얻어진 화합물 (II) 를 에테르류 또는 니트릴류로부터 재결정하는 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(12) 공정 ii 에 있어서, 얻어진 화합물 (II) 를 아세토니트릴로부터 재결정하는 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(13) 아세틸화제가 무수아세트산인 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(14) 공정 iii 에 있어서, 얻어진 화합물 (I) 을 정제하지 않고, 다음의 공정 iv 에 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
(15) (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 제조된, 0.3 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(16) (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 제조된, 0.1 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(17) (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 제조된, 0.04 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(18) (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 제조된, 0.03 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(19) (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 제조된, 0.02 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(20) 0.3 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(21) 0.1 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(22) 0.04 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(23) 0.03 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(24) 0.02 % 이하의 CATP 를 함유하는 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염,
(25) (15) 내지 (24) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐염산염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(26) (15) 내지 (24) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐염산염을 유효 성분으로서 함유하는, 온혈 동물용 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약,
(27) (15) 내지 (24) 중 어느 한 항에 기재된 프라수그렐염산염을 유효 성분으로서 함유하는, 인간용 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약이다.
본 발명에 있어서, 「수산기의 보호기」는 반응시에 안정적으로 수산기를 보호할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 가수소 분해, 가수 분해, 전기 분해 및 광 분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말하며, 예를 들어 「포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일 혹은 헤나이코사노일과 같은 알카노일기」, 「숙시노일, 글루타로일 혹은 아디포일과 같은 카르복시기로 치환된 알킬카르보닐기」, 「클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 혹은 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐 원자로 치환된 알킬카르보닐기」, 「시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 혹은 시클로옥틸카르보닐과 같은 포화 고리형 탄화수소-카르보닐기」, 「메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시기로 치환된 알킬카르보닐기」, 또는, 「(E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기」등의 지방족 아실기 ; 「벤조일, 
-나프토일, β-나프토일, 피리도일, 티에노일 혹은 푸로일과 같은 아릴카르보닐기」, 「2-브로모벤조일 혹은 4-클로로벤조일과 같은 할로게노아릴카르보닐기」,「2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬기로 치환된 아릴카르보닐기」, 「4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기」, 「2-카르복시벤조일, 3-카르복시벤조일 혹은 4-카르복시벤조일과 같은 카르복시기로 치환된 아릴카르보닐기」, 「4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐로 치환된 아릴카르보닐기」 또는, 「4-페닐벤조일과 같은 아릴로 치환된 아릴카르보닐기」등의 방향족 아실기 ; 「(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 혹은 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기」등의 카르보닐옥시알킬기 ; 숙신산의 하프에스테르염 잔기 ; 인산에스테르염 잔기 ; 아미노산 등의 에스테르 형성 잔기 ; 카르바모일기 ; 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기 ; 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기 ; 혹은, 「트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 혹은 tert-부틸디페닐실릴과 같은 실릴기」등 일 수 있다. 이들 중 바람직하게는 실릴기이고, 보다 바람직하게는 일반식
[화학식 5]
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 탄소수 1 내지 10 의 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 독립적으로 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 페닐기이다] 로 나타내는 기이고, 보다 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기이다.
