CN102746229B - 制备苯并氮杂*化合物或其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在工业规模上以高收率和高纯度制备通式(1)的苯并氮杂化合物，其中X1是卤素原子，R1和R2是低级烷基基团，或其盐以及其中间体苯甲酸化合物的方法，该化合物可用作中间体以制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂化合物。
Description
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2006年9月1日；申请号：201010275024.X；发明名称：“制备苯并氮杂化合物或其盐的方法”。
技术领域
本发明涉及制备苯并氮杂(＝benzazepine)化合物或其盐以及其中间体化合物或其盐的方法。更具体地说，它涉及一种制备——通式(1)的苯并氮杂化合物(其中X1是卤素原子，R1和R2独立地是低级烷基基团)或其盐(以下，这些化合物，包括其盐，有时被称作“苯并氮杂化合物(1)”或简称“化合物(1)″)：
，以及中间体化合物，通式(4)的苯甲酸化合物(其中R1和R2按上面定义)，或其盐(以下，这些化合物，包括其盐，有时被称作“苯甲酸化合物(4)”或简称“化合物(4)″)的方法。：
背景技术
已知，上式(1)的苯并氮杂化合物或其盐可用作中间体以制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性苯并氮杂化合物，例如，如下文所提及的化合物(10)(参见JP-A-4-154765)。
又知，苯并氮杂化合物(1)可按照如下面反应路线A和B所示方法制备(参见JP-A-4-154765和Kazumi Kondo等，Bioorganic & MedicinalChemistry 7(1999)，1743-1754页)。
反应路线A：
其中R1、R2和X1按上面定义。
反应路线B：
其中R1、R2和X1按上面定义。
然而，上面反应路线A和B所示方法不适合以工业规模来生产要求的化合物(1)。就是说，反应路线A中要使用的起始化合物(4)几乎无法高收率和高纯度地制取，因此，反应路线A的方法不适合作为工业方法。此外，反应路线B的方法也不能以高收率和高纯度生产出要求的化合物(1)，因此，它不适合作为工业方法。
进一步得知，上式(4)的苯甲酸化合物可用作中间体制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性苯并氮杂化合物(参见JP-A-4-154765)。苯甲酸化合物(4)通常按照如下面反应路线C所示的方法制备(参见YasuhiroTorisawa等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，10(2000)，2493-2495页)。
反应路线C：
发明公开
本发明的一个目的是提供一种生产苯并氮杂化合物(1)的改良方法，它可在工业规模上以高收率和高纯度生产出要求的化合物，因此适合作为生产苯并氮杂化合物(1)的工业方法。
本发明另一个目的是提供一种在工业规模上以高收率和高纯度生产中间体苯甲酸化合物(4)的方法。
本发明进一步的目的是提供一种在工业规模上以高收率和高纯度生产如下文定义的药物活性化合物(10)的方法。
经过集中研究后，本发明人发现，通式(1)、(4)和(10)的要求的化合物或其盐可按照下述方法在工业规模上以高收率和高纯度生产。
因此，本发明包括以下特征。
1.一种生产通式(1)的苯并氮杂化合物或其盐的方法：
其中X1是卤素原子，R1和R2独立地是低级烷基基团，该方法包括：令通式(2)的苯并氮杂化合物或其盐：
其中X1按上面定义，与通式(3)的酰胺化合物或其盐，在羰基化试剂的存在下起反应：
其中R1和R2按上面定义并且X2是卤素原子。
2.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：
其中R1和R2按上面定义，该方法包括令通式(11)的酰胺化合物或其盐：
其中R1和R2按上面定义，与通式(19)的化合物起反应：
X6COCOX7 (19)
其中X6和X7独立地是卤素原子。
3.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：
其中R1和R2按上面定义，该方法包括使通式(12)的酰胺化合物或其盐氧化：
其中R1和R2按上面定义，并且X3是卤素原子。
4.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：
其中R1和R2按上面定义，该方法包括令通式(13)的酰胺化合物或其盐水解：
其中R1和R2和X3按上面定义。
5.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：
其中R1和R2按上面定义，该方法包括使通式(14)的酰胺化合物或其盐氧化：
其中R1和R2按上面定义。
6.一种生产通式(10)的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂化合物或其盐的方法：
其中R1、R2和X1按上面定义，该方法包括令通式(1)的苯并氮杂化合物或其盐在氢化试剂以0.1～1mol每1mol化合物(1)的数量的存在下发生还原：
其中R1、R2和X1按上面定义。
7.按照上面6的方法，其中所述氢化试剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锌和乙硼烷。
8.按照上面7的方法，其中所述氢化试剂是以0.25～1mol每1mol化合物(1)的数量使用的硼氢化钠。
9.按照上面8的方法，其中所述氢化试剂以0.25～0.5mol每1mol化合物(1)的数量使用。
10.按照上面1的方法，其中苯并氮杂化合物(1)是7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮，或其盐。
11.按照上面6～9中任何一项的方法，其中2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂化合物(10)是7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其盐。
发明详述
要求的通式(1)、(4)和(10)的化合物或其盐可在工业规模上按照下述方法以高收率和高纯度生产。
化合物(1)的生产：
要求的苯并氮杂化合物(1)或其盐可按照这样一种方法生产，它包括令通式(2)的化合物(以下，有时被称作“化合物(2)”)或其盐，与通式(3)的酰胺化合物(以下，有时被称作“化合物(3)”)或其盐在羰基化试剂存在下起反应，如下面反应路线I所示。
反应路线I：
其中R1、R2和X1按上面定义。
起始化合物(2)或其盐可按照任何如下面所示公知的方法生产。在所述化合物(2)中，X1的卤素原子不做规定但可包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子或氯原子。
化合物(2)或其盐可容易地，例如，由通式(7)的苯并氮杂化合物或其盐生产，如下面反应路线II所示。
反应路线II：
其中X1按上面定义，并且R3是任选在苯环上具有低级烷基取代基的苯基磺酰基团。
任选在苯环上具有低级烷基取代基的苯(基)磺酰基团代表在苯环上任选具有1～3个1～6个碳原子的直链或支链烷基取代基的苯基磺酰基团，例如，苯磺酰、2-甲基苯磺酰、3-甲基苯磺酰、4-甲基苯磺酰、2-乙基苯磺酰、3-正丙基苯磺酰、4-正丁基苯磺酰、2-正戊基苯磺酰、3-正己基苯磺酰、2，3-二甲基苯磺酰、2，4，6-三甲基苯磺酰。
化合物(2)或其盐可通过以硫酸处理通式(7)的苯并氮杂化合物或其盐来制备。
苯并氮杂化合物(7)的盐可通过令苯并氮杂化合物(7)与药物可接受的酸或碱性化合物，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)，起反应来制备。碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
