CN102093293B - 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。其以对氯苯胺作为原料，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯缩合，先将氨基保护，接着在碱性条件下与4-溴丁酸乙酯偶联，所得到的化合物在碱存在下经水解后酸化，然后在二氯甲烷中，酸化后的化合物在二氯亚砜作用下生成酰氯，进而在在路易斯酸作用下，发生傅-克酰基化反应，分子内环合，最后脱去对甲苯磺酰基即可得到目标产物。具有工艺简单，便于工业化规模生产且成本低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法；该化合物是制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中间体。
背景技术
托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)拮抗剂，由Otsuka制药公司研发成功并于2009年上市。其英文商品名为的Samsca(Tolvap tan)，化学名为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，英文化学名为N-[4-[(5R)-7-Chloro-5-hydroxy-2，3，4，5-tetra hydro-1-benzazepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenz amide。分子结构式如下：
化合物3
托伐普坦可以高效地拮抗精氨酸加压素(AVP)。充血性心衰(CHF)病人出现系统性血管收缩和稀释性低钠血症，很大部分是由于循环AVP水平异常升高所致。托伐普坦可以降低循环血液系统中的精氨酸加压素(AVP)的浓度水平，因此可用于治疗高容量性/等容量性低钠血症，包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。
托伐普坦的合成方法可按照下面的反应路线来实现，参见Drugs of the Future 2002，27(4)：350-357)：
此路线通过碱性条件下进行狄克曼酯缩合来构建托伐普坦的化学结构中的重要部分，但上述所示方法应用于工业化的生产时，需要原料的5-氯-2-氨基苯甲酸甲酯价格昂贵，合成路线也过长，生产的周期和成本偏高。
从上述合成路线可以发现，7-氯--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(以下简称化合物1)是合成托伐普坦的重要中间体，其分子结构式如下：
托伐普坦的重要中间体，即化合物1的合成方法可以由以下的路线来制备，参见Bioorg.Med.Chem.7(1999)1743-1754)：
化合物1的类似物还可以由以下的路线来制备，参见Bioorg.Med.Chem.14(2006)6165-6173)：
这条路线则是通过贝克曼重排构建氮杂卓环，很有创新，但上述所示方法由于低收率和高成本的限制而并不能很好地应用于工业化的生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种可在工业上简便及低成本地制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
本发明制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法，其制备过程为：
即：第一步以对氯苯胺(化合物2)为原料，在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯在溶剂中反应进行N保护，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物4)；第二步，在溶剂中，在碱作用下化合物4与4-溴丁酸乙酯偶联得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯(化合物5)；第三步，化合物5在碱存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸(化合物6)；第四步，以二氯甲烷作溶剂，化合物6在二氯亚砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯(化合物7)；第五步，化合物7在路易斯酸作用下，在溶剂中进行傅-克反应环合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(化合物8)；第六步，化合物8在溶剂与反应试剂中，进行脱N保护即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(化合物1)。
所述第一步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠，其中优选为吡啶；所述第一步中的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、2-丁酮和吡啶，其中二氯甲烷为优选。第一步中碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.5；对甲苯磺酰氯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.2；反应温度在0℃到溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为1-24小时，通常在5-7小时内反应完成。
所述第二步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠，其中碳酸钾为优选；所述第二步的溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和2-丁酮，其中丙酮为优选。第二步中碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1.2-2.5；4-溴丁酸乙酯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.1；反应温度在室温到溶剂回流温度，优选在室温到50℃；反应时间范围为3-20小时，通常在7-10小时内反应完成。
所述第三步中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾；碱的摩尔用量为化合物5的摩尔量的1.1-1.5倍；溶剂为水、水与甲醇的混合溶剂或水与乙醇的混合溶剂。