본 발명에 있어서, 「탄소수 1 내지 10 의 알킬기」는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기 (이성체를 포함한다), 부틸기 (각 이성체를 포함한다), 펜틸기 (각 이성체를 포함한다), 헥실기 (각 이성체를 포함한다), 헵틸기 (각 이성체를 포함한다), 옥틸기 (각 이성체를 포함한다), 노닐기 (각 이성체를 포함한다) 혹은 데실기 (각 이성체를 포함한다) 와 같은 탄소수 1 내지 10 개의 직사슬 또는 분기사슬 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 (이성체를 포함한다) 또는 부틸기 (각 이성체를 포함한다) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 발명에 있어서 「아릴기」는, 예를 들어, 페닐기, 톨릴기, 자일릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기이고, 바람직하게는 탄소수 6 내지 8 의 아릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명의 화합물은 분자 내에 부제 탄소를 갖고 있는 경우가 있고, 그것에 기초하는 광학 이성체 (디아스테레오머를 포함한다) 가 존재하는 경우가 있는데, 이들 각 이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명에 있어서 화합물 (V) 의 염으로서는, 예를 들어, 염산 혹은 황산 등의 광산염 ; p-톨루엔술폰산 혹은 메탄술폰산 등의 유기 술폰산염 ; 또는, 아세트산 혹은 프로피온산 등의 유기 카르복실산염일 수 있고, 바람직하게는 광산염 또는 유기 술폰산염이고, 보다 바람직하게는 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
본 발명에 있어서, 「CATP」는 식
[화학식 6]
로 나타내는 2-아세톡시-5-[5-클로로-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소펜틸]-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘이다. 본 발명에 있어서의 CATP 에는 부제 탄소가 존재하고, 그것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있는데, 그 이성체 및 그들의 혼합물도 본 발명에 있어서의 CATP 에 포함된다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 부생성물 CATP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도 프라수그렐염산염을 제공할 수 있게 된다. 특히, 본 발명에 의해 부생성물 CATP 를, 구조가 유사한 다른 부생성물에 비하여 크게 저감시킬 수 있게 된다.
도 1 은 실시예 1 에서 얻어진 프라수그렐염산염의 액체 크로마토그래피의 결과를 나타낸다.
도 2 는 실시예 2 에서 얻어진 프라수그렐염산염의 액체 크로마토그래피의 결과를 나타낸다.
도 3 은 참고예 1 에서 얻어진 프라수그렐염산염의 액체 크로마토그래피의 결과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 공정 i 에 사용하는 출발 원료인 화합물 (III) 은, 국제공개번호 WO96/11203호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 공정 ii 에 사용하는 출발 원료인 화합물 (V) 은, 예를 들어, 국제공개번호 WO96/11203호 팜플렛 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명을 실시하여 고순도 프라수그렐염산염을 제조하는 방법은 하기와 같다.
(공정 i)
본 공정은, 화합물 (III) 에 용매 중, 염소화제를 적하 혹은 첨가함으로써 염소화하여 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 염소화제는, 예를 들어, 염소 가스 또는 염화 술푸릴일 수 있고, 바람직하게는 염소 가스이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 디옥산 등의 에테르계 용매 ; 디클로로메탄 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 혹은 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 또는, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 혹은 디메틸이미다졸리돈 등의 아미드계 용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐계 용매이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에 사용되는 염소화제의 양은, 화합물 (III) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 3 몰이고, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰이고, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.5 몰이다.
본 공정에 있어서 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 반응액의 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -5 ℃ 내지 5 ℃ 이다.
본 공정에 있어서 염소화제를 적하 혹은 첨가하는 시간은 염소화제의 종류나 양에 의해 바뀔 수 있는데, 통상적으로 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
본 공정에 있어서 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -5 ℃ 내지 5 ℃ 이다.
본 공정에 있어서 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 시간은 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 30 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
본 공정의 반응 종료 후, 유기 합성 화학의 분야에서 통상적으로 실시되는 수법에 따라 화합물 (IV) 를 단리할 수 있다. 단리하지 않고, 반응액을 그대로 다음의 공정 ii 에 사용할 수도 있다.
본 공정에 있어서 반응 종료 후의 후 처리시의 온도는 통상적으로 -20 ℃ 내지 15 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 15 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 15 ℃ 이다.
(공정 ii)
본 공정은, 화합물 (IV) 를 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (V) 또는 그 염과 반응시킴으로써 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서의 화합물 (IV) 의 양은, 화합물 (V) 1 몰에 대해 통상적으로 0.5 내지 3 몰이고, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰이고, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.2 몰이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 디옥산 등의 에테르계 용매 ; 디클로로메탄 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 혹은 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 또는, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 혹은 디메틸이미다졸리돈 등의 아미드계 용매일 수 있 고, 바람직하게는 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 니트릴계 용매 또는 아미드계 용매이고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드이다.
