[go: up one dir, main page]

KR101077329B1 - 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 - Google Patents

벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101077329B1
KR101077329B1 KR1020107027341A KR20107027341A KR101077329B1 KR 101077329 B1 KR101077329 B1 KR 101077329B1 KR 1020107027341 A KR1020107027341 A KR 1020107027341A KR 20107027341 A KR20107027341 A KR 20107027341A KR 101077329 B1 KR101077329 B1 KR 101077329B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
salt
acid
reaction
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020107027341A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100133028A (ko
Inventor
야스히로 도리사와
카오루 아베
야스아키 무구루마
시게카즈 후지타
히데노리 오가와
나오토 우츠미
마사히로 미야케
Original Assignee
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37398782&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101077329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20100133028A publication Critical patent/KR20100133028A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101077329B1 publication Critical patent/KR101077329B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염, 및 중간체인 벤조산 화합물을 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 벤즈아제핀 화합물은 바소프레신 길항 활성을 갖는 제약학적 활성 화합물인 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
<화학식 1>
Figure 112010079962615-pat00053

상기 식에서, X1은 할로겐 원자이고,
R1 및 R2는 저급 알킬 기이다.

Description

벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING BENZAZEPINE COMPOUNDS OR SALTS THEREOF}
본 발명은 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염, 및 중간체 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염(본원에서, 이들 화합물은 염을 포함하여 경우에 따라 "벤즈아제핀 화합물 (1)" 또는 간단히 "화합물 (1)"로도 지칭된다), 및 중간체 화합물인 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염(본원에서, 이들 화합물은 염을 포함하여 경우에 따라 "벤조산 화합물 (4)" 또는 간단히 "화합물 (4)"로도 지칭된다)의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112010079962615-pat00001
Figure 112010079962615-pat00002
상기 식들에서, X1은 할로겐 원자이고,
R1 및 R2는 독립적으로 저급 알킬 기이다.
화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염은, 바소프레신 길항 활성을 갖는 제약학적 활성 벤즈아제핀 화합물, 예를 들어 후술하는 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다는 것이 알려져 있다(JP-A-4-154765 참조).
또한, 벤즈아제핀 화합물 (1)은 하기 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조되는 것으로 공지되어 있다(JP-A-4-154765 및 문헌[Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(1999), pp. 1743-1754] 참조).
<반응식 1>
Figure 112010079962615-pat00003
<반응식 2>
Figure 112010079962615-pat00004
상기 식들에서, R1, R2 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
그러나, 상기 반응식 1 및 2에 나타낸 방법들은 원하는 화합물 (1)을 공업적 규모로 제조하는데 적합하지 않다. 즉, 반응식 1에 사용되는 출발 원료인 화합물 (4)는 고수율 및 고순도로 입수하는 것이 곤란하기 때문에, 반응식 1의 방법은 공업적 방법으로 적합하지 않다. 또한, 반응식 2에 나타낸 방법은 원하는 화합물 (1)을 고수율 및 고순도로 합성하는 것이 곤란하기 때문에, 공업적 방법으로 적합하지 않다.
상기 화학식 4의 벤조산 화합물은 바소프레신 길항 활성을 갖는 제약학적 활성 벤즈아제핀 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다는 사실도 알려져 있다(JP-A-4-154765 참조). 벤조산 화합물 (4)는 통상 하기 반응식 3에 나타낸 방법에 의해 제조된다(문헌[Yasuhiro Torisawa et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(2000), pp. 2493-2495] 참조).
<반응식 3>
Figure 112010079962615-pat00005
본 발명의 목적은 원하는 벤즈아제핀 화합물 (1)을 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 제조할 수 있어서 벤즈아제핀 화합물 (1)의 공업적 제조 방법으로 적합한, 벤즈아제핀 화합물 (1)의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 중간체인 벤조산 화합물 (4)를 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 후술하는 제약학적 활성 화합물 (10)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 이하에 기술하는 제조 방법에 의해 화학식 1, 4 및 10의 원하는 화합물들을 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 특징들을 포함한다.
1. 하기 화학식 2의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 3의 아미드 화합물 또는 그의 염을 카르보닐화제의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
Figure 112010079962615-pat00006
Figure 112010079962615-pat00007
Figure 112010079962615-pat00008
상기 식들에서, X1은 할로겐 원자이고,
R1 및 R2는 독립적으로 저급 알킬 기이고,
X2는 할로겐 원자이다.
2. 하기 화학식 11의 아미드 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 19의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 4>
Figure 112010079962615-pat00009
Figure 112010079962615-pat00010
<화학식 19>
X6COCOX7
상기 식들에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
X6 및 X7은 독립적으로 할로겐 원자이다.
3. 하기 화학식 12의 아미드 화합물을 또는 그의 염을 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 4>
Figure 112010079962615-pat00011
Figure 112010079962615-pat00012
상기 식들에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
X3은 할로겐 원자이다.
4. 하기 화학식 13의 아미드 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 4>
Figure 112010079962615-pat00013
Figure 112010079962615-pat00014
상기 식들에서, R1, R2 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
5. 하기 화학식 14의 아미드 화합물 또는 그의 염을 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 4>
Figure 112010079962615-pat00015
Figure 112010079962615-pat00016
상기 식들에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
6. 하기 화학식 1의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 화학식 1의 화합물 1몰당 0.1 내지 1몰의 양의 수소화제의 존재하에 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 10의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
Figure 112010079962615-pat00017
Figure 112010079962615-pat00018
상기 식들에서, R1, R2 및 X1는 상기 정의된 바와 같다.
7. 상기 6 항목에 있어서, 수소화제가 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연 및 디보란으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
*8. 상기 7 항목에 있어서, 수소화제가 화학식 1의 화합물 1몰당 0.25 내지 1몰의 양으로 사용되는 수소화붕소나트륨인 방법.
9. 상기 8 항목에 있어서, 수소화제를 화학식 1의 화합물 1몰당 0.25 내지 0.5몰의 양으로 사용하는 것인 방법.
10. 상기 1 항목에 있어서, 화학식 1의 벤즈아제핀 화합물이 7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)-벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 또는 그의 염인 방법.
11. 상기 6 항목 내지 9 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 10의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물이 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 또는 그의 염인 방법.
바소프레신 길항 활성을 갖는 제약학적 활성 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물을 제조하는데 유용한, 본 발명의 원하는 화합물 (1) 또는 그의 염 및 중간체 화합물 (4) 또는 그의 염은 상기한 반응들에 의해 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (10) 또는 그의 염도 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다.
특히, 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (4) 또는 그의 염을 복잡한 정제 단계들을 거치지 않고도 고수율 및 고순도로 수득할 수 있으며, 나아가 이러한 제조 방법에 사용되는 출발 원료들, 예를 들어 화합물 (16) 또는 그의 염, 화합물 (17) 또는 그의 염, 및 또한 화합물 (15a), (15b), (18a), (18b), (19) 및 (20) 모두 고순도의 화합물이 상업적으로 이용가능하므로, 본 발명의 화합물 (4) 또는 그의 염의 제조 방법을 사용함으로써 원하는 화합물 (1) 또는 그의 염을 심지어 반응식 1에 나타낸 바와 같은 공지된 방법에 의해서도 공업적 규모로 유리하게 수득할 수 있다.
게다가, 반응식 II 및 III에 나타낸 바와 같은 화합물 (1) 또는 그의 염의 제조 방법에 사용되는 출발 화합물 (7) 및 (8)은 공개적으로 이용가능하며 고순도의 화합물로서 상업적으로 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 많은 반응제 없이 수행될 수 있으며, 따라서 화합물 (1), (4) 및 (10) 또는 이들의 염을 공지된 방법에 비해 저렴한 비용으로 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 화합물 (1), (4) 및 (10) 및 이들의 염을 공업적 규모로 제조하는데 적합하다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 1, 4 및 10의 원하는 화합물 또는 이들의 염은 이하에 기재된 방법에 의해 공업적 규모로 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다.
화합물 (1)의 제조