硫酸不局限于任何特定浓度但通常以等于或高于50wt％的浓度使用。它包括浓硫酸。硫酸的优选浓度介于85～98wt％的范围。
以硫酸对化合物(7)或其盐的处理通常在0℃～150℃，优选在0℃～100℃的温度实施，并且反应时间任选地根据反应温度来确定，优选在约0.5～约5h的范围内。
反应后，要求的化合物(2)或其盐可通过传统离析方法，例如，通过冷却反应混合物，过滤、浓缩并萃取产物，从反应混合物中离析。该产物还可采用传统提纯方法，例如，利用柱色谱法、再结晶，进一步提纯。再结晶可利用晶种来实施，或替代地可利用活性炭完成。
当化合物(2)是以游离碱的形式在以上反应路线II的反应中得到时，可利用药物可接受酸性或碱性化合物将它转化为盐。该酸性化合物包括，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)。碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
在以上反应路线I中的另一种起始化合物，酰胺化合物(3)或其盐中，X2不局限于任何特定卤素原子，但包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中特别优选的是溴原子或碘原子。
化合物(3)中的R1和R2不局限于任何特定低级烷基基团，但包括具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基基团。优选的R1是甲基基团，且优选的R2是甲基基团。
化合物(3)或其盐可采用公知的方法生产，例如，由通式(8)的酰胺化合物或其盐，正如下面的反应路线III所示。
反应路线III：
其中R1、R2和X2按上面定义。
这就是，化合物(3)或其盐可通过以卤化试剂在溶剂中处理酰胺化合物(8)或其盐来获取。
酰胺化合物(8)的盐可通过令酰胺化合物(8)与药物可接受酸性或碱性化合物，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)，起反应来制备。碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
卤化试剂包括，例如，卤素分子(例如，溴、氯)，氯化合物(例如，氯化碘、氯化硫酰)，铜化合物(例如，溴化亚铜)，N-卤代琥珀酰亚胺(例如，N-溴代琥珀酰亚胺)或诸如此类。卤化试剂不局限于任何特定用量但通常以1mol～10mol，优选1mol～5mol，每1mol化合物(8)的数量使用。
溶剂包括，例如，醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、2-甲氧基乙醇、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚)，卤代烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳)，脂肪酸(例如，乙酸、丙酸)，二硫化碳，或者以上溶剂的混合物。
反应温度不做规定但一般在0℃～100℃，优选0℃～50℃的范围，并且反应时间任选地根据起始化合物的种类，以及其它反应条件来确定，但一般在约5min～约30h的范围内。
反应后，要求的化合物(3)或其盐可通过传统离析方法，例如，通过冷却反应混合物，过滤、浓缩并萃取产物，从反应混合物中离析。该产物还可采用传统提纯方法，例如，利用柱色谱法、再结晶，进一步提纯。再结晶可利用晶种来实施，或替代地可利用活性炭完成。
当化合物(3)是以游离碱的形式在以上反应路线III的反应中得到时，可利用药物可接受酸性或碱性化合物将它转化为盐。该酸性化合物包括，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)。碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
要求的化合物(1)或其盐可通过令化合物(2)与化合物(3)在羰基化化合物的存在下起反应来生产，正如在反应路线-I中所示。
化合物(3)的数量不做规定，但一般至少是等摩尔数量，优选1～2mol，每1mol化合物(2)。
羰基化试剂不受限制但包括，例如，一氧化碳、羰基金属(例如，Cr(CO)6、Mo(CO)6、W(CO)6)或诸如此类。羰基化试剂的数量可不做规定，只要它至少是与化合物(2)的等摩尔数量，但它优选地以远超过化合物(2)的量使用。
当一氧化碳被用作羰基化试剂时，反应优选地在作为催化剂的磷化合物和钯化合物存在下进行。
磷化合物包括通式(9)的化合物：
其中R4、R5和R6相同或不同，且各自是低级烷基基团、环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团或苯基-低级烷基基团(以下，它有时可被称作“化合物(9)”)。
对应于R4、R5和R6的低级烷基基团不做规定但包括具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基或己基基团。
环烷基基团不做规定但包括3～8个碳原子的环烷基基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基基团。
苯基基团可任选地在其苯环上具有取代基。在苯环上的取代基包括，例如，低级烷基基团、低级烷氧基基团、磺基基团、羧基基团、羟基基团、氨基基团、聚合物残基。低级烷基基团包括1～6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基，或正己基基团。低级烷氧基基团包括1～6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基基团。氨基基团包括任选地具有1或2个含1～6个碳原子的直链或支链烷基基团的氨基基团，例如，氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N-戊氨基、N-己氨基、N，N-二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基基团。聚合物残基包括聚苯乙烯树脂的残基。
苯基-低级烷基基团包括这样的苯烷基基团，其中烷基部分是1～6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、4-苯戊基、6-苯己基、2-甲基-3-苯丙基、1，1-二甲基-2-苯乙基基团或诸如此类。苯基-低级烷基基团可任选地在苯环上具有取代基。所述取代基可与上面提到的在苯基基团上的取代基相同。
化合物(9)的实例是4-(二甲氨基)苯基-二苯(基)膦、二苯基-2-吡啶基膦、三环己基膦、4-二苯基膦基-聚苯乙烯树脂、4-二苯基-膦基-甲基聚苯乙烯树脂，或诸如此类。
钯化合物不做规定，但包括，例如，乙酸钯、氯化钯、溴化钯、钯-碳、四(三苯基膦)-钯，或诸如此类。
化合物(9)的数量不做规定但它通常在0.005～1mol，优选0.01～0.5mol，每1mol化合物(3)。钯化合物的数量不做规定但它一般在0.001～0.5mol，优选0.01～0.25mol，每1mol化合物(3)。
生产化合物(1)或其盐的反应优选在溶剂中进行。该溶剂包括，例如，醇(例如，叔丁醇)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳)、芳烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、吡啶、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N-N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲基亚丙基脲，或诸如此类。这些溶剂可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。