본 공정에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬모노아민류 ; 또는, 디아자비시클로옥탄, 디아자비시클로운데센 혹은 테트라메틸에틸디아민 등의 트리알킬디아민류와 같은 3 급 아민류이고, 더욱 바람직하게는 트리알킬모노아민류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정에 사용되는 염기의 양은, 화합물 (V) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 3 몰이고, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰이고, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.5 몰이다.
본 공정에 있어서는, 반응계 내에 암모늄염이나 4 급 암모늄염 등을 존재시킴으로써 반응 촉진 작용이 기대된다.
이와 같은 반응 촉진 첨가제로서는, 예를 들어, 테트라메틸암모늄클로라이드, 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄클로라이드 혹은 테트라부틸암모늄브로마이드와 같은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기를 갖는 테트라알킬암모늄할라이드, 또는, 트리메틸벤질암모늄클로라이드 혹은 트리에틸벤질암모늄클로라이드와 같은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기를 갖는 트리알킬모노벤질암모늄할라이드 등의 4 급 암모늄염 ; 브롬화 리튬, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨 혹은 브롬화 세슘 등의 알칼리 금속 브롬화물 ; 혹은, 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 혹은 요오드화 세슘 등의 알칼리 금속 요오드화물일 수 있고, 바람직하게는 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 요오드화 나트륨이다.
본 공정에 사용되는 반응 촉진 첨가제의 양은, 4 급 암모늄염의 경우에는 화합물 (VI) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 5 몰이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 몰이고, 알칼리 금속 브롬화물 또는 알칼리 금속 요오드화물의 경우에는 화합물 (VI) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.001 내지 0.6 몰이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 몰이다.
본 공정의 반응 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 70 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
본 공정의 반응 종료 후, 유기 합성 화학의 분야에서 통상적으로 실시되는 수법에 따라 화합물 (II) 를 단리할 수 있다. 단리하지 않고, 반응액을 그대로 다음의 공정 iii 에 사용할 수도 있지만, 바람직하게는 재결정에 의해 화합물 (II) 를 단리 정제하는 것이 바람직하다. 이로써, 본 발명의 최종 생성물인 프라수그렐염산염에 있어서의 부생성물 CATP 함량이 보다 저하되고, 보다 고순도 프라수 그렐염산염이 얻어지는 것을 기대할 수 있다.
화합물 (II) 의 재결정에 사용되는 용매는 화합물 (II) 를 어느 정도 용해시키고 화합물 (II) 와 반응하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 디옥산 등의 에테르계 용매 ; 디클로로메탄 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 혹은 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 또는, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 혹은 디메틸이미다졸리돈 등의 아미드계 용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 니트릴계 용매이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴이다.
재결정시의 온도는 통상적으로 30 ℃ 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ℃ 내지 70 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 용해 후, 용액을 서서히 냉각시키는데, 30 ℃ 에서 빈용매 (바람직하게는 물) 를 첨가하고, 추가로 -5 ℃ 내지 10 ℃ 까지 냉각시키고, 1 시간 내지 6 시간 교반하는 것이 바람직하다. 또, 필요에 따라 종자 결정을 첨가해도 된다.
(공정 iii)
본 공정은 화합물 (II) 에 용매 중, 염기 및 아실화 촉매 존재하, 아세틸화제를 반응시킴으로써 아세틸화하여 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 아실화 촉매는 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 4-디에틸아미노피리딘 혹은 4-디프로필아미노피리딘 등의 4-디알킬아미노피리딘류일 수 있고, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘이다.
본 공정에 사용되는 아실화 촉매의 양은, 화합물 (II) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10 몰 % 이고, 과잉량을 사용해도 된다.