원하는 벤즈아제핀 화합물 (1) 또는 그의 염은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 카르보닐화제의 존재하에 화학식 2의 화합물(본원에서, 경우에 따라 "화합물 (2)"로 지칭된다) 또는 그의 염을 화학식 3의 아미드 화합물(본원에서, 경우에 따라 "화합물 (3)"으로도 지칭된다) 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112010079962615-pat00019
상기 식에서, R1, R2 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
출발 화합물 (2) 또는 그의 염은 이하에 기재된 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물 (2)에서, X1의 할로겐 원자는 특별히 한정되지 않으며, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자 및 염소 원자를 포함할 수 있다.
화합물 (2) 또는 그의 염은, 예를 들어 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이, 화학식 7의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염으로부터 용이하게 제조할 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112010079962615-pat00020
상기 식에서, X1은 상기 정의된 바와 같고, R3은 페닐 고리 상에 임의로 저급 알킬 치환기를 갖는 페닐설포닐 기이다.
여기서, 페닐 고리 상에 임의로 저급 알킬 치환기를 갖는 페닐설포닐 기로는, 예를 들면 페닐설포닐, 2-메틸페닐설포닐, 3-메틸페닐설포닐, 4-메틸페닐설포닐, 2-에틸페닐설포닐, 3-n-프로필페닐설포닐, 4-n-부틸페닐설포닐, 2-n-펜틸페닐설포닐, 3-n-헥실페닐설포닐, 2,3-디메틸페닐설포닐, 2,4,6-트리메틸페닐설포닐과 같이 페닐 고리 상에 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐설포닐 기를 들 수 있다.
화합물 (2) 또는 그의 염은 화학식 (7)의 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염을 황산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 7의 벤즈아제핀 화합물의 염은, 화학식 7의 벤즈아제핀 화합물을 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 산성 화합물로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
황산의 농도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 50 중량％ 이상의 농도로 사용된다. 이러한 황산에는 예를 들면 농황산도 포함된다. 바람직한 황산의 농도는 85 내지 98 중량％이다.
화합물 (7) 또는 그의 염의 황산으로의 처리는 통상적으로 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 반응 온도에서 수행되며, 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 약 0.5 내지 약 5 시간 정도가 바람직하다.
반응 후, 원하는 화합물 (2) 또는 그의 염은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 여과, 농축 및 추출하는 등의 통상적인 단리 조작에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 또한, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 통상적인 정제 조작에 의해, 생성물을 더욱 정제할 수 있다. 재결정화는 종결정을 사용하여 수행하거나, 또는 활성 탄소를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응식 II에 의해 화합물 (2)를 유리 염기의 형태로 얻은 경우, 이를 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산성 화합물로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
상기 반응식 I에서 또다른 출발 화합물인 아미드 화합물 (3) 또는 그의 염에서, X2는 임의의 특별한 할로겐 원자로 한정되지 않으며, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 포함한다. 이 중에서도, 특히 브롬 원자 또는 요오드 원자가 바람직하다.
화합물 (3)에서 R1 및 R2은 임의의 특별한 저급 알킬 기로 한정되지 않으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 이 중에서도, 특히 R1로서는 메틸이, R2로서는 메틸이 바람직하다.
화합물 (3) 또는 그의 염은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이, 화학식 8의 아미드 화합물 또는 그의 염으로부터 제조할 수 있다.
<반응식 III>
Figure 112010079962615-pat00021
상기 식에서, R1, R2 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
즉, 화합물 (3)또는 그의 염은 화학식 8의 아미드 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제의 존재하에 용매 중에서 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 8의 아미드 화합물의 염은 화학식 8의 아미드 화합물을 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 산성 화합물로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
할로겐화제로는, 예를 들면 브롬, 염소 등의 할로겐 분자; 염화요오드, 설푸릴클로라이드 등의 염화물; 브롬화 제1 구리 등의 구리 화합물; N-브로모숙신이미드 등의 N-할로겐화 숙신이미드 등을 예시할 수 있다. 할로겐화제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (8) 1몰당 통상적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 5몰이다.
용매로는, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에탄올, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 아세트산, 프로피온산 등의 지방산; 이황화탄소 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 원료 화합물의 종류 및 기타 반응 조건에 따라 임의로 정해질 수 있지만, 일반적으로 약 5분 내지 약 30시간 정도이다.
반응 후, 원하는 화합물 (3) 또는 그의 염은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 여과, 농축 및 추출하는 통상적인 단리 조작에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 또한, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 통상적인 정제 조작에 의해, 생성물을 더욱 정제할 수 있다. 재결정화는 종결정을 사용하여 수행하거나, 또는 활성 탄소를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응식 III에 의해 화합물 (3)을 유리 염기의 형태로 얻은 경우, 이를 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산성 화합물로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
원하는 화합물 (1) 또는 그의 염은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 카르보닐화 화합물의 존재하에 화합물 (2)를 화합물 (3)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (3)의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 화합물 (2) 1몰에 대하여 통상적으로 적어도 등몰, 바람직하게는 1몰 내지 2몰이다.
상기 카르보닐화제로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 일산화탄소; Cr(CO)6, Mo(CO)6, W(CO)6 등의 금속 카르보닐 등을 들 수 있다. 카르보닐화제의 사용량은, 화합물 (2)에 대하여 적어도 등몰인 한 특별히 한정되지 않지만, 카르보닐화제는 화합물 (2)에 대하여 매우 과잉량이 되도록 사용하는 것이 바람직하다.
여기서, 카르보닐화제로서 일산화탄소를 사용하는 경우에는, 촉매로서 인 화합물 및 팔라듐 화합물의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 인 화합물은 하기 화학식 9로 표시되는 화합물(이하, 경우에 따라 "화합물 (9)"로도 지칭한다)을 포함한다.
<화학식 9>
Figure 112010079962615-pat00022
상기 식에서, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 각각 저급 알킬 기, 사이클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 페닐-저급 알킬 기를 나타낸다.
R4, R5 및 R6으로 표시되는 저급 알킬 기로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다.
상기 사이클로알킬 기로는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등의 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 기를 포함한다.
상기 페닐 기는 페닐 고리 상에 치환기를 가질 수도 있다. 페닐 고리 상의 치환기로는, 예를 들면 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 설포 기, 카르복실 기, 하이드록시 기, 아미노 기, 중합체 잔기 등을 들 수 있다. 여기서, 저급 알킬 기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 예시할 수 있다. 저급 알콕시 기로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 예시할 수 있다. 아미노 기로는, 예를 들면 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-부틸아미노, N-펜틸아미노, N-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 1 내지 2개 가질 수 있는 아미노 기를 예시할 수 있다. 중합체 잔기로서는 폴리스티렌 수지의 잔기 등을 들 수 있다.
페닐-저급 알킬 기로는, 예를 들면 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 1,1-디메틸-2-페닐에틸 기 등의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기인 페닐알킬 기가 포함된다. 상기 페닐-저급 알킬 기의 페닐 고리 상에는 치환기를 가질 수도 있다. 상기 치환기로는, 상기 페닐 기의 페닐 고리 상의 치환기로서 예시한 것을 들 수 있다.
상기 화합물 (9)의 구체예로는 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 4-디페닐포스피노폴리스티렌 수지, 4-디페닐포스피노메틸폴리스티렌 수지 등을 들 수 있다.
팔라듐 화합물로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 브롬화팔라듐, 팔라듐-탄소, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다.
화합물 (9)의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (3) 1몰에 대하여 통상적으로 0.005 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰이다. 팔라듐의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (3) 1몰에 대하여 통상적으로 0.001 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.25몰이다.