以上用于生产化合物(1)或其盐的反应优选在碱性化合物的存在下进行。碱性化合物不做规定但包括有机碱和无机碱。有机碱是，例如，三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基-二异丙胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、乙酸铯，或诸如此类。无机碱是，例如，碳酸盐(例如，碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾)、氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)、氢化物(例如，氢化钾、氢化钠)、碱金属(例如，钾、钠)的盐、酰胺盐(氨基钠、氨基钾)。这些碱性化合物可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。在这些碱性化合物当中，有机碱是优选的，特别优选的是N-乙基二异丙基胺、1，8-二氮杂双环(diazebicyclo)[5.4.0]十一烯-7(DBU)。
反应温度不做规定但一般在25℃～200℃，优选60℃～150℃范围内，并且反应时间任选地根据反应温度或其它条件确定，但优选在约1～约10h范围内。
苯并氮杂化合物(1)的盐包括苯并氮杂化合物(1)的酸加成盐。这些酸加成盐可通过以药物可接受酸性化合物处理苯并氮杂化合物(1)来制备。该酸性化合物包括，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)。
化合物(1)可容易地通过以药物可接受碱性化合物处理它而转化为盐。该碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
当使用化合物(2)的盐和/或化合物(3)的盐时，要求的化合物(1)也可以盐的形式得到。
反应后，要求的化合物(1)可通过传统离析方法，例如，通过冷却反应混合物，过滤、浓缩并萃取产物，从反应混合物中离析。该产物还可采用传统提纯方法，例如，利用柱色谱法、再结晶，进一步提纯。再结晶可利用晶种来实施，或替代地可利用活性炭完成。
化合物(10)的生产：
上面获得的化合物(1)可转化为通式(10)的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂化合物，后者可用作后叶加压素拮抗剂。即，化合物(10)或其盐可通过以氢化试剂还原化合物(1)或其盐来制备，正如下面反应路线-IV所示。
反应路线-IV：
其中R1、R2和X1按上面定义。
对化合物(1)在上面的反应路线-IV中的还原反应不做具体规定，但优选采用等于或小于化合物(1)的摩尔数量的氢化试剂，以便以高收率和高纯度生成化合物(10)来实施，因为本发明的氢化反应可在几乎不发生不需要的、在公知方法中已发生的脱卤反应的情况下进行。
氢化试剂包括，例如，氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锌、乙硼烷或诸如此类。这些氢化试剂可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。氢化试剂以等于或小于化合物(1)的摩尔数量使用，以便以高收率和高纯度生产出要求的化合物(10)，正如上面提到的。因此，氢化试剂通常以0.1～1mol，优选0.25～1mol，更优选0.25～0.5mol，每1mol化合物(1)的数量使用。还原反应一般在溶剂中进行。该溶剂包括，例如，水、低级醇(例如，甲醇、异丙醇)，醚(例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二甘醇二甲醚)，或诸如此类。这些溶剂可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。当用氢化铝锂或乙硼烷作为还原剂时，优选地采用无水溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚或二甘醇二甲醚。
反应温度不做规定但一般在-60℃～150℃，优选-30℃～100℃范围内，并且反应时间任选地根据反应温度或其它条件确定，但优选在约10min～约15h范围内。
反应后，要求的化合物(10)可通过传统离析方法，例如，通过冷却反应混合物，过滤、浓缩并萃取产物，从反应混合物中离析。化合物(10)或其盐还可采用传统提纯方法，例如，利用柱色谱法、再结晶，进一步提纯。再结晶可利用晶种来实施，或替代地可利用活性炭完成。
当化合物(10)是以游离碱的形式在以上反应路线-IV的反应中得到时，化合物(10)可通过利用药物可接受酸性或碱性化合物处理它而转化为盐。该酸性化合物包括，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)。碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
化合物(4)的生产：
通式(4)的中间体苯甲酸化合物或其盐可通过各种不同方法制备：(1)通过令酰胺化合物(11)或其盐与草酰卤，例如，通式(19)的化合物，起反应；(2)通过使酰胺化合物(12)或其盐发生氧化；(3)通过将酰胺化合物(13)或其盐水解；或者(4)通过使酰胺化合物(14)或其盐发生氧化，正如下面反应路线-V所示。
反应路线-V：
其中R1、R2和X3按上面定义，X4、X5、X6和X7是卤素原子，并且R7是低级烷酰基基团。
对应于X4、X5、X6和X7的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
对应于R7的低级烷酰基基团包括1～6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、叔丁基羰基，或己酰基团。优选的R7基团是乙酰。
胺化合物(16)或其盐与羧酸化合物(17)或其盐的反应按照传统酰氨基键生成反应实施。酰氨基键生成反应可在传统酰氨基键生成反应条件下实施，例如，(a)混合酸酐方法，即，令羧酸化合物(17)或其盐与卤代羧酸烷基酯反应生成混合酸酐，然后令生成物与胺化合物(16)或其盐起反应的方法；(b)活性酯方法，即这样一种方法，即，将羧酸化合物(17)或其盐转化为活性酯，例如，对-硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等，或者转化为具有苯并唑啉-2-硫酮的活性酰胺，然后令生成物与胺化合物(16)或其盐起反应；(c)碳二亚胺方法，即，羧酸化合物(17)或其盐与胺化合物(16)或其盐在活化剂如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、羰基二咪唑等的存在下进行缩合的方法；(d)其它方法，即，通过以脱水剂如乙酐处理将羧酸化合物(17)或其盐转化为羧酸酐，然后令生成物与胺化合物(16)或其盐起反应的方法；令羧酸化合物(17)或其盐与低级醇和胺化合物(16)或其盐在高温、高压下起反应的方法；令羧酸化合物(17)或其盐的酰基卤化合物，即，羧酸酰基卤，与胺化合物(16)或其盐起反应的方法，以及诸如此类。
上面混合酸酐方法(a)中使用的混合酸酐可由公知Schotten-Baumann反应获得，其反应产物不经从反应混合物中离析直接用于与胺化合物(16)或其盐起反应生成化合物(11)或其盐。
上面的Schotten-Baumann反应通常在碱性化合物的存在下进行。
该碱性化合物可以是任何在Schotten-Baumann反应中使用的传统化合物，并且包括，例如，有机碱如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基-二异丙胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，以及无机碱，例如，碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾)，金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)，氢化物(例如，氢化钾、氢化钠)、碱金属(例如，钾、钠)、酰胺盐(氨基钠、氨基钾)，金属醇盐(甲醇钠、乙醇钠)。这些碱性化合物可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。