본 공정에 사용되는 아세틸화제는 예를 들어, 무수아세트산 또는 염화 아세틸일 수 있고, 바람직하게는 무수아세트산이다.
본 공정에 사용되는 무수아세트산의 양은, 화합물 (II) 1 몰에 대하여, 통상적으로 1 내지 10 몰이고, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 디옥산 등의 에테르계 용매 ; 디클로로메탄 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 혹은 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 또는, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 혹은 디메틸이미다졸리돈 등의 아미드계 용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 니트릴계 용매 또는 아미드계 용매이고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드이다.
본 공정에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민 혹은 디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬모노아민류, 또는, 디아자비시클로옥탄, 디아자비시클로운데센 혹은 테트라메틸에틸디아민 등의 트리알킬디아민류와 같은 3 급 아민류일 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리알킬모노아민류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에 사용되는 염기의 양은, 화합물 (II) 1 몰에 대하여, 통상적으로 1 내지 10 몰이고, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
본 공정의 반응 온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -50 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 30 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
본 공정의 반응 종료 후, 유기 합성 화학의 분야에서 통상적으로 실시되는 수법에 따라 화합물 (I) 을 단리할 수 있다. 단리하지 않고, 반응액을 그대로 다음의 공정 iv 에 사용할 수도 있다.
(공정 iv)
본 공정은 화합물 (I) 에 용매 중, 염산을 적하 혹은 첨가함으로써 프라수그렐염산염을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서의 염산의 적하 혹은 첨가는, 한 번에 또는 2 내지 수차례로 나누어 적하 혹은 첨가할 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해시키고 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 헵탄 혹은 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 1,2-디클로 로에탄, 클로로벤젠 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 혹은 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 혹은 디에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필 혹은 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세트산 혹은 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 또는, 아세토니트릴 혹은 프로피오니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 카르복실산류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산 또는 아세토니트릴이고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 또는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 아세톤이다.
본 공정의 반응 온도는, 시약 또는 용매 등에 따라 변화되는데, 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 60 ℃ 이고, 가장 바람직하게는 40 ℃ 내지 55 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 시약, 용매 또는 반응 온도 등에 따라 변화되는데, 통상 5 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.
본 공정에 있어서의 바람직한 양태는, 화합물 (I) 을 아세톤에 용해시켜, 0 ℃ 내지 70 ℃ (바람직하게는 35 ℃ 내지 60 ℃) 에서, 진한 염산의 필요량 (통상적으로 티에노피리딘체에 대해, 등몰) 의 절반을 2 분간 내지 10 분간에 걸쳐 적하시키고, 필요에 따라 종자 결정을 첨가하여, 동 온도에서 30 분간 내지 2 시간 반응시키고, 또한 진한 염산의 나머지 필요량을 30 분간 내지 2 시간에 걸쳐 적하시 키고, 0 ℃ 내지 70 ℃ (바람직하게는 25 ℃ 내지 55 ℃) 에서 1 시간 내지 3 시간 반응시키는 방법이다.
본 공정의 반응 종료 후, 본 발명의 프라수그렐염산염은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 종료 후, 석출된 결정을 여과 채취하거나, 또는, 반응 종료 후, 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 얻어진 목적 화합물은 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 프라수그렐염산염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있는데, 그러한 물을 함유하는 화합물도 본 발명의 프라수그렐염산염에 포함된다. 또한, 임의의 양의 용매를 함유하는 용매화물도 본 발명의 프라수그렐염산염에 포함된다.
프라수그렐염산염 중의 CATP 함량은, 프라수그렐 프리체 중의 CATP 함량으로 환산하여 액체 크로마토그래프법의 측정에 의한 면적 백분율 (%) 로 나타낸다.
본 발명에 있어서의 고순도 프라수그렐염산염 중의 CATP 함량은, 통상적으로 0.3 % 이하이고, 바람직하게는 0.1 % 이하이고, 보다 바람직하게는 0.04 % 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.03 % 이하이고, 특히 바람직하게는 0.02 % 이하이다.