화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 반응은 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면 tert-부탄올 등의 알코올; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 사이클로펜틸메틸에테르 등의 에테르; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸이미다졸리디논, N,N-디메틸프로필렌우레아 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 상기 반응은 염기성 화합물의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 염기성 화합물로는 특별히 한정되지 않으며, 유기 염기 및 무기 염기 모두 사용할 수 있다. 유기 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 아세트산세슘 등을 들 수 있다. 무기 염기로서는, 예를 들면 탄산세슘, 탄산수소세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 수산화물; 수소화칼륨, 수소화나트륨 등의 수소화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염; 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 아미드염 등을 들 수 있다. 이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 염기성 화합물 중에서도 유기 염기가 바람직하고, 특히 N-에틸디이소프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU)이 보다 바람직하다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 25 ℃ 내지 200 ℃ 정도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 150 ℃ 정도이다. 반응 시간은 반응 온도 또는 다른 조건에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 약 1 내지 약 10 시간 정도가 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물의 염은, 화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물의 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염은, 화학식 1로 표시되는 벤즈아제핀 화합물을 제약학적으로 허용되는 산성 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이러한 산성 화합물로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (1)은 이를 제약학적으로 허용되는 염기성 화합물로 처리함으로써 용이하게 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (2)의 염 및/또는 화합물 (3)의 염을 사용하는 경우, 원하는 화합물 (1)은 또한 염의 형태로 수득된다.
반응 후, 원하는 화합물 (1)은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 여과, 농축 및 추출하는 등의 통상적인 단리 조작에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 또한, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 통상적인 정제 조작에 의해, 생성물을 더욱 정제할 수 있다. 재결정화는 종결정을 사용하여 수행하거나, 또는 활성 탄소를 사용하여 수행할 수 있다.
화합물 (10)의 제조
상기에서 얻어진 화합물 (1)은 바소프레신 길항제로서 유용한 화학식 10의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물로 전환될 수 있다. 즉, 화합물 (10) 또는 그의 염은 화합물 (1) 또는 그의 염을 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 수소화제를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 IV>
Figure 112010079962615-pat00023
상기 식들에서, X1, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 IV에서 화합물 (1)의 환원 반응은 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 수소화 반응이 공지된 방법에서 나타나는 바람직하지 않은 탈할로겐화 반응을 거의 나타내지 않으면서 진행할 수 있기 때문에, 고순도 및 고수율로 화합물 (10)을 제조한다는 점에서, 바람직하게는 수소화제를 사용하여, 특히 바람직하게는 화합물 (1)에 대해 등몰량 이하의 양의 수소화제를 사용하여 수행된다.
수소화제는, 예를 들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 디보란 등을 들 수 있다. 수소화제는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 수소화제의 사용량은 원하는 화합물 (10)을 상기한 바와 같이 고수율 및 고순도로 제조하기 위해 화합물 (1) 1몰에 대하여 통상적으로 등몰량 이하의 양으로 사용된다. 따라서, 수소화제는 통상적으로 화합물 (1) 1몰당 0.1 내지 1몰, 바람직하게는 0.25 내지 1몰, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.5몰의 양으로 사용된다. 환원 반응은 통상적으로 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디글라임 등의 에테르를 사용할 수 있다. 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한, 환원제로서 수소화알루미늄리튬 또는 디보란을 사용한 경우에는, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디글라임 등의 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -60 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 -30 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 적절하게 설정할 수 있지만, 약 10분 내지 약 15시간 정도가 바람직하다.
반응 후, 원하는 화합물 (10)은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 여과, 농축 및 추출하는 등의 통상적인 단리 조작에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 또한, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 통상적인 정제 조작에 의해, 상기 화합물 (10) 또는 그의 염을 더욱 정제할 수 있다. 재결정화는 종결정을 사용하여 수행하거나, 또는 활성 탄소를 사용하여 수행할 수 있다.
화합물 (10)을 상기 반응식 IV에 의해 유리 염기의 형태로 얻은 경우, 화합물 (10)을 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 용이하게 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산성 화합물로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
화합물 (4)의 제조:
화학식 4의 중간체 벤조산 화합물 또는 그의 염은 하기 반응식 V에 나타낸 바와 같이, (1) 아미드 화합물 (11) 또는 그의 염을 옥살릴 할라이드, 예를 들어 화학식 19의 화합물과 반응시키거나; (2) 아미드 화합물 (12) 또는 그의 염을 산화시키거나; (3) 아미드 화합물 (13) 또는 그의 염을 가수분해시키거나; 또는 (4) 아미드 화합물 (14) 또는 그의 염을 산화시킴으로써, 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 V>
Figure 112010079962615-pat00024
상기 식들에서, X3, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
X4, X5, X6 및 X7은 할로겐 원자이고,
R7은 저급 알카노일 기이다.
X4, X5, X6 및 X7로서의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
R7로서의 저급 알카노일 기는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐 또는 헥사노일 기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 기를 포함한다. 바람직한 R7 기는 아세틸이다.
아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염의 반응은 통상적인 아미도-결합 형성 반응에 의해 수행된다. 아미도-결합 형성 반응은 통상적인 아미도-결합 형성 반응, 예를 들어 (a) 혼합된 산 무수물 반응, 즉 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염을 알킬 할로카르복실레이트와 반응시켜 혼합된 산 무수물을 형성하고, 생성물을 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시키는 방법; (b) 활성화 에스테르 방법, 즉 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염을 벤즈옥사졸린-2-티온을 사용하여 활성화 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르, 또는 활성 아미드로 전환시키고, 생성물을 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시키는 방법; (c) 카르보디이미드 방법, 즉 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염을 디사이클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC), 카르보닐디이미다졸 등의 활성화제의 존재하에 축합시키는 방법; (d) 기타 방법들, 즉 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염을 아세트산 무수물과 같은 탈수화제로 처리하여 카르복실산 무수물로 전환시키고 생성물을 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시키는 방법; 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염의 에스테르를 고온 고압하에 저급 알콜 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시키는 방법; 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염의 산 할라이드 화합물, 즉 카르복실산 할라이드를 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시키는 방법 등을 위한 조건하에 수행될 수 있다.
상기 혼합된 산 무수물 방법 (a)에 사용된 혼합된 산 무수물은 공지된 쇠텐-바우만(Schoetten-Baumann) 반응에 의해 수득되며, 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 단리하지 않고 아민 화합물 (16) 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (11) 또는 그의 염을 수득하기 위해 사용된다.
상기 쇠텐-바우만 반응은 통상적으로 염기성 화합물의 존재하에 수행된다.
염기성 화합물은 쇠텐-바우만 반응에 사용되는 임의의 통상적인 화합물이며, 예를 들면 유리 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 및 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 수산화물; 수소화칼륨, 수소화나트륨 등의 수소화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속; 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 아미드염; 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등의 금속 알콜레이트 등을 들 수 있다. 이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
반응은 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행되며, 반응 시간은 통상적으로 약 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 5분 내지 약 2시간의 범위에서 수행된다.
이렇게 수득된 혼합된 산 무수물과 아민 화합물 (16) 또는 그의 염의 반응은 통상적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행되며, 반응 시간은 통상적으로 약 5분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 5분 내지 약 5시간의 범위에서 수행된다.
혼합된 산 무수물 방법은 통상적으로 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 혼합된 산 무수물 방법에서 통상적으로 사용되는 임의의 통상적인 용매일 수 있으며, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르; N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
혼합된 산 무수물 방법에서 사용되는 알킬 할로카르복실레이트는, 예를 들면 메틸 클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 포함한다.
혼합된 산 무수물 방법에서, 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염, 알킬 할로카르복실레이트 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염은 통상적으로 각각 등몰량으로 사용되지만, 바람직하게는 알킬 할로카르복실레이트 및 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염은 각각 아민 화합물 (16) 또는 그의 염의 1몰당 약 1 내지 1.5몰의 양으로 사용된다.