反应一般在-20℃～100℃，优选-10℃～50℃范围内实施，并且反应时间一般在约5min～约10h，优选约5min～约2h的范围内。
如此获得的混合酸酐与胺化合物(16)或其盐的反应一般在-20℃～150℃，优选-10℃～50℃的温度实施，反应时间一般在约5min～约10h，优选约5min～约5h的范围内。
混合酸酐方法一般在溶剂中进行。该溶剂可以是任何通常在混合酸酐方法中使用的传统溶剂，并包括，例如，卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
混合酸酐方法中使用的卤代羧酸烷基酯包括，例如，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，以及诸如此类。
在混合羧酸酐方法中，羧酸化合物(17)或其盐，卤代羧酸烷基酯和胺化合物(16)或其盐每一种，通常以等摩尔数量使用，但优选卤代羧酸烷基酯和羧酸化合物(17)或其盐每种以约1～1.5mol，每1mol胺化合物(16)或其盐的数量使用。
羧酸化合物(17)或其盐与胺化合物(16)或其盐在活化剂存在下缩合的方法是在适当溶剂中在有或没有碱性化合物的存在下实施的。该方法中使用的溶剂和碱性化合物与其它方法(d)中羧酸酰卤与胺化合物(16)的反应中使用的那些相同。活化剂通常以至少等摩尔数量使用，优选以约1～5mol，对1mol化合物(16)或其盐的数量使用。当WSC被用作活化剂时，反应可有利地通过加入1-羟基苯并三唑和/或酸(例如，盐酸)到反应体系中来进行。该反应一般在-20℃～180℃，优选-10℃～150℃的温度进行，并且反应时间一般在约5min～约90h的范围内。
在其它方法(d)当中，当采用胺化合物(16)或其盐与羧酸酰卤起反应的方法时，反应一般在适当溶剂中在碱性化合物的存在下进行。该碱性化合物是任何在上面提到的Schotten-Baumann反应中使用的传统化合物。该溶剂包括，除了上面混合酸酐方法中使用的溶剂之外，还有：醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等)，乙腈、吡啶、丙酮、水、N-甲基吡咯烷酮，以及诸如此类。这些溶剂可单独也可以其两或其更多种的混合物形式使用。胺化合物(16)或其盐与羧酸酰卤的数量之比不做规定但胺化合物(16)或其盐一般以至少等摩尔数量使用，优选约1～5mol，对1mol羧酸酰卤的数量。反应一般在-20℃～180℃，优选-10℃～150℃的温度进行，而反应时间则一般在约5min～约50h的范围内。
在上面反应路线-V中的酰氨基键生成反应也可这样实施，即，令羧酸化合物(17)或其盐与胺化合物(16)或其盐在缩合剂如磷化合物(例如，二苯基膦酰氯、苯基-N-苯基膦酰胺氯化物、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸叠氮化合物、双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯等)。这些缩合剂可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。反应可在溶剂中在如上面羧酸酰卤与胺化合物(16)或其盐的反应中使用的碱性化合物存在下，在-20℃～150℃，优选-10℃～100℃的温度进行约5min～约30h。缩合剂和羧酸化合物(17)或其盐各自以至少等摩尔数量，优选以约1～2mol，对1mol胺化合物(16)或其盐的数量使用。
在上面的反应路线-V中，化合物(11)或其盐与化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其盐的反应是所谓Friedel-Grafts反应，该反应是在适当溶剂中在路易斯酸的存在下进行的。
路易斯酸可以是任何通常在Friedel-Grafts反应中使用的传统路易斯酸，包括，例如，氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三溴化硼、四氯化钛、浓硫酸、甲磺酸等。这些路易斯酸可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。路易斯酸一般以约1～6mol每1mol化合物(11)或其盐的数量使用。
在所述反应中使用的溶剂包括，例如，二硫化碳、硝基甲烷、芳烃(例如，硝基苯、氯苯、邻二氯苯等)，卤代烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等)，或其混合物。
化合物(15a)或(15b)以至少等摩尔数量，优选以约1～5mol，对1mol化合物(11)或其盐的数量使用。反应一般在0℃～120℃，优选0℃～70℃的温度进行约0.5～约24h。
化合物(14)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应在适当溶剂中在氧化剂存在下进行。
该溶剂包括，例如，水、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等)，卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)，酮(例如，丙酮、甲乙酮等)，芳烃(例如，苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯等)，酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，非质子极性溶剂(例如，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
氧化剂包括次卤酸s(例如，次氯酸、次碘酸、次溴酸等)，碱金属或碱土金属次卤酸盐(例如，次氯酸钠、次碘酸钠、次溴酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、次碘酸钾、次溴酸钾等)，碱金属过锰酸盐(例如，过锰酸钾等)，铬酸或其碱金属盐(例如，氧化铬(VI)、重铬酸钠、重铬酸钾等)，硝酸，以及诸如此类。当使用碱金属过锰酸盐时，反应优选在无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的存在下进行。当使用铬酸或其碱金属盐时，反应优选在无机酸(例如，硫酸等)或有机酸(例如，乙酸等)的存在下进行。在以上诸氧化剂当中，次卤酸、碱金属次卤酸盐是特别合适的。
氧化剂以至少等摩尔数量，优选以约1～10mol，对1mol化合物(14)或其盐的数量使用。反应一般在-20℃～50℃，优选-20℃～近似室温的温度进行约1～约30h。
化合物(11)或其盐与化合物(18a)或(18b)生成化合物(12)或其盐的反应在与化合物(11)或其盐与化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其盐的反应相同的条件下实施。
化合物(12)或其盐转化为化合物(13)或其盐的反应是通过令其与吡啶在适当溶剂中起反应实施的。该溶剂包括在上面用于制备化合物(1)或其盐的方法中使用的任何溶剂。
反应一般在0℃～约150℃，优选在室温～约100℃的温度进行约1～约10h。吡啶以至少等摩尔数量，优选以约1～5mol，对1mol化合物(12)或其盐的数量使用。
以上为生产化合物(13)或其盐的反应也可这样实施，即，令在化合物(11)或其盐与化合物(18a)或(18b)生成化合物(12)或其盐的反应中获得的反应混合物，与吡啶在与上面相同条件下起反应，无须离析生成的化合物(12)或其盐。
化合物(13)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应通过将其水解来实施。该水解反应在适当溶剂中或不用溶剂，在碱性化合物的存在下实施。
该溶剂包括，例如，水、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等)、酮(例如，丙酮、甲乙酮等)、醚(例如，乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、脂族酸(例如，乙酸、甲酸等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、非质子极性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