프라수그렐염산염의 순도, 즉 프라수그렐 함량은, CATP 함량과 동일하게 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서의 고순도 프라수그렐염산염의 순도는, 통상적으로 95 % 이상이고, 바람직하게는 97 % 이상이고, 보다 바람직하게는 99 % 이상이다.
본 발명에서 얻어진 고순도 프라수그렐염산염은, 우수한 경구 흡수성, 대사 활성화 및 혈소판 응집 억제 작용을 갖고, 독성이 약하며, 또한, 우수한 보존 및 취급 안정성을 갖기 때문에 의약 [바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약), 더욱 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약)] 으로서 유용하다. 또, 상기 의약은 바람직하게는 온혈 동물용이고, 더욱 바람직하게는 인간용이다.
본 발명의 고순도 프라수그렐염산염을 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구적, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, 
전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아검 ; 덱스트린 ; 또는, 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 혹은, 경질무수규산, 합성규산 알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; D,L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같 은 라우릴 황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는, 상기 부형제와 동일한 화합물일 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 혹은 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다), 유화제 (예를 들어, 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화 마그네슘 혹은 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화 벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 혹은 수크로오스 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제일 수 있다), 안정제 (예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화 벤잘코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는, 소르브산일 수 있다), 교미교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등일 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을 정 맥내 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.01 ㎎ (바람직하게는 0.1 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 250 ㎎) 을 성인에 대해 1 일당 1 내지 7 회 증상에 따라 투여할 수 있다. 즉, 체중 60 ㎏ 의 인간에 대한 1 회당 사용량은, 경구 투여의 경우에는 하한 0.0017 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.017 ㎎/㎏), 상한 17 ㎎/㎏ (바람직하게는 8.3 ㎎/㎏) 이고, 정맥내 투여의 경우에는, 하한 0.00017 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.0017 ㎎/㎏), 상한 8.3 ㎎/㎏ (바람직하게는 4.2 ㎎/㎏) 이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 2-플루오로-
-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드 (공정 (i))
시클로프로필2-플루오로벤질케톤 100 g 과 디클로로메탄 886 g 의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서, 교반하여 혼합 용액을 얻었다. 얻어진 혼합 용액에 액온을 5 ℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서, 염소 가스 3.98 g (0.1 당량) 을 20 분간에 걸쳐 불어 넣고, 동 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 또한, 동 온도에서 염소 가스 39.8 g (1 당량) 을 220 분간에 걸쳐 불어 넣고, 동 온도에서 1 시간 교반하여 반응시켰다.
반응 종료 후, 얻어진 반응액에 교반하면서, 3 % 티오황산나트륨 수용액 236 g 을 액온이 15 ℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 적하하였다. 적하 후 10 분간 교반한 후, 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 미리 냉각시킨 8 % 탄산수소나트륨 수용액 589 g 및 미리 냉각시킨 물 168 g 으로 순차 세정한 후, 감압 농축을 실시하여 오일상의 표기 화합물 145 g (순분 95.4 g, 수율 80 %) 을 얻었다. 이들 조작 동안에는 액온을 0 ℃ 내지 15 ℃ 로 유지하였다.
(2) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (공정 (ii))
5,6,7,7a-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-2-온·p-톨루엔술폰산염 115 g, tert-부틸디메틸클로르실란 60.7 g 및 디클로로메탄 277 g 의 혼합물에 트리에틸아민 40.7 g 을 첨가하고 25 ℃ 에서 1 시간 교반하여 혼합 용액을 얻었다. 얻어진 혼합 용액에, (1) 에서 얻어진 2-플루오로-
-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드 78.1 g, 트리에틸아민 70.8 g 및 요오드화 나트륨 1.57 g 을 첨가하여 45 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 추가로 52 ℃ 에서 5 시간 교반하여 반응시켰다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 용액에, KH2PO4 9.50 g 및 Na2HPO4·12H2O 0.95 g 에 총 중량이 358 g 이 되도록 증류수를 첨가하여 조제한 인산 완충액 전체량을 첨가한 후, 분액 조작을 실시하여 수층을 디클로로메탄 116 g 으로 역추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐 잔사가 218 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축하고, 476 g 의 아세토니트릴을 첨가하여 잔사가 517 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 238 g 을 첨가하여 30 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 이어서 물 122 g 을 첨가하여 0 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 미리 냉각시킨 아세토니트릴 69.0 g 으로 세정 후, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물 131 g 을 얻었다.