카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염을 활성화제의 존재하에 축합시키는 방법은 염기성 화합물의 존재 또는 부재하에 적절한 용매 중에서 수행된다. 이 방법에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물은 기타 방법들 (d)에서 카르복실산 할라이드 및 아민 화합물 (16)을 반응시키는 방법에서 사용되는 것과 동일하다. 활성화제는 통상적으로 화합물(16) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 5몰의 양으로 사용된다. WSC를 활성화제로서 사용하는 경우, 반응은 유리하게는 1-하이드록시벤조트리아졸 및/또는 산(예를 들어, 염산)을 반응계에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 -20 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행되며, 반응 시간은 통상적으로 약 5분 내지 약 90시간의 범위이다.
기타 방법들 (d) 중에서, 아민 화합물 (16) 또는 그의 염을 카르복실산 할라이드와 반응시키는 방법을 사용하는 경우, 반응은 통상적으로 염기성 화합물의 존재하에 적절한 용매 중에서 수행된다. 염기성 화합물은 전술한 바와 같은 쇠텐-바우만 반응에서 사용되는 임의의 통상적인 화합물이다. 용매는 상기 혼합된 산 무수물 방법에서 사용되는 용매에 더하여, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸 셀로솔브, 메틸 셀로솔브 등), 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, 물, N-메틸피롤리돈 등을 포함한다. 이들 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 아민 화합물 (16) 또는 그의 염 대 카르복실산 할라이드의 사용량의 비는 특별히 한정되지 않지만, 아민 화합물 (16) 또는 그의 염은 통상적으로 카르복실산 할라이드 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 5몰의 양으로 사용된다. 반응은 통상적으로 -20 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행되며, 반응 시간은 통상적으로 약 5분 내지 약 50시간의 범위이다.
상기 반응식 V에서 아미도-결합 형성 반응은 또한 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염을 축합제, 예를 들어 인 화합물(예를 들어, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포르아미드 클로리데이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐인산 아지드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 등)의 존재하에 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 축합제는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 반응은 카르복실산 할라이드 및 아민 화합물 (16) 또는 그의 염의 상기 반응에서 사용된 바와 같은 염기성 화합물의 존재하에 용매 중에서 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 약 5분 내지 약 30시간 동안 수행될 수 있다. 축합제 및 카르복실산 화합물 (17) 또는 그의 염은 각각 아민 화합물 (16) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 2몰의 양으로 사용된다.
상기 반응식 V에서, 화합물 (11) 또는 그의 염 및 화합물 (15a) 또는 (15b)를 반응시켜 화합물 (14) 또는 그의 염을 수득하는 반응은 소위 루이스(Lewis) 산의 존재하에 적절한 용매 중에서 수행되는 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응이다.
루이스산은 프리델-크래프츠 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 통상적인 루이스산일 수 있으며, 예를 들어 염화알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화주석, 삼브롬화붕소, 사염화티탄, 농황산, 메탄설폰산 등을 포함한다. 이러한 루이스산은 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 루이스산은 통상적으로 화합물 (11) 또는 그의 염 1몰당 약 1 내지 6몰의 양으로 사용된다.
상기 반응에서 사용되는 용매는, 예를 들어 이황화탄소, 니트로메탄, 방향족 탄화수소(예를 들어, 니트로벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소, 테트라클로로에탄 등) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (15a) 또는 (15b)는 화합물 (11) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰로, 바람직하게는 약 1 내지 5몰의 양으로 사용된다. 반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간 동안 수행된다.
화합물 (14) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 산화제의 존재하에 적절한 용매 중에서 수행된다.
용매는, 예를 들어 물, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜 등), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, o-디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에스테르(예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
산화제는 하이포아할로겐산(예를 들어, 하이포아염소산, 하이포아요오드산, 하이포아브롬산 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이포아할로겐산염(예를 들어, 하이포아염소산나트륨, 하이포아요오드산나트륨, 하이포아브롬산나트륨, 하이포아염소산칼륨, 하이포아염소산칼슘, 하이포아요오드산칼륨, 하이포아브롬산칼륨 등), 알칼리 금속 과망간산염(예를 들어, 과망간산칼륨 등), 크롬산 또는 그의 알칼리 금속염(예를 들어, 산화크롬(VI), 디크롬산나트륨, 디크롬산칼륨 등), 질산 등을 포함한다. 알칼리 금속 과망간산염을 사용하는 경우, 반응은 무기 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 크롬산 또는 그의 알칼리 금속염을 사용하는 경우, 반응은 무기산(예를 들어, 황산 등) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산 등)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 산화제 중에서, 하이포아할로겐산, 알칼리 금속 하이포아할로겐산염이 특히 적합하다
산화제는 화합물 (14) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 10몰의 양으로 사용된다. 반응은 통상적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 주위 실온의 온도에서 약 1 내지 약 30시간 동안 수행된다.
화합물 (11) 또는 그의 염을 화합물 (18a) 또는 (18b)과 반응시켜 화합물 (12) 또는 그의 염을 수득하는 반응은 화합물 (11) 또는 그의 염을 화합물 (15a) 또는 (15b)와 반응시켜 화합물 (14) 또는 그의 염을 수득하는 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (12) 또는 그의 염을 화합물 (13) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 화합물 (12) 또는 그의 염을 적절한 용매 중에서 피리딘과 반응시킴으로써 수행된다. 용매는 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하는 방법에서 사용되는 임의의 용매를 포함한다.
반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 약 150 ℃. 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 10 시간 동안 수행된다. 피리딘은 화합물 (12) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
화합물 (13) 또는 그의 염을 제조하는 상기 반응은 또한 화합물 (11) 또는 그의 염을 화합물 (18a) 또는 (18b)과 반응시켜 화합물 (12) 또는 그의 염을 수득하는 반응에서 수득된 반응 혼합물을, 생성된 화합물 (12) 또는 그의 염을 단리하지 않으면서 상기와 동일한 조건하에 피리딘과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화합물 (13) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 화합물 (13) 또는 그의 염을 가수분해시킴으로써 수행된다. 가수분해 반응은 적절한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에 염기성 화합물의 존재하에 수행된다.
용매는, 예를 들어 물, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올 등), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등), 지방족 산(예를 들어, 아세트산, 포름산 등), 에스테르(예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소 등), 비양성자성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
염기성 화합물은 카르보네이트(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등) 등을 포함한다. 이러한 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
가수분해 반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도에서 약 10분 내지 약 30시간 동안 수행된다. 염기성 화합물은 통상적으로 화합물 (13) 또는 그의 염 1몰에 대해 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 약 1 내지 5몰의 양으로 사용된다.
화합물 (11) 또는 그의 염을 화합물 (19)와 반응시켜 화합물 (4) 또는 그의 염을 수득하는 반응은 화합물 (11) 또는 그의 염을 화합물 (15a) 또는 (15b)와 반응시켜 화합물 (14) 또는 그의 염을 수득하는 반응에서와 동일한 조건하에서 수행된다.
화합물 (12) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 화합물 (14) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (16) 또는 그의 염과 화합물 (20) 또는 그의 염의 반응은 화합물 (16) 또는 그의 염과 화합물 (17) 또는 그의 염의 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (21) 또는 그의 염과 화합물 (15a) 또는 (15b)의 반응은 화합물 (11) 또는 그의 염과 화합물 (15a) 또는 (15b)의 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (22) 또는 그의 염을 화합물 (23) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 화합물 (14) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (23) 또는 그의 염을 화합물 (24) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응은 화합물 (13) 또는 그의 염을 화합물 (4) 또는 그의 염으로 전환시키는 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
화합물 (24) 또는 그의 염과 화합물 (17) 또는 그의 염의 반응은 화합물 (16) 또는 그의 염과 화합물 (17) 또는 그의 염의 반응에서와 동일한 조건하에 수행된다.
반응 후에, 생성된 화합물 (11) 또는 그의 염, 화합물 (12) 또는 그의 염, 화합물 (13) 또는 그의 염, 화합물 (14) 또는 그의 염, 화합물 (4) 또는 그의 염, 화합물 (21) 또는 그의 염, 화합물 (22) 또는 그의 염, 화합물 (23) 또는 그의 염, 화합물 (24) 또는 그의 염은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출과 같은 통상적인 단리 조작에 의해, 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 또한, 이러한 화합물 (11) 또는 그의 염, 화합물 (12) 또는 그의 염, 화합물 (13) 또는 그의 염, 화합물 (14) 또는 그의 염, 화합물 (4) 또는 그의 염, 화합물 (21) 또는 그의 염, 화합물 (22) 또는 그의 염, 화합물 (23) 또는 그의 염, 화합물 (24) 또는 그의 염은 칼럼 크로마토그래피, 재결정화와 같은 통상적인 정제 방법에 의해 반응 혼합물로부터 정제될 수 있다. 재결정화는 종결정을 사용하거나, 또는 활성 탄소를 사용하여 수행될 수 있다.