所述第五步中的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和三氯化铋，其中三氯 化铝，三氯化铁为优选；第五步所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，其中二氯甲烷，1，2-二氯乙烷为优选；反应温度范围在0℃到所用溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为1-24小时，通常在5-10小时内反应完成。所述第五步中化合物7与所述路易斯酸的物质摩尔量之比为1∶1.0-2.5，优选为1∶1.2。
所述第六步中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多聚磷酸PPA和冰乙酸，其中优选多聚磷酸(PPA)和冰乙酸；所述的反应试剂选自多聚磷酸PPA、浓硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸和甲磺酸，其中优选多聚磷酸(PPA)；反应温度依溶剂确定，通常在室温到100℃间；反应时间依溶剂和反应试剂确定，通常在1-5小时内反应完成。第六步中所述溶剂的体积用量以mL计，所述化合物8的质量用量以g计，则溶剂的体积用量为化合物8的质量用量的3-8倍；所述的反应试剂的摩尔用量除多聚磷酸外为化合物8的摩尔用量的0.1-2倍，优选为0.5-1.2倍；以多聚磷酸作为反应试剂时，其质量用量与化合物8的质量用量的比为0.5-1.5。
本发明技术方案详述为：
利用对氯苯胺作为原料，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯缩合，先将氨基保护，接着在碱性条件下与4-溴丁酸乙酯偶联。所得到的化合物5在碱存在下经水解后酸化得化合物6。在二氯甲烷中，化合物6在二氯亚砜作用下生成酰氯，进而在在路易斯酸作用下，发生傅-克酰基化反应，分子内环合得化合物8。最后脱去对甲苯磺酰基即可得到目标产物化合物1。
利用对甲苯磺酰氯对苯环上的氨基进行保护是本发明中很重要的一步，为使反应顺利进行往往要加入适当的碱，其中包括无机碱和有机碱，如吡啶，三乙胺，碳酸钾，碳酸钠。该发明中吡啶为优选。在使用有机碱时所用的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。在使用无机碱时，为增加无机碱在反应化体系中的溶解度，可选择极性溶剂，如丙酮、2-丁酮。也可以直接用吡啶作溶剂，它既作为碱也作为溶剂。本发明中以二氯甲烷为最优选的反应溶剂。所用碱的摩尔用量与化合物2的摩尔量之比为1-1.5；对甲苯磺酰氯的摩尔用量与化合物2的摩尔量之比为1-1.2；反应温度在0℃到溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为1-24小时，通常在5-7小时内反应完成。碱的强弱与浓度对反应略有影响。
第二步所述的反应中碱包括吡啶，三乙胺，碳酸钾，碳酸钠。其中，碳酸钾为优选。碱的摩尔用量与化合物2的摩尔量之比为1.2-2.5，溶剂包括四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、2-丁酮，其中丙酮为优选。4-溴丁酸乙酯的摩尔用量与化合物2的摩尔量之比为1-1.1；反应温度在室温到溶剂回流温度，优选在室温到50℃；一般反应温度升高，反应时间相应缩短，反应时间范围为3-20小时，通常在7-10小时内反应完成。
第三步为酯的水解，所用的碱包括主要是可水溶的无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾， 碳酸钾。碱的摩尔用量为化合物5的摩尔量的1.1-1.5倍。溶剂为水，为增加反应底物的溶解度，可选用水与甲醇的混合溶剂或水与乙醇的混合溶剂，以缩短反应时间。
第四步是以二氯甲烷作溶剂，化合物6在二氯亚砜作用下酰氯化而得到化合物7。
第五步所述的傅-克反应是本发明的合成路线的关键步聚。傅-克反应的发生需要路易斯酸的催化，所用的路易斯酸包括三氯化铝，三氯化铁，氯化锌，三氯化铋。其中，三氯化铝，三氯化铁为优选。第五步所述的溶剂包括甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，其中二氯甲烷，1，2-二氯乙烷为优选，反应过程中路易斯酸会与底物或产物进行络合。故要求化合物7的物质摩尔量比路易斯酸要少，两者物质摩尔量之比为1∶1.0-2.5，其中1∶1.2为最优选。该络合物在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中溶解性要比在甲苯中相对强些，反应体系易成均相反应。反应温度范围在0℃到所用溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为1-24小时，通常在5-10小时内反应完成。
在脱对甲苯磺酰基的第六步反应中，所用的溶剂包括甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，多聚磷酸(PPA)，冰乙酸。其中多聚磷酸(PPA)，冰乙酸为优选。溶剂的体积用量为化合物8的质量用量的3-8(mL/g)倍；所述的反应试剂包括多聚磷酸(PPA)，浓硫酸，氢溴酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，其中多聚磷酸(PPA)为优选。反应试剂的摩尔用量除多聚磷酸外为化合物8的摩尔用量的0.1-2倍，优选范围在0.5-1.2倍；以多聚磷酸作为反应试剂时，其质量用量与化合物8的质量用量的比为0.5-1.5。反应温度依溶剂确定，范围通常在室温到100℃间。反应时间依溶剂和反应试剂确定，通常为1-5小时内反应完成。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过一条全新的合成路线，以廉价易得的对氯苯胺为原料，经过磺酰化保护氨基，4-溴丁酸乙酯偶联，水解成酸后，再制成酰氯，通过傅-克酰化反应构建苯并氮杂卓酮，最后氨基脱N保护得到所要求的化合物1。按本发明的方法可在工业上简便地生产出要求的化合物1，可以进一步依此来生产加压素拮抗剂药物托伐普坦，降低了工业成本。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做更详细地说明，但本发明不限于这些实施例本身。
一、化合物4的制备：
实施例1