(3) 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (공정 (iii))
(2) 에서 얻어진 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 15.0 g, 트리에틸아민 5.10 g, 4-디메틸아미노피리딘 41.3 ㎎ 및 아세토니트릴 75 g 의 혼합물에, 무수아세트산 4.13 g 을 용해한 아세토니트릴 용액 3.90 g 을 적하시키고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하여 반응시켰다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 용액에 냉수 50.6 g 을 첨가하고, -15 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 아세토니트릴 15.1 g 및 물 11.9 g 의 혼합액으로 세정 후, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물 10.8 g 을 얻었다.
융점 : 122 - 124 ℃
(4) 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘염산염 (공정 (iv))
(3) 에서 얻어진 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 8.00 g 및 활성 백토 398 ㎎ 에 아세톤 43 g 을 첨가하고 32 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 아세톤 4.41 g 으로 세정 후, 52 ℃ 에서 36 % 진한 염산 1.12 g 을 1 분간에 걸쳐 적하시키고, 일본 공개특허공보 2002-145883호에 기재된 방법에서 얻어진 B2 결정 238 ㎎ 을 종자 결정으로서 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 또한, 36 % 진한 염산 1.07 g 을 1 시간에 걸쳐 적하시키고, 40 ℃ 에서 2 시간, 추가로 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 아세톤 15.8 g 으로 세정한 후, 감압하, 50 ℃ 에서 5 시간 건조시켜 표기 화합물 8.03 g 을 얻었다.
융점 : 194 - 197 ℃
실시예 2
(1) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (공정 (ii))
실시예 1-(2) 에서 얻어진 재결정 조작을 하지 않은 화합물 (II) 40.0 g 에 아세토니트릴 252 g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 30 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 동 온도에서 물 40 g 을 30 분간에 걸쳐 적하시킨 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 미리 냉각시킨 아세토니트릴 30 g 으로 세정한 후, 감압 건조를 실시하여 표기 화합물 37.6 g 을 얻었다.
(2) 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (공정 (iii))
(1) 에서 얻어진 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 22.5 g 을 사용하여, 실시예 1 (3) 에 준하여 반응 및 후 처리를 실시함으로써, 표기 화합물 16.4 g 을 얻었다.
융점 : 122 - 124 ℃
(3) 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘염산염 (공정 (iv))
(2) 에서 얻어진 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 8.00 g 을 사용하여 실시예 1 (4) 에 준하여 반응 및 후 처리를 실시함으로써 표기 화합물 8.01 g 을 얻었다.
융점 : 192 - 196 ℃
참고예 1
(1) 2-플루오로-
-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드 (공정 (i))
시클로프로필2-플루오로벤질케톤 100 g 과 디클로로메탄 886 g 의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 교반하여 혼합 용액을 얻었다. 얻어진 혼합 용액에 액온을 5 ℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서, 염소 가스 3.98 g (0.1 당량) 을 20 분간에 걸쳐 불어 넣고, 동 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 또한, 동 온도에서 염소 가스 39.8 g (1 당량) 를 220 분간에 걸쳐 불어 넣고, 이어서, 서서히 액온을 20 ℃ 로 승온시키고, 1 시간 교반하여 반응시켰다.