화합물 (4)를 반응식 V에 나타낸 바와 같은 반응에 의해 제조하는 경우, 이를 제약학적으로 허용되는 산성 화합물 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 화합물 (4)의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산성 화합물로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 화합물로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
<실시예>
이하에 실시예 및 참조예를 나타내어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 본 발명이 이들로 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다.
참조예 1
7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온의 제조
50 ㎖의 90 ％(w/w) 황산 중에 7-클로로-1-p-톨루엔설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 (5 g)을 첨가하고, 0 내지 10 ℃의 범위에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 50 ㎖의 냉수 중에 넣고, 이것에 수산화나트륨 (75 g)을 적량의 물에 용해한 용액을 발열에 주의하면서 서서히 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 얻어진 황녹색 현탁액을 톨루엔 (50 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 분취, 수세 (25 ㎖×2)하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여거한 후, 여과액을 감압 농축한 바, 담황색의 결정이 얻어졌다. 또한, 상기 결정을 미량의 수분을 제거하기 위해, 톨루엔에 의한 공비 탈수를 행하여, 수분값 100 ppm 미만의 7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온을 2.5 g 얻었다 (수율 89 ％, 융점: 103 내지 104 ℃).
또한, 그 후 7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온을 메탄올/물(7:3)로 재결정하였다. 얻어진 결정은 담황색의 침상정(針狀晶)이었다.
얻어진 7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온의 (1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 측정 결과, (2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼 측정 결과 및 (3) 질량 분석(MS) 스펙트럼 측정 결과를 하기에 나타낸다.
(1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00025
(2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00026
(3) 질량 분석(MS) 스펙트럼
MS(EI): m/z=195(M+).
참조예 2
2-브로모-5-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔의 제조
3-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔 (80 g)을 아세트산 500 ㎖ 중에 용해시키고, 냉각 교반하에 이것에 브롬 (19.0 ㎖)의 아세트산 (40 ㎖) 용액을 약 1 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이때, 반응 온도의 상승이 관찰되었기 때문에, 내온이 20 ℃ 미만(내온의 평균값 10 내지 15 ℃)이 되도록 적절하게 냉각하였다. 또한, 이 상태에서 반응액을 밤새 교반하였다. 얻어진 현탁 반응액을 빙수 중에 붓고, 결정을 여과 취출하여 수세한 후, 60 ℃에서 건조시켰다. 이것을 메탄올수로부터 재결정한 바, 백색 침상정의 2-브로모-5-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔이 105.0 g 얻어졌다(수율 97 ％, 융점: 144.5 내지 146.0 ℃).
얻어진 2-브로모-5-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔의 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure 112010079962615-pat00027
참조예 3
3-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔의 제조
m-톨루이딘 (1772 g)을 아세톤 (3.5 L)에 용해시키고, 여기에 물 (6.25 L) 중의 수산화나트륨 (648 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 대략 20 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 o-메틸벤조일 클로라이드 (2507 g)를 교반하에 약 20분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 이러한 작업에 의해 반응 혼합물의 온도가 대략 60 ℃로 상승하였다. 약 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 대략 10 ℃로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과하여 취하였다. 결정질 생성물을 메탄올/물 (4:1, 3.75 L)로 2회 세척하고, 대략 60 ℃에서 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다(3530 g, 수율 96.62 %).
Figure 112010079962615-pat00028
참조예 4
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)아세토페논의 제조
3-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔 (1500 g)을 o-디클로로벤젠 (4.5 L)에 현탁시키고, 혼합물을 대략 5 ℃로 냉각시키고, 여기에 염화알루미늄 (3556 g)을 부분씩 첨가하였다(반응 혼합물의 온도는 35 ℃로 상승하였다). 혼합물을 다시 대략 5 ℃로 냉각시키고, 여기에 아세틸 클로라이드 (571 mL)를 20분의 간격으로 각각 그의 1/4 부피의 양으로 부분씩 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 대략 10 ℃에서 약 5시간 동안 계속 교반하여 반응을 완결시켰다. 생성된 반응 혼합물을 얼음 (15 kg)을 함유하는 용기에 발열 반응 및 발연 현상에 주의하면서 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고 50 ℃로 예열된 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (7.5 L)으로 2회 세척하였다. 이렇게 수득된 유기층을 40 ℃로 가열하고, 여기에 메탄올 (0.75 L) 및 5 % 수산화나트륨 수용액 (675 mL)을 첨가하였다. 교반 후에, 유기층을 분리하고 물 (4.5 L, 대략 50 ℃)로 3회 세척한 후, 대략 5 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 약 3시간 동안 연속적으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과하여 분리하고, 대략 60 ℃에서 건조시켜 원하는 화합물을 수득하였다(1189 g, 수율 66.8 %).
Figure 112010079962615-pat00029
참조예 5
2-클로로-2'-메틸-4'-(2-메틸벤조일아미노)-아세토페논 및 2-클로로-4'-메틸-2'-(2-메틸벤조일아미노)아세토페논의 제조
3-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔 (136.5 g)을 니트로에탄 (137 ml)에 현탁시키고, 여기에 염화알루미늄 (403.9 g)을 60 ℃를 초과하지 않도록 빙냉하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃ 미만으로 냉각시키고, 여기에 클로로아세틸 클로라이드 (136.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 대략 20 ℃에서 약 7.5 시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물에 빙수 (1.36 L)를 천천히 첨가하여 50 ℃를 초과하지 않도록 한 후, 톨루엔 (0.68 L)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (0.68 L) 및 포화 식염수 용액 (0.68 L)으로 이러한 순서대로 세척하였다. 생성된 톨루엔 용액의 일부를 분리하여 하기 절차를 수행하는 한편, 톨루엔 용액의 나머지 부분은 참조예 6의 절차에서 사용하였다.
이렇게 분리된 톨루엔 용액의 일부를 감압하에 건조 상태로 농축시켜, 하기 NMR 스펙트럼을 갖는 2-클로로-2'-메틸-4'-(2-메틸벤조일아미노)-아세토페논 및 2-클로로-4'-메틸-2'-(2-메틸벤조일아미노)아세토페논의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112010079962615-pat00030
참조예 6
1-{2-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)페닐]-2-옥소에틸}피리디늄 클로라이드 및 1-{2-[4-메틸-2-(2-메틸벤조일아미노)페닐]-2-옥소에틸}피리디늄 클로라이드의 혼합물의 제조
상기 참조예 5에서 수득된 톨루엔 용액에 피리딘 (143.8 g)을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 78 ℃에서 약 4.5시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 빙냉하에 교반하고, 생성된 결정을 여과하여 분리하였다. 생성된 결정을 톨루엔으로 세척하고 대략 60 ℃에서 건조시켜 원하는 생성물 혼합물을 수득하였다(207.3 g, 수율 89.8 %).
Figure 112010079962615-pat00031
실시예 1
7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온의 제조
반응 용기 중에 잘-건조된 2-브로모-5-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔 (3.2 g, 10.5 mM) 및 7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 (1.8 g, 9.2 mM)을 넣고, 추가로 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU)(2.5 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 얻어진 용액에 트리페닐포스핀(221 ㎎) 및 Pd(OAc)2 (23.5 ㎎, 0.105 mM)를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 125 ℃에서 3 시간 동안 가열 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아르곤 가스를 취입하여 과잉의 일산화탄소 가스를 제거한 후, 아세트산에틸(150 ㎖) 및 0.5 M NaOH 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 2층으로 분리시켰다. 얻어진 유기층을 희석 염산, 이어서 포화 식염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제한 바, 목적으로 하는 담황색의 결정성의 분말인 7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온이 3.5 g 얻어졌다(수율: 85 ％, 순도: 99.1 ％, 융점: 134-142 ℃).
또한, 얻어진 7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온의 (1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 측정 결과, (2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼 측정 결과 및 (3) 질량 분석(MS) 스펙트럼 측정 결과를 하기에 나타낸다.
(1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00032
(2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00033
(3) 질량 분석(MS) 스펙트럼
MS(EI): m/z=446(M+).
또한, 순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(UV 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-AA-312, 칼럼 온도: 25 ℃ 부근, 이동상: 아세토니트릴/물/인산 혼액(700:300:1).
실시예 2
7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 제조