碱性化合物包括碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等)，以及诸如此类。这些碱性化合物可单独也可以其2或其更多种的混合物形式使用。
水解反应一般在0℃～约200℃，优选0℃～约150℃的温度进行约10min～约30h。碱性化合物一般以至少等摩尔数量，优选以约1～5mol，对1mol化合物(13)或其盐的数量使用。
化合物(11)或其盐与化合物(19)生成化合物(4)或其盐的反应在与化合物(11)或其盐与化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其盐的反应相同条件下进行。
化合物(12)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应在与化合物(14)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应相同条件下进行。
化合物(16)或其盐与化合物(20)或其盐的反应在与化合物(16)或其盐与化合物(17)或其盐的反应相同条件下进行。
化合物(21)或其盐与化合物(15a)或(15b)的反应在与化合物(11)或其盐与化合物(15a)或(15b)的反应相同条件下进行。
化合物(22)或其盐转化为化合物(23)或其盐的反应在与化合物(14)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应相同条件下进行。
化合物(23)或其盐转化为化合物(24)或其盐的反应在与化合物(13)或其盐转化为化合物(4)或其盐的反应相同条件下进行。
化合物(24)或其盐与化合物(17)或其盐的反应在与化合物(16)或其盐与化合物(17)或其盐的反应相同条件下进行。
反应后，生成的化合物(11)或其盐、化合物(12)或其盐、化合物(13)或其盐、化合物(14)或其盐、化合物(4)或其盐、化合物(21)或其盐、化合物(22)或其盐、化合物(23)或其盐、化合物(24)或其盐可从反应混合物中离析，例如，通过冷却反应混合物，随后通过传统离析方法如过滤、浓缩并萃取。另外，那些化合物(11)或其盐、化合物(12)或其盐、化合物(13)或其盐、化合物(14)或其盐、化合物(4)或其盐、化合物(21)或其盐、化合物(22)或其盐、化合物(23)或其盐、化合物(24)或其盐可通过传统提纯方法，例如，利用柱色谱法、再结晶，进一步提纯。再结晶可利用晶种来实施，或替代地可利用活性炭完成。
当化合物(4)是通过反应路线-V的反应得到时，可利用药物可接受酸性化合物或碱性化合物处理将它转化为化合物(4)的盐。该酸性化合物包括，例如，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有机酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸)。该碱性化合物包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
工业应用
作为可用于制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂化合物，本发明要求的化合物(1)或其盐和中间体化合物(4)或其盐，可按照上面描述的反应以高收率和高纯度生产。另外，按照本发明方法，化合物(10)或其盐可以高收率和高纯度获得。
特别是，按照本发明方法，化合物(4)或其盐可在无须采取复杂提纯步骤的条件下以高收率和高纯度获得，而且其生产所使用的起始材料，例如，化合物(16)或其盐、化合物(17)或其盐，另外还有化合物(15a)、(15b)、(18a)、(18b)、(19)和(20)全都可以高纯度由商业途径购得，因此，通过利用本发明生产化合物(4)或其盐的方法，要求的化合物(1)或其盐可有利地在工业规模上制取，即便采用如反应路线A所示的公知方法。
此外，如反应路线II和III所示生产化合物(1)或其盐所使用的起始化合物(7)和(8)有市售供应并且可在商业上以高纯度获得。另外，本发明方法的实施可不需要很多反应试剂，因此化合物(1)、(4)和(10)或其盐可以比公知方法低的成本制取。于是，本发明方法适合在工业规模上生产化合物(1)、(4)和(10)及其盐。
发明实施的最佳模式
下面的参考实施例和实施例将更详细地说明本发明，但本发明不限于这些。
参考实施例1
7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的制备：
7-氯-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮(5g)加入到90wt％硫酸(50mL)中，该混合物在0℃～10℃搅拌2.5h。反应混合物被加入到冷水(50mL)中，随后，通过向其中逐步加入氢氧化钠(75g)在适量水中的溶液，其间注意反应放热情况，而达到中和。反应混合物冷却至25℃，生成的泛黄绿色悬浮体以甲苯(50mL)萃取，分离出有机层，以水(25mLx2)洗涤并在硫酸钠上进行干燥。滤除硫酸钠之后，滤液在减压下进行浓缩从而得到浅黄色晶体。该晶体以甲苯进行恒沸脱水处理以便除掉微量水，结果获得含水量小于100ppm的7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮(2.5g，收率89％，熔点103～104℃)。
该7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮进一步从甲醇/水(7∶3)中再结晶，从而得到浅黄色针状物。
如此获得的7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮具有以下物理数据；(1)NMR(核磁共振)谱数据，(2)IR(红外)光谱数据，(3)MS(质谱)谱数据。
(1)NMR谱：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.18(tt，J＝7.1Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝7.1Hz，2H)，3.25(td，J＝6.6Hz，J＝4.6Hz，2H)，4.62(br s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.5Hz，1H)
(2)IR光谱
IR(KBr)：3365，2963，2933，1655，1607，1287，842，820cm-1
(3)MS谱
MS(EI)：m/z ＝195(M+).
参考实施例2
2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备：
3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(80g)溶解在乙酸(500mL)中，在冰冷却和搅拌下约1h内向其中加入溴(19.0mL)在乙酸(40mL)中的溶液。在此期间，混合物冷却至低于20℃的内部温度(平均内部温度：10～15℃)，因为温度会升高。反应混合物连续搅拌过夜。生成的悬浮体被加入到冰-水中，形成的晶体通过过滤取出，以水洗涤，并在60℃进行干燥。产物从甲醇-水中再结晶，结果得到2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(105.0g)，白色针状物(收率97％，熔点144.5～146.0℃)。
如此获得的2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯具有以下NMR谱：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，2.48(s，3H)，7.24-7.56(m，8H).