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与二氯甲烷(250mL)置2L反应瓶中，加入吡啶(60.9g，62.3mL，0.77mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(139.2g，0.73mol)与二氯甲烷(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，室温搅拌反应10h。向反应液中加入水(500mL)，搅拌10min，静置分层。水层加二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷减压 蒸干，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(189.7g，0.674mol)，收率96.3％。
实施例2
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与二氯甲烷(250mL)置2L反应瓶中，加入吡啶(55.4g，56.6mL，0.70mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(160.2g，0.84mol)与二氯甲烷(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，升温至二氯甲烷回流，搅拌反应7h。向反应液中加入水(500mL)，搅拌10min，静置分层。水层加二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷减压蒸干，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(187.7g，0.667mol)，收率95.2％。
实施例3
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与二氯甲烷(250mL)置2L反应瓶中，加入吡啶(83.0g，85.0mL，1.05mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(152.5g，0.80mol)与二氯甲烷(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，升温至二氯甲烷回流，搅拌反应5h。向反应液中加入水(500mL)，搅拌10min，静置分层。水层加二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。二氯甲烷减压蒸干，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(189.3g，0.672mol)，收率96.0％。
实施例4
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与乙酸乙酯(250mL)置2L反应瓶中，加入三乙胺(77.9g，0.77mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(139.2g，0.73mol)与乙酸乙酯(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，升温至室温，搅拌反应7h。向反应液中加入水(500mL)，搅拌10min，静置分层。水层加乙酸乙酯(100mL)萃取一次。合并有机层，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯减压蒸干，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(186.6g，0.662mol)，收率94.6％。
实施例5
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与丙酮(250mL)置2L反应瓶中，加入无水碳酸钠(81.6g，0.77mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(139.2g，0.73mol)与丙酮(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，在0～5℃搅拌反应24h。反应液过滤，少许丙酮洗涤滤饼。滤液减压蒸除丙酮，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(180.7g，0.641mol)，收率91.6％。
实施例6
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与甲苯(250mL)置2L反应瓶中，加入无水碳酸钾(106.4g，0.77mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(139.2g，0.73mol)与甲苯(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，升温至甲苯回流，搅拌反应7h。反应液趁热过滤，少许热甲苯洗涤滤饼。滤液减压蒸除甲苯，所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(182.6g，0.648mol)，收率92.6％。
实施例7
对氯苯胺(89.3g，0.70mol)与2-丁酮(250mL)置2L反应瓶中，加入吡啶(60.9g，62.3mL，0.77mol)。冰水浴将反应液冷至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(139.2g，0.73mol)与2-丁酮(250mL)的溶液，1h滴完。滴毕，升温至室温，搅拌反应12h。反应液过滤，少许2-丁酮洗涤滤饼。滤液减压蒸干，加入水(500mL)，浓盐酸调pH＝4～5。室温下搅拌30min，过滤，滤饼用水洗至中性，抽干。所得固体加入甲醇(400mL)升温至溶清，冷至0～5℃，缓慢加水(400mL)，0～5℃保温搅拌30min，过滤，少许冷50％(V/V)甲醇的水溶液洗涤。所得类白色固体50℃鼓风干燥，得化合物4(179.8g，0.638mol)，收率91.2％。
二、化合物5的制备：
实施例1
化合物4(56.3g，0.20mol)与丙酮(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(41.0g，0.21mol)、碳酸钾(33.2g，0.24mol)，搅拌加热至回流反应8h。反应液冷至室温，过滤，滤饼少许丙酮洗涤。合并滤液，减压蒸干，得淡棕色油状液体， 即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