7-클로로-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온(3.2 g, 7.1 mM)을 메탄올(27 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 결정질 수소화붕소나트륨(96 ㎎=2.5 mM)을 1회에 첨가하여, 약 1 시간 동안 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물에 0.5 ％ 희석 염산(9.3 ㎖)을 적가하고, 실온 교반한 후, 혼합물을 서서히 냉각시켜 석출된 결정을 여과 취출하였다. 얻어진 결정을 실온에서 건조시켜, 백색 분말의 원하는 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀이 2.97 g 얻어졌다(수율: 92 ％, 융점: 224.5-225.5 ℃).
또한, 순수한 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀은, 상기 생성물을 메탄올/물(4:1)로 재결정함으로써 얻을 수 있었다. 얻어진 결정은, 백색의 결정성의 분말이었다(재결정 수율: 90 ％, 순도: 99.5 ％ 초과, 융점: 226-227.5 ℃).
얻어진 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀의 (1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 측정 결과, (2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼 측정 결과, (3) 질량 분석(MS) 스펙트럼 측정 결과 및 (4) 분말 X선 회절 스펙트럼 측정 결과를 하기에 나타낸다.
(1) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00034
(2) 적외선(IR) 분광 스펙트럼
Figure 112010079962615-pat00035
(3) 질량 분석(MS) 스펙트럼
MS(FAB): m/z=449(MH+)
(4) 분말 X선 회절 스펙트럼
2θ=4.7, 15.4, 18.7, 21.7, 23.5°
또한, 순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(UV 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-A A-312, 칼럼 온도: 25 ℃ 부근, 이동상: 아세토니트릴/물/인산 혼액(500:500:1) 또는 아세토니트릴/물/인산 혼액(700:300:1).
상기 절차에서, 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 또는 그의 염에 더하여, 하기 화합물 (A), (B), (C) 및 (D) 또는 이들의 염이 경우에 따라 각각 0.01 내지 0.03 중량%의 양으로 수득되었다. 이들 화합물은 전술한 바와 같은 화합물 (10) 또는 그의 염의 분리 방법과 동일한 방식으로 용이하게 분리할 수 있다. 이들 화합물도 또한 바소프레신 길항 활성을 나타내며 바소프레신 길항제로서 유용하다.
Figure 112010079962615-pat00036
화합물 (A)의 NMR 스펙트럼:
Figure 112010079962615-pat00037
화합물 (B)의 NMR 스펙트럼:
Figure 112010079962615-pat00038
화합물 (C)의 NMR 스펙트럼:
Figure 112010079962615-pat00039
화합물 (D)의 NMR 스펙트럼:
Figure 112010079962615-pat00040
실시예 3
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조산의 제조
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)아세토페논 (1000 g, 3.74몰)을 이소프로필 알콜 (5 L) 중에서 50 ℃ 내지 60 ℃로 가열함으로써 용해시켰다. 이 용액을 5 ℃ 미만으로 냉각시키고, 여기에 12 %(w/w) 하이포아염소산나트륨 수용액 (7665 g, 활성 염소(Cl)로서 25.8몰)을 10 ℃를 초과하지 않도록 주의하면서 (약 1.5시간에 걸쳐) 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물에 아황산수소나트륨 (187 g, 1.80몰)을 첨가하고 혼합물을 약 30분간 교반하였다. 혼합물에 물 (4 L) 및 톨루엔 (5 L)을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 혼합물을 2층으로 분리되도록 정치시켰다. 이렇게 분리된 수층에 농염산 (1.4 L)을 천천히 첨가하고 혼합물을 20 ℃ 미만으로 냉각시키고, 침정된 결정을 여과하여 분리시켰다. 결정을 물 (3 L)에 현탁시켜 세척하였다. 생성물을 여과하여 수득하고 60 ℃에서 건조시켜 조질 생성물 (1369 g, 135.9 %)을 수득하였다. 이러한 조질 생성물의 일부 (600 g)를 메탄올 (12.6 L)중에서 재결정화시키고 60 ℃에서 건조시켜 원하는 생성물 (341 g, 수율 77.2 %, HPLC에 의한 순도 99.8 %)을 수득하였다.
Figure 112010079962615-pat00041
순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(파장 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-A A-312, 이동상: 3 mmol/L 라우릴황산나트륨/아세토니트릴/인산 혼액(600:400:1), 칼럼 온도: 대략 25 ℃의 항온.
실시예 4
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조산의 제조
상기 참조예 6에서 수득된 1-{2-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)-페닐]-2-옥소에틸}피리디늄 클로라이드 및 1-{2-[4-메틸-2-(2-메틸벤조일아미노)페닐]-2-옥소에틸}피리디늄 클로라이드의 이성질체 혼합물 (207.3 g, 0.544몰)을 메탄올 (0.4 L)에 현탁시키고, 여기에 물 (0.6 L) 중의 수산화나트륨 (52.5 g, 1.31몰) 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 76 ℃에서 약 4시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물에 농염산 (0.108 L)을 동일 온도에서 첨가하여 pH = 1로 조정하였다. 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 분리시켰다. 생성된 결정을 물로 세척하고, 대략 60 ℃에서 건조시켜 조질 생성물을 수득하였다 (125.5 g, 수율 85.6 %). 이러한 조질 생성물의 일부 (20 g)를 메탄올 (340 mL)로부터 재결정화하고, 60 ℃에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (12.1 g, 수율 60.5 %, HPLC에 의한 순도 99.7 %).
Figure 112010079962615-pat00042
순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(파장 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-A A-312, 이동상: 3 mmol/L 라우릴황산나트륨/아세토니트릴/인산 혼액(600:400:1), 칼럼 온도: 대략 25 ℃의 항온.
실시예 5
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조산의 제조
3 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 3-(2-메틸벤조일아미노)톨루엔 (50.0 g, 0.222몰)의 용액에 염화알루미늄 (88.8 g, 0.666몰)을 질소 분위기하에 약 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3 ℃로 냉각시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드 (25.2 mL, 0.289몰)를 3 내지 7 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 2 내지 7 ℃에서 교반하였다. 출발 물질의 부재를 측정한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석시키고, 여기에 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)시켰다. 메틸렌 클로라이드를 유거한 후, 생성된 수성 현탁액을 30분간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하여 분리하고 습윤 결정을 60 ℃에서 건조시켜 조질 생성물을 수득하였다 (58.33 g). 조질 생성물 (29.17 g)에 2.5 mol/L의 수산화나트륨 수용액 (400 mL) 및 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 2층으로 분리시켰다. 수층을 톨루엔 (100 mL)으로 2회 세척하고, 6 mol/L의 염산 (300 mL)으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하여 분리하고 60 ℃에서 건조시킨 후, 메탄올 (540 mL)로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (19.67 g, 수율 65.8 %, HPLC에 의한 순도 99.4 %).
Figure 112010079962615-pat00043
순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(파장 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-A A-312, 이동상: 3 mmol/L 라우릴황산나트륨/아세토니트릴/인산 혼액(600:400:1), 칼럼 온도: 대략 25 ℃의 항온.
실시예 6
2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조산의 제조
상기 참조예 5에서 수득된 2-클로로-2'-메틸-4'-(2-메틸-벤조일아미노)아세토페논 및 2-클로로-4'-메틸-2'-(2-메틸-벤조일아미노)아세토페논의 혼합물의 톨루엔 용액을 농축시키고, 잔류물에 이소프로필 알콜(두배 부피)을 첨가하였다. 혼합물에 하이포아염소산나트륨 수용액(2배 몰량)을 10 내지 20 ℃에서 적가하였다. 반응이 완결된 후(30분 내지 1시간), 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 침전된 결정을 여과하여 분리하여 2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조산을 86 내지 100 %의 수율로 수득하였다. 이러한 조질 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (수율 57 %, HPLC에 의한 순도 99.3 %).
Figure 112010079962615-pat00044
순도 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 조건은 하기와 같다.
검출기: 자외선 흡광 광도계(파장 254 ㎚), 칼럼: YMC-Pack ODS-A A-312, 이동상: 3 mmol/L 라우릴황산나트륨/아세토니트릴/인산 혼액(600:400:1), 칼럼 온도: 대략 25 ℃의 항온.
바소프레신 길항 활성을 갖는 제약학적 활성 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 화합물을 제조하는데 유용한, 본 발명의 원하는 화합물 (1) 또는 그의 염 및 중간체 화합물 (4) 또는 그의 염은 상기한 반응들에 의해 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (10) 또는 그의 염도 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다.
특히, 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (4) 또는 그의 염을 복잡한 정제 단계들을 거치지 않고도 고수율 및 고순도로 수득할 수 있으며, 나아가 이러한 제조 방법에 사용되는 출발 원료들, 예를 들어 화합물 (16) 또는 그의 염, 화합물 (17) 또는 그의 염, 및 또한 화합물 (15a), (15b), (18a), (18b), (19) 및 (20) 모두 고순도의 화합물이 상업적으로 이용가능하므로, 본 발명의 화합물 (4) 또는 그의 염의 제조 방법을 사용함으로써 원하는 화합물 (1) 또는 그의 염을 심지어 반응식 1에 나타낸 바와 같은 공지된 방법에 의해서도 공업적 규모로 유리하게 수득할 수 있다.
게다가, 반응식 II 및 III에 나타낸 바와 같은 화합물 (1) 또는 그의 염의 제조 방법에 사용되는 출발 화합물 (7) 및 (8)은 공개적으로 이용가능하며 고순도의 화합물로서 상업적으로 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 많은 반응제 없이 수행될 수 있으며, 따라서 화합물 (1), (4) 및 (10) 또는 이들의 염을 공지된 방법에 비해 저렴한 비용으로 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 화합물 (1), (4) 및 (10) 및 이들의 염을 공업적 규모로 제조하는데 적합하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 11의 아미드 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 19의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 벤조산 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112011016049938-pat00045