参考实施例3
3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备：
间甲苯胺(1772g)溶解在丙酮(3.5L)中，向其中加入氢氧化钠(648g)在水(6.25L)中的溶液，然后混合物冷却至约20℃。在搅拌下约20min时间内，向混合物中加入邻甲基苯甲酰氯(2507g)，于是反应混合物的温度升高至约60℃。搅拌约1h后，反应混合物冷却至约10℃，形成的晶体通过过滤取出。结晶产物以甲醇/水(4∶1，3.75L)洗涤2次，并在约60℃进行干燥，结果获得要求的产物(3530g，收率96.62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.37(3H，s)，2.50(3H，s)，6.96(1H，br.d，J＝7.2Hz)，7.20-7.29(3H，m)，7.35(2H，br.t，J＝7.4Hz)，7.43-7.52(3H，m)
熔点144.8～145.8℃，无色棱晶
参考实施例4
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)乙酰苯的制备：
3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(1500g)悬浮在邻二氯苯(4.5L)中，然后混合物冷却至约5℃，向其中分批加入氯化铝(3556g)(反应混合物的温度升高至35℃)。混合物再次冷却至约5℃，然后间隔20min，分批向其中加入乙酰氯(571mL)，每次加入其体积量的1/4。随后，混合物在约10℃连续搅拌约5h，以便使反应进行完全。生成的反应混合物慢慢加入到装有冰(15kg)的容器中，其间注意放热反应和发烟。有机层分离出来并以预先加热至50℃的5％碳酸氢钠水溶液(7.5L)洗涤2次。如此获得的有机层加热至40℃，然后向其中加入甲醇(0.75L)和5％氢氧化钠水溶液(675mL)。搅拌后，有机层分离出来，并以水(4.5L，约50℃)洗涤3次，然后冷却至约5℃。获得的产物连续冷却约3h，获得的晶体通过过滤分离出来，在约60℃进行干燥，从而获得要求的化合物(1189g，收率66.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.50(3H，s)，2.56(6H，s)，7.25(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，7.37(1H，br.t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，br.s)，7.47(1H，br.d，J＝7.1Hz)，7.65，(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，br.s)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)
熔点：101.3-102.1℃，无色棱晶
参考实施例5
2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的制备：
3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(136.5g)悬浮在硝基乙烷(137mL)中，在冰冷却下向其中慢慢加入氯化铝(403.9g)以便使温度不致超过60℃。混合物冷却至低于20℃，向其中加入氯代乙酰氯(136.8g)，然后混合物在约20℃搅拌约7.5h以便使反应完全。向反应混合物中慢慢加入冰水(1.36L)以维持不超过50℃，随后，以甲苯(0.68L)萃取。甲苯层以饱和碳酸氢钠水溶液(0.68L)和饱和盐水(0.68L)依次洗涤。部分得到的甲苯溶液分离出来，并接受后续程序的处理，同时甲苯溶液的其余部分则用于参考实施例6的程序中。
如此分离出的部分甲苯溶液在减压下浓缩至干，从而形成2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的混合物，其具有以下NMR谱。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.50(3H，s)，2.57(3H，s)，4.64(2H，s)，7.26(1H，br.t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，br.t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，br.d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，br.s)，7.68，(1H，br.d，J＝9Hz)，7.70(1H，br.s)，7.72(1H，d，J＝9Hz)
参考实施例6
1-{2-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶化氯和1-{2-[4-甲基-2-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶化氯的混合物的制备：
向从上面参考实施例5获得的甲苯溶液中加入吡啶(143.8g)，然后混合物在60～78℃搅拌约4.5h以便使反应进行到底。反应混合物在冰冷却下搅拌约1h，形成的晶体通过过滤分离出来。得到的晶体以甲苯洗涤并在约60℃进行干燥，从而得到要求的产物混合物(207.3g，收率89.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.41(3H，s)，2.50(3H，s)，6.45(2H，s)，7.33(1H，br.t，J＝7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，br.t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，br.d，J＝7.5Hz)，7.81(1H，br.s)，7.89(1H，br.d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(2H，dd，J＝6.6，7.5Hz)，8.74(1H，br.t，J＝7.5Hz)，9.06(2H，br.d，J＝6.6Hz)，10.75(1H，br.s)
实施例1
7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮的制备；
充分干燥的2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(3.2g，10.5mM)和7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮(1.8g，9.2mM)加入到反应容器中，然后向其中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)(2.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)，混合物随后在室温进行搅拌。向如此获得的溶液中加入三苯膦(221mg)和Pd(OAc)2(23.5mg，0.105mM)，混合物在125℃、一氧化碳下加热3h。反应混合物冷却至室温，然后向其中吹拂氩气以排出多余一氧化碳。此后，向混合物中加入乙酸乙酯(150mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(50mL)，结果分成2相。有机层以稀盐酸，随后以饱和盐水洗涤，并在硫酸镁上进行干燥。滤除硫酸镁后，滤液在减压下进行浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷)，结果获得要求的7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮(3.5g)，呈泛浅黄的白色结晶粉末(收率85％，纯度99.1％，熔点134～142℃)。
如此获得的7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮具有以下物理数据；(1)NMR(核磁共振)谱数据，(2)IR(红外)光谱数据，(3)MS(质谱)谱数据。
(1)NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝1.98(tt，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.59(m，2H)，9.96(brs，1H)
(2)IR光谱
IR(KBr)：3296，2964，2926，1683，1638，1610，1401，1297，836，739cm-1
(3)MS谱
MS(EI)：m/z＝446(M+).
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(UV 254nm)，柱：YMC-Pack ODS-AA-312，柱温：约25℃，流动相：乙腈/水/磷酸溶液(700∶300∶1)。
实施例2
7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的制备：
7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮(3.2g，7.1mM)被悬浮在甲醇(27mL)中，然后向其中一次加入结晶硼氢化钠(96mg＝2.5mM)，让混合物反应约1h。向反应混合物中逐滴加入0.5％稀盐酸(9.3mL)，混合物在室温下搅拌，随后冷却。沉淀的晶体通过过滤分离出来，在室温下干燥从而生成要求的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(2.97g)，呈白色粉末(收率92％，熔点224.5～225.5℃)。
纯7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂是通过将以上产物从甲醇/水(4∶1)中再结晶而制成。如此获得的产物是白色晶体粉末(再结晶收率90％，纯度大于99.5％，熔点226～227.5℃)。
如此获得的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂具有以下物理数据；(1)NMR(核磁共振)谱数据，(2)IR(红外)光谱数据，(3)MS(质谱)谱数据和(4)粉末X-射线衍射谱数据。
(1)NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：主构象异构体δ＝1.49(brddd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，1.74(br d，J＝11.3Hz，1H)，1.95(br ddd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，2.11(br d，J＝11.3Hz，1H)，2.34(s，6H)，2.68(br dd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，4.64(br d，J＝11.3Hz，1H)，4.90(br d，J＝11.3Hz，1H)，5.70(br d，J＝4.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝10.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，3H)，7.37(dd，J＝7.3Hz，J＝7.3Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，10.2(s，1H)
(2)IR光谱
IR(KBr)：3397，3221，2926，1657，1622，1609，1395，1304，1094，866，827，745cm-1
(3)MS谱
MS(FAB)：m/z＝449(MH+)
(4)粉末X-射线衍射谱
2θ＝4.7，15.4，18.7，21.7，23.5°.