반응 종료 후, 얻어진 반응액에, 교반하면서 미리 냉각시킨 물 500 ㎖ 를 적하시키고, 적하 후 10 분간 교반한 후, 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 833 ㎖ 및 물 333 ㎖ 로 순차 세정한 후, 감압 농축을 실시하여 오일상의 표기 화합물 129 g (순분 96.1 g, 수율 81 %) 을 얻었다.
(2) 2-아세톡시-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘염산염 (공정 (ii) 내지 (iv))
(1) 에서 얻어진 2-플루오로-
-시클로프로필카르보닐벤질클로라이드 105 g (순분 78.3 g) 을 사용하여 실시예 1 (2) 내지 (4) 에 준하여 반응 및 후 처리를 각각 실시함으로써, 표기 화합물 8.10 g 을 얻었다.
융점 : 194 - 196 ℃
참고예 2 : (불순물 CATP 표준품의 제조)
(1) 5-클로로-1-(2-플루오로페닐)펜탄-2-온
시클로프로필2-플루오로벤질케톤 5.00 g 에 36 % 진한 염산 25 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 냉각시키고, 물 50 ㎖ 및 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖ 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축을 실시하여 오일 형상의 표기 화합물 6.70 g 을 얻었다.
(2) 1,5-디클로로-1-(2-플루오로페닐)펜탄-2-온
(1) 과 동일한 방법으로 얻어진 5-클로로-1-(2-플루오로페닐)펜탄-2-온 9.44 g 에 디클로로메탄 63 ㎖ 를 첨가하고, 액온을 15 ℃ 로 유지하면서, 염소 가스 119 ㎖ 를 1 분간에 걸쳐 불어 넣고, 동 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 또한, 동 온도에서 염소 가스 1.19 ℓ 를 10 분간에 걸쳐 불어 넣고, 이어서, 동 온도에서 1.5 시간 교반하여 반응시켰다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 용액에 3 % 아황산 나트륨 수용액 22 ㎖ 를 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 8 % 탄산수소나트륨 수용액 56 ㎖ 및 물 16 ㎖ 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압 농축을 실시하였다. 얻어진 잔사를 감압 증류하여, 목적물을 포함한 획분 (100 ℃ - 105 ℃ / 48 Pa) 3.80 g 을 얻었다. 또한, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매 : n-헥산 / 아세트산에틸 = 19 / 1 (V / V)) 에 의해 정제하여 표기 화합물 1.21 g 을 얻었다.
(3) 2-아세톡시-5-(5-클로로-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소펜틸)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
(2) 에서 얻어진 1,5-디클로로-1-(2-플루오로페닐)펜탄-2-온 1.21 g 을 사용하여 실시예 1 (2) 및 (3) 에 준하여 반응 및 후 처리를 각각 실시함으로써, 표기 화합물을 포함한 조물질 1.71 g 을 얻었다. 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산 / 아세트산에틸 = 5 / 1 → 3 / 1 (V/V)) 에 의해 정제하여 오일상의 표기 화합물 0.77 g 을 얻었다.
매스 스펙트럼 (CI, m/z) : 410[M+H]+.
시험예 1
(프라수그렐염산염 중의 프라수그렐 함량 및 CATP 함량의 측정 방법)
프라수그렐염산염 중의 프라수그렐 함량 및 CATP 함량은 다음과 같이 하여 측정하였다.
프라수그렐염산염 150 ㎎ 을 아세토니트릴 - 물 혼합액 (7:3) 에 녹여 100 ㎖ 로 하였다. 이 용액 10 ㎕ 에 대해 이하의 조건에서 액체 크로마토그래프법에 따라 측정하였다.
측정 조건 (액체 크로마토그래프법)
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 ; 240 nm)
분석 칼럼 : Cadenza CD-C18, 내경 ; 4.6 mm, 길이 ; 15 ㎝, 입경 ; 3 ㎛
가이드 칼럼 : 없음
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : 0.01 ㏖/ℓ 인산 2 수소 칼륨 수용액 : 테트라히드로푸란 : 아세토니트릴 = 13 : 5 : 2 (V/V/V)
유량 : 1.0 ㎖/min.