    <화학식 11>
    Figure 112011016049938-pat00046

    <화학식 19>
    X6COCOX7
    상기 식들에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬 기이고,
    X6 및 X7은 독립적으로 할로겐 원자이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
KR1020107027341A 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 Active KR101077329B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-254744 2005-09-02
JP2005254744 2005-09-02

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005069A Division KR101019363B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117005301A Division KR101119732B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100133028A KR20100133028A (ko) 2010-12-20
KR101077329B1 true KR101077329B1 (ko) 2011-10-26

Family

ID=37398782

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107027341A Active KR101077329B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
KR1020087005069A Active KR101019363B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
KR1020117005301A Active KR101119732B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
KR1020107027343A Ceased KR20100132087A (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005069A Active KR101019363B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
KR1020117005301A Active KR101119732B1 (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
KR1020107027343A Ceased KR20100132087A (ko) 2005-09-02 2006-09-01 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8273735B2 (ko)
EP (3) EP1919874B1 (ko)
JP (6) JP5046587B2 (ko)
KR (4) KR101077329B1 (ko)
CN (4) CN101273017B (ko)
AT (2) ATE544744T1 (ko)
CY (3) CY1111788T1 (ko)
DE (1) DE602006019882D1 (ko)
DK (3) DK2251319T3 (ko)
ES (3) ES2358217T3 (ko)
IL (5) IL189481A (ko)
PL (3) PL2261215T3 (ko)
PT (3) PT2251319E (ko)
SI (3) SI1919874T1 (ko)
WO (1) WO2007026971A2 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101077329B1 (ko) * 2005-09-02 2011-10-26 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
JP2009035513A (ja) * 2007-08-02 2009-02-19 Ube Ind Ltd ４−ｎ−（メチルベンゾイル）アミノ−２−メチル安息香酸の製法
CN102020609A (zh) * 2009-09-17 2011-04-20 北京本草天源药物研究院 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
CN101817783B (zh) * 2010-05-12 2012-02-22 天津泰普药品科技发展有限公司 一种托伐普坦中间体的制备方法
EP2624693B1 (en) 2010-10-05 2019-03-06 Hetero Research Foundation Process for preparing tolvaptan intermediates
CN102093247B (zh) * 2010-12-15 2014-03-12 天津药物研究院 一种2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
CN102060769B (zh) * 2010-12-20 2013-09-18 天津药物研究院 一种托伐普坦的制备方法
CN102093293B (zh) * 2011-03-02 2012-06-13 宁波人健药业集团有限公司 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法
CN102558051B (zh) * 2011-07-15 2016-08-10 天津泰普药品科技发展有限公司 一种托伐普坦晶体及其药物组合物
CN102382053B (zh) * 2011-08-31 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备托伐普坦中间体的方法
CN102329268B (zh) * 2011-10-25 2014-03-12 天津药物研究院 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法
CN102690211B (zh) * 2012-06-05 2015-12-09 郑州明泽医药科技有限公司 托伐普坦中间体的制备方法
CN103012265B (zh) * 2012-11-23 2014-10-15 天津药物研究院 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法
CN103012266B (zh) * 2012-11-23 2014-07-23 天津药物研究院 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法
CN104418803A (zh) * 2013-08-21 2015-03-18 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种托伐普坦的制备方法
IN2013MU03296A (ko) 2013-10-21 2015-07-17 Rpg Life Sciences Ltd
CN103880747B (zh) * 2014-03-20 2015-08-26 成都百裕科技制药有限公司 无定形托伐普坦的制备方法
CN106883175A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 天津泰普制药有限公司 一种托伐普坦的制备方法
ITUB20160256A1 (it) * 2016-01-15 2017-07-15 Olon Spa Derivati idrossibenzazepinici esterificati e loro impiego nella sintesi di tolvaptan
CN107663171A (zh) * 2017-10-10 2018-02-06 常州市阳光药业有限公司 高纯度托伐普坦的制备方法
CN113004202B (zh) * 2019-12-20 2023-10-24 成都倍特药业股份有限公司 一种高纯度托伐普坦的制备方法
CN113717070A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京正大天晴制药有限公司 一种升压素v2受体拮抗剂的中间体的制备方法
ES3017885T3 (en) 2021-06-02 2025-05-13 Esperion Therapeutics Inc Compositions containing bempedoic acid alone or in combination with tolvaptan for use in a method for treating autosomal dominant polycystic kidney disease (adpkd)