实施例2
化合物4(56.3g，0.20mol)与四氢呋喃(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(43.0g，0.22mol)、无水碳酸钠(53.0g，0.50mol)，搅拌加热至回流反应10h。反应液冷至室温，过滤，滤饼少许四氢呋喃洗涤。合并滤液，减压蒸干，得淡棕色油状液体，即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
实施例3
化合物4(56.3g，0.20mol)与二甲亚砜(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(39.0g，0.20mol)、三乙胺(0.40mol)，搅拌，室温下反应20h。反应液倒入冰水(1000mL)中，在0～5℃用浓盐酸调pH＝5～6，乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并乙酸乙酯层，水(500mL×2)洗涤，饱和食盐水(400mL)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得淡棕色油状液体，即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
实施例4
化合物4(56.3g，0.20mol)与2-丁酮(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(41.0g，0.21mol)、吡啶(0.30mol)，搅拌加热至回流，反应10h。减压蒸除2-丁酮，加水(250mL)，冷至0～5℃用浓盐酸调pH＝5～6，乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并乙酸乙酯层，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，得淡棕色油状液体，即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
实施例5
化合物4(56.3g，0.2mol)与丙酮(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(41.0g，0.21mol)、碳酸钾(33.2g，0.24mol)，搅拌加热至50℃，反应20h。反应液冷至室温，过滤，滤饼少许丙酮洗涤。合并滤液，减压蒸干，得淡棕色油状液体，即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
实施例6
化合物4(56.3g，0.2mol)与N，N-二甲基甲酰胺(250mL)置500mL反应瓶中，加入4-溴丁酸乙酯(41.0g，0.21mol)、碳酸钾(33.2g，0.24mol)，搅拌加热至120℃，反应7h。反应液冷至室温，过滤，滤饼少许N，N-二甲基甲酰胺洗涤。滤液倒入冰水(1000mL)中，在0～5℃用浓盐酸调pH＝5～6，乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并乙酸乙酯 层，水(500mL×2)洗涤，饱和食盐水(400mL)洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得淡棕色油状液体，即化合物5的粗品，不经精制，直接进行下一步反应。
三、化合物6的制备：
实施例1
将化合物5的制备实施例1中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(100mL)、30％氢氧化钠溶液(40g，0.3mol)、甲醇(50mL)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(66.3g，0.18mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为90％。
实施例2
将化合物5的制备实施例2中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(100mL)、30％氢氧化钾溶液(56.1g，0.3mol)、乙醇(50mL)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(67.8g，0.184mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为92％。
实施例3
将化合物5的制备实施例3中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(150mL)，30％氢氧化钠溶液(29.3g，0.22mol)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(63.4g，0.172mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为86％。
实施例4
将化合物5的制备实施例4中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(130mL)、无水碳酸钾(33.2g，0.24mol)、甲醇(50mL)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(60.3g，0.164mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为82％。
实施例5
将化合物5的制备实施例5中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(100mL)、30％氢氧化钠溶液(34.7g，0.26mol)、甲醇(50mL)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(64.7g，0.176mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为88％。
实施例6
将化合物5的制备实施例6中所得化合物5置250mL反应瓶中，加入水(100mL)、30％氢氧化钠溶液(37.3g，0.28mol)、甲醇(50mL)，升温至50℃保温1h。反应液冷至室温，滴加浓盐酸调体系pH＝3-4。反应液冷至5～10℃搅拌30min，过滤，滤饼水洗两次，所得固体50℃鼓风干燥，得白色固体化合物6(67.8g，0.184mol)，以化合物4计，上一步和这步反应的两步总收率为92％。