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(UV 254nm)，柱：YMC-Pack ODS-AA-312，柱温：约25℃，流动相：乙腈/水/磷酸溶液(500∶500∶1)或乙腈/水/磷酸溶液(700∶300∶1)。
在上面的程序中，除了以上7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其盐之外，有时得到数量分别为0.01～0.03wt％的以下化合物(A)、(B)、(C)和(D)或其盐。这些化合物可很容易按照与上面提到的化合物(10)或其盐的分离相同方式分离出来。这些化合物也表现出后叶加压素拮抗活性并可用作后叶加压素拮抗剂。
化合物(A)的NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.49(1H，m)，1.75(1H，br)，1.93(1H，m)，2.10(1H，m)，2.27(3H，s)，2.30(3H，s)，2.36(6H，s)，2.68(1H，t，J＝12Hz)，4.60(1H，m)，4.85(1H，m)，5.69(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，6.91(1H，m)，7.10(1H，m)，7.15(1H，m)，7.20(1H，m)，7.29(1H，m)，7.31(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.54(4H，m)，7.64(1H，m)，7.68(1H，m)，10.40(1H，s)
化合物(B)的NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.49(1H，m)，1.76(1H，br)，1.93(1H，m)，2.11(1H，br)，2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.68(1H，t，J＝12Hz)，4.65(1H，m)，4.90(1H，m)，5.70(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝6.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.1Hz)，7.23-7.50(7H，m)，7.59-7.73(3H，m)，10.13(1H，s)，10.39(1H，s)
化合物(C)的NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，2.59(3H，s)，2.66(1H，m)，2.93(2H，m)，4.83(1H，m)，6.26(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)，7.27-7.51(8H，m)，7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，7.66(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.4Hz)，8.24(1H，d，J＝9.4Hz)，10.25(1H，s)，10.66(1H，s)
化合物(D)的NMR谱：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，160℃)：δ＝1.93(2H，m)，2.05(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，2.58(3H，s)，3.50(1H，m)，3.94(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝3.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，7.21-7.43(8H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.7Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，9.59(1H，br.s)，9.89(1H，br.s)
实施例3
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备：
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)乙酰苯(1000g，3.74mol)通过加热至50～60℃溶解在异丙醇(5L)中。溶液冷却至低于5℃，向其中逐滴加入12wt％的次氯酸钠水溶液(7665g，25.8mol，按活性氯(Cl)计)，其间注意不要超过10℃(在约1.5h内)。混合物搅拌1h直至反应完全。向反应混合物中加入亚硫酸氢钠(187g，1.80mol)，然后混合物搅拌约30min。向混合物中加入水(4L)和甲苯(5L)，混合物充分搅拌，然后让混合物静置以分离成2层。向如此分离的水层中慢慢加入浓盐酸(1.4L)，并让混合物冷却至低于20℃，沉淀的晶体通过过滤分离出来。晶体悬浮在水(3L)中来洗涤它们。产物通过过滤取出并在60℃进行干燥，结果得到粗产物(1369g，135.9％)。将一部分该粗产物(600g)从甲醇(12.6L)中再结晶，并在60℃进行干燥，结果获得要求的产物(341g，收率77.2％，纯度，按HPLC，99.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s)
熔点为231.3-232.6℃，白色粉末
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(波长254nm)，柱：YMC-PackODS-AA-312，流动相：3mmol/L月桂基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱温：约25℃恒温。
实施例4
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备：
上面参考实施例6中获得的1-{2-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯基]-2-氧代乙基}吡啶化氯和1-{2-[4-甲基-2-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶化氯的异构体混合物(207.3g，0.544mol)悬浮在甲醇(0.4L)中，并向其中加入氢氧化钠(52.5g，1.31mol)在水(0.6L)中的溶液，然后混合物在60～76℃搅拌约4h以便使反应完全。在同样温度向反应混合物中加入浓盐酸(0.108L)，以便将pH值调节到1。混合物在冰冷却下搅拌1h，沉淀的晶体通过过滤分离出来。形成的晶体以水洗涤并在约60℃进行干燥，结果得到粗产物(125.5g，收率85.6％)。一部分该粗产物(20g)从甲醇(340mL)中进行再结晶并在60℃干燥，结果获得要求的产物(12.1g，收率60.5％，纯度，按HPLC，99.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s)
熔点为231.3-232.6℃，白色粉末
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(波长，254nm)，柱：YMC-Pack ODS-AA-312，流动相：3mmol/L月桂基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱温：约25℃恒温。
实施例5
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备：
在氮气氛下，向冷却至3℃的3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(50.0g，0.222mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在约10min时间内加入氯化铝(88.8g，0.666mol)。混合物冷却至3℃，并在3～7℃向其中逐滴加入草酰氯(25.2mL，0.289mol)。混合物在2～7℃搅拌5h。确认起始原料消失后，反应混合物以二氯甲烷(100mL)稀释，并向其中加入冰水以便骤停反应。蒸馏出二氯甲烷后，产生的水悬浮体回流30min，随后冷却至室温。生成的晶体通过过滤分离出来，湿晶体在60℃进行干燥，结果获得粗产物(58.33g)。向粗产物(29.17g)中加入2.5mol/L氢氧化钠水溶液(400mL和甲苯(100mL)，不溶解物质通过过滤除掉，随后并分成2层。水层以甲苯(100mL)洗涤2次，并以6mol/L盐酸(300mL)进行中和。沉淀的晶体通过过滤分离出来并在60℃进行干燥，最后从甲醇(540mL)中再结晶，结果获得要求的产物(19.67g，收率65.8％，纯度，按HPLC，99.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s)
熔点为231.3-232.6℃，白色粉末
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(波长，254nm)，柱：YMC-Pack ODS-AA-312，流动相：3mmol/L月桂基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱温：约25℃恒温。
实施例6
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备：
对从上面参考实施例5中获得的2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的混合物的甲苯溶液进行浓缩，并向残余物中加入异丙醇(2倍体积)。在10～20℃向混合物中逐滴加入次氯酸钠水溶液(2倍摩尔数量)。反应完成后(30min～1h)，反应混合物以盐酸进行酸化，沉淀的晶体通过过滤分离出来从而制成粗产物2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸，收率为86～100％。该粗产物从甲醇中再结晶，结果得到要求的产物(收率57％，纯度，按HPLC，99.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s)
熔点为231.3-232.6℃，白色粉末
纯度是采用高效液相色谱法(HPLC)在下列条件下测定的：
检测器：紫外吸收比色计(波长，254nm)，柱：YMC-Pack ODS-AA-312，流动相：3mmol/L月桂基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱温：约25℃恒温。
Claims (2)
1.一种生产通式(1)的苯并氮杂化合物或其盐的方法：
其中X1是卤素原子，R1和R2独立地是C1-6烷基，该方法包括：令通式(2)的苯并氮杂化合物或其盐：
其中X1是卤素原子，与通式(3)的酰胺化合物或其盐在选自一氧化碳和羰基金属的羰基化试剂的存在下起反应：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基并且X2是卤素原子。
2.权利要求1的方法，其中苯并氮杂化合物(1)是7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-5-酮，或其盐。
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|---|---|---|---|---|
| KR101077329B1 (ko) * | 2005-09-02 | 2011-10-26 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 |
| JP2009035513A (ja) * | 2007-08-02 | 2009-02-19 | Ube Ind Ltd | ４−ｎ−（メチルベンゾイル）アミノ−２−メチル安息香酸の製法 |