[표 1]
(프라수그렐염산염 중의 CATP 함량)
───────────────────────────────────
프라수그렐염산염 중의 CATP 함량(%)
───────────────────────────────────
실시예 1 0.031
실시예 2 0.014
- - - - - - - - - - - - - - - - -
참고예 1 0.042
───────────────────────────────────
프라수그렐 함량 및 CATP 함량은 상기의 액체 크로마토그래프법으로 측정한 면적 백분율 (%) 로 나타낸다. 실시예 1 및 2 그리고 참고예 1 에서 얻어진 프라수그렐염산염의 액체 크로마토그래피 결과를 각각 도 1, 2 및 3 에 나타낸다.
공정 i 의 염소 가스의 첨가 및 첨가 후의 반응을 저온에서 실시한 실시예 1 및 2 는 염소 가스 첨가 후의 반응을 실온에서 실시한 참고예 1 과 비교하여, 최종 생성물인 프라수그렐염산염 중의 CATP 의 함유량이 분명하게 저감되었다. 또, 공정 ii 에 있어서 얻어진 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 재결정으로 정제한 실시예 2 는 재결정을 실시하지 않은 실시예 1 과 비교하여 최종 생성물인 프라수그렐염산염 중의 CATP 의 함량이 보다 저감되었다.
본 발명에 의해, 부생성물 CATP 등의 불순물 함량을 저감시킨 고순도 프라수그렐염산염 및 그 제조 방법이 얻어진다.
Claims (29)
- (공정 i) 식[화학식 1]
으로 나타내는 화합물을 용매 중, 염소화제를 적하 혹은 첨가함으로써 염소화하고,(공정 ii) 얻어진 식[화학식 2]
로 나타내는 화합물을, 용매 중, 염기 존재하, 일반식[화학식 3]
[식 중, R 은 수산기의 보호기를 나타낸다]로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시키고,(공정 iii) 얻어진 일반식[화학식 4]
[식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 나타내는 화합물에 용매 중, 염기 및 아실화 촉매 존재하, 아세틸화제를 반응시킴으로써 아세틸화하고,(공정 iv) 얻어진 식[화학식 5]
로 나타내는 화합물에, 용매 중, 염산을 적하 혹은 첨가함으로써 식[화학식 6]
로 나타내는 프라수그렐염산염을 제조하는 방법에 있어서,공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -20 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -20 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 프라수그렐염산염의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -10 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -10 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 i 에 있어서의 염소화제를 적하 혹은 첨가할 때의 온도가 -5 ℃ 내지 5 ℃ 이고, 염소화제를 적하 혹은 첨가한 후의 반응 온도가 -5 ℃ 내지 5 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리시의 온도가 -20 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리시의 온도가 -10 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 i 에 있어서의 반응 종료 후의 후 처리시의 온도가 0 ℃ 내지 15 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,염소화제가 염소 가스인 방법.
- 제 1 항에 있어서,R 이 일반식[화학식 7]
[식 중, R1, R2 및 R3 은 독립적으로 탄소수 1 내지 10 의 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다]로 나타내는 기인 방법. - 제 8 항에 있어서,R1, R2 및 R3 이 독립적으로 탄소수 1 내지 5 의 알킬기 또는 페닐기인 방법.
- 제 1 항에 있어서,R 이 tert-부틸디메틸실릴기인 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 ii 에 있어서, 얻어진 일반식 (II) 로 나타내는 화합물을 에테르류 또는 니트릴류로부터 재결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 ii 에 있어서, 얻어진 일반식 (II) 로 나타내는 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,아세틸화제가 무수아세트산인 방법.
- 제 1 항에 있어서,공정 iii 에 있어서, 얻어진 식 (I) 로 나타내는 화합물을 정제하지 않고, 다음의 공정 iv 에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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