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965144A (en) * 1973-08-13 1976-06-22 Syva Company Carbanilate compound for erythemal protection
DE2412855C2 (de) * 1974-03-18 1983-03-31 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
CA1255327A (en) * 1984-07-24 1989-06-06 Celanese Corporation Process for producing acyloxy aromatic carboxylic acid
US5258510A (en) 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
DE122009000062I2 (de) * 1989-10-20 2011-01-13 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
JP2927513B2 (ja) * 1990-07-05 1999-07-28 科学技術振興事業団 四級ピリジニウム化合物
JPH0680641A (ja) 1992-09-01 1994-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法
TW354762B (en) * 1993-02-23 1999-03-21 Otsuka Pharma Co Ltd Agent for prophylaxis or treatment of cataract
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0650966A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates
JPH07154765A (ja) * 1993-11-29 1995-06-16 Hitachi Ltd 画像通信端末
JPH09168396A (ja) 1995-10-19 1997-06-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性な５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピン誘導体の製造方法
ZA9610853B (en) * 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.
DE19617558A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-2-methylbenzoesäure
US5710299A (en) * 1996-06-27 1998-01-20 Albemarle Corporation Production of bridged metallocene complexes and intermediates therefor
US6381531B1 (en) * 1996-12-02 2002-04-30 Robert Bosch Gmbh Process and device for adjusting the braking effect in a vehicle
JPH10182681A (ja) * 1996-12-27 1998-07-07 Nippon Petrochem Co Ltd ビスアルキルシクロペンタジエニル錯体化合物の製造法
US7122679B2 (en) * 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
US7022699B2 (en) * 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
GB0111566D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide
KR101077329B1 (ko) * 2005-09-02 2011-10-26 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
JP2009035513A (ja) * 2007-08-02 2009-02-19 Ube Ind Ltd ４−ｎ−（メチルベンゾイル）アミノ−２−メチル安息香酸の製法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, Vol.10, pp.2493-2495

Also Published As

Publication number Publication date
HK1144932A1 (en) 2011-03-18
PT2261215E (pt) 2015-02-13
IL217445A0 (en) 2012-02-29
SI2251319T1 (sl) 2012-05-31
IL217444A0 (en) 2012-02-29
EP2251319B1 (en) 2012-02-08
ES2527794T3 (es) 2015-01-29
JP2007091738A (ja) 2007-04-12
US20120226034A1 (en) 2012-09-06
IL217444A (en) 2013-05-30
ATE544744T1 (de) 2012-02-15
CN102219741A (zh) 2011-10-19
JP5583172B2 (ja) 2014-09-03
ES2358217T3 (es) 2011-05-06
PT2251319E (pt) 2012-03-05
US8501730B2 (en) 2013-08-06
HK1124318A1 (en) 2009-07-10
WO2007026971A2 (en) 2007-03-08
DK2251319T3 (da) 2012-03-05
EP2261215B1 (en) 2014-12-31
PL2261215T3 (pl) 2015-06-30
DE602006019882D1 (de) 2011-03-10
HK1148999A1 (en) 2011-09-23
IL217445A (en) 2013-11-28
EP1919874A2 (en) 2008-05-14
CN102746229B (zh) 2015-04-08
CN101967107B (zh) 2012-12-12
EP1919874B1 (en) 2011-01-26
ATE496895T1 (de) 2011-02-15
SI2261215T1 (sl) 2015-02-27
US20090306369A1 (en) 2009-12-10
PL2251319T3 (pl) 2012-07-31
JP5893083B2 (ja) 2016-03-23
PL1919874T3 (pl) 2011-06-30
JP2012197295A (ja) 2012-10-18
IL217446A (en) 2016-08-31
IL217446A0 (en) 2012-02-29
KR101019363B1 (ko) 2011-03-07
US8273735B2 (en) 2012-09-25
IL222396A (en) 2014-05-28
KR101119732B1 (ko) 2012-03-22
JP2014205699A (ja) 2014-10-30
IL189481A0 (en) 2008-08-07
CY1112496T1 (el) 2015-12-09
EP2251319A2 (en) 2010-11-17
IL189481A (en) 2013-08-29
SI1919874T1 (sl) 2011-04-29
KR20110029184A (ko) 2011-03-22
PT1919874E (pt) 2011-03-14
KR20100133028A (ko) 2010-12-20
CN101273017A (zh) 2008-09-24
CN101273017B (zh) 2011-09-14
EP2251319A3 (en) 2011-03-09
CY1111788T1 (el) 2015-10-07
HK1145835A1 (en) 2011-05-06
JP5046587B2 (ja) 2012-10-10
DK1919874T3 (da) 2011-02-21
HK1172329A1 (en) 2013-04-19
EP2261215A1 (en) 2010-12-15
DK2261215T3 (en) 2015-02-02
CN102219741B (zh) 2013-05-15
JP5784164B2 (ja) 2015-09-24
JP2014139203A (ja) 2014-07-31
ES2379153T3 (es) 2012-04-23
JP2012176979A (ja) 2012-09-13
WO2007026971A3 (en) 2007-07-05
JP2012197296A (ja) 2012-10-18
CN101967107A (zh) 2011-02-09
KR20080039459A (ko) 2008-05-07
CN102746229A (zh) 2012-10-24
CY1116082T1 (el) 2017-02-08
KR20100132087A (ko) 2010-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101077329B1 (ko) 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법
JP2009107972A (ja) アミノベンズアルデヒド化合物及びその製造方法並びにアミノ安息香酸化合物の製造方法
HK1148999B (en) The process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1172329B (en) Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1124318B (en) Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1159625B (en) Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1159625A (en) Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1145835B (en) Process for preparing benzazepine compounds or salts thereof
HK1144932B (en) Process for preparing derivatives of benzoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20101203

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20110106

Patent event code: PE09021S01D

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20110307

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20110929

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20111020

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20111020

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141007

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20141007

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20150918

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160921

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170919

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170919

Start annual number: 7

End annual number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180918

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180918

Start annual number: 8

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190917

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190917

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210915

Start annual number: 11

End annual number: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230918

Start annual number: 13

End annual number: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240919

Start annual number: 14

End annual number: 14