| CN102020609A (zh) * | 2009-09-17 | 2011-04-20 | 北京本草天源药物研究院 | 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法 |
| CN101817783B (zh) * | 2010-05-12 | 2012-02-22 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种托伐普坦中间体的制备方法 |
| EP2624693B1 (en) | 2010-10-05 | 2019-03-06 | Hetero Research Foundation | Process for preparing tolvaptan intermediates |
| CN102093247B (zh) * | 2010-12-15 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法 |
| CN102060769B (zh) * | 2010-12-20 | 2013-09-18 | 天津药物研究院 | 一种托伐普坦的制备方法 |
| CN102093293B (zh) * | 2011-03-02 | 2012-06-13 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法 |
| CN102558051B (zh) * | 2011-07-15 | 2016-08-10 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种托伐普坦晶体及其药物组合物 |
| CN102382053B (zh) * | 2011-08-31 | 2016-06-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备托伐普坦中间体的方法 |
| CN102329268B (zh) * | 2011-10-25 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN103159641A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 |
| CN102690211B (zh) * | 2012-06-05 | 2015-12-09 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 托伐普坦中间体的制备方法 |
| CN103012265B (zh) * | 2012-11-23 | 2014-10-15 | 天津药物研究院 | 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN103012266B (zh) * | 2012-11-23 | 2014-07-23 | 天津药物研究院 | 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法 |
| CN104418803A (zh) * | 2013-08-21 | 2015-03-18 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种托伐普坦的制备方法 |
| IN2013MU03296A (zh) | 2013-10-21 | 2015-07-17 | Rpg Life Sciences Ltd | |
| CN103880747B (zh) * | 2014-03-20 | 2015-08-26 | 成都百裕科技制药有限公司 | 无定形托伐普坦的制备方法 |
| CN106883175A (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-23 | 天津泰普制药有限公司 | 一种托伐普坦的制备方法 |
| ITUB20160256A1 (it) * | 2016-01-15 | 2017-07-15 | Olon Spa | Derivati idrossibenzazepinici esterificati e loro impiego nella sintesi di tolvaptan |
| CN107663171A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-06 | 常州市阳光药业有限公司 | 高纯度托伐普坦的制备方法 |
| CN113004202B (zh) * | 2019-12-20 | 2023-10-24 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 |
| CN113717070A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种升压素v2受体拮抗剂的中间体的制备方法 |
| ES3017885T3 (en) | 2021-06-02 | 2025-05-13 | Esperion Therapeutics Inc | Compositions containing bempedoic acid alone or in combination with tolvaptan for use in a method for treating autosomal dominant polycystic kidney disease (adpkd) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| CN1048484C (zh) * | 1989-10-20 | 2000-01-19 | 大塚制药株式会社 | 含苯并杂环化合物的药物组合物的制备方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965144A (en) * | 1973-08-13 | 1976-06-22 | Syva Company | Carbanilate compound for erythemal protection |
| DE2412855C2 (de) * | 1974-03-18 | 1983-03-31 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren |
| CA1255327A (en) * | 1984-07-24 | 1989-06-06 | Celanese Corporation | Process for producing acyloxy aromatic carboxylic acid |
| US5258510A (en) | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
| JP2927513B2 (ja) * | 1990-07-05 | 1999-07-28 | 科学技術振興事業団 | 四級ピリジニウム化合物 |
| JPH0680641A (ja) | 1992-09-01 | 1994-03-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法 |
| TW354762B (en) * | 1993-02-23 | 1999-03-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agent for prophylaxis or treatment of cataract |
| GB9307527D0 (en) * | 1993-04-13 | 1993-06-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0650966A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates |
| JPH07154765A (ja) * | 1993-11-29 | 1995-06-16 | Hitachi Ltd | 画像通信端末 |
| JPH09168396A (ja) | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピン誘導体の製造方法 |
| ZA9610853B (en) * | 1995-12-29 | 1998-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals. |
| DE19617558A1 (de) * | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dichlor-2-methylbenzoesäure |
| US5710299A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-20 | Albemarle Corporation | Production of bridged metallocene complexes and intermediates therefor |
| US6381531B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-04-30 | Robert Bosch Gmbh | Process and device for adjusting the braking effect in a vehicle |
| JPH10182681A (ja) * | 1996-12-27 | 1998-07-07 | Nippon Petrochem Co Ltd | ビスアルキルシクロペンタジエニル錯体化合物の製造法 |
| US7122679B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
| US7022699B2 (en) * | 2001-04-12 | 2006-04-04 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| CN1048484C (zh) * | 1989-10-20 | 2000-01-19 | 大塚制药株式会社 | 含苯并杂环化合物的药物组合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Enantioselctive Synthesis of the Metabolites of Casopressin V2 Receptor Antagonist OPC-31260 via Lipase-Catalyzed Transesterification;Matsubara,et al;《Tetrahedron》;20000630;第56卷(第27期);4667-4682 * |
| Kazumi Kondo,et al,.7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoyl-amino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061):A Potent,Orally Active Nonpeptide Arginine Vasopressin V2 Receptor Antagonist.《Bioorganic & * |
| Medicinal Chemistry》.1999,第7卷(第8期),1743-1754. * |
| Medicinal Chemistry》.2000,第10卷(第21期),2493-2495. * |
| Torisawa,et al.Beneficial Effect of Cesium Salts on Pd-Catalyzed Hydroxycarbonylation.《Bioorganic & * |
Also Published As
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