四、化合物7的制备：
实施例1
化合物6(14.7g，0.04mol)与二氯甲烷(70ml)置250mL反应瓶中，冷至0～5℃滴加SOCl2(5.3g，0.044mol)，30min滴完。滴毕升温至回流2h。反应液冷至室温，减压蒸除二氯甲烷(DCM)，得淡棕色固体化合物(7)粗品(15.4g，0.04mol)，收率99％。
实施例2
化合物6(14.7g，0.04mol)与二氯甲烷(70ml)置250mL反应瓶中，冷至0～5℃滴加SOCl2(5.0g，0.042mol)，30min滴完。滴毕升温至回流反应2h。反应液冷至室温，减压蒸除二氯甲烷(DCM)，得淡棕色固体化合物(7)粗品(14.7g，0.038mol)，收率95％。
实施例3
化合物6(14.7g，0.04mol)与二氯甲烷(100ml)置250mL反应瓶中，冷至0～5℃滴加SOCl2(7.2g，0.06mol)，30min滴完。滴毕升温至室温反应8h。减压蒸除二氯甲烷，得淡棕色固体化合物(7)粗品(14.7g，0.038mol)，收率95％。
五、化合物8的制备：
实施例1
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与二氯甲烷(100mL)置250mL 反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(15.8g，0.12mol)，升温至回流反应6h。反应液冷至室温，缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相DCM(50mL)萃取一次。合并DCM层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除DCM。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(22.0g，0.063mol)，收率63％。
实施例2
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与二氯甲烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(13.3g，0.10mol)，室温下反应10h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷。所得残留物加入无水甲醇(100mL)、水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(16.4g，0.047mol)，收率47％。
实施例3
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与二氯甲烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(33.3g，0.25mol)，升温至回流反应5h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(21.0g，0.060mol)，收率60％。
实施例4
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与二氯甲烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(20.0g，0.15mol)，室温下反应8h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(21.7g，0.062mol)，收率62％。
实施例5
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与三氯甲烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铁(32.4g，0.20mol)，升温至回流反应8h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用三氯甲烷(50mL)萃取 一次。合并三氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除三氯甲烷。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(11.2g，0.032mol)，收率32％。
实施例6
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与甲苯(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铋(47.3g，0.15mol)，升温至回流反应8h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用甲苯(50mL)萃取一次。合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除甲苯。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(12.6g，0.036mol)，收率36％。
实施例7
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与四氯化碳(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水氯化锌(16.3g，0.12mol)，升温至回流反应8h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用四氯化碳(50mL)萃取一次。合并四氯化碳层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除四氯化碳。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(9.5g，0.027mol)，收率27％。
实施例8
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与1，2-二氯乙烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(15.8g，0.12mol)，室温下反应15h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用1，2-二氯乙烷(50mL)萃取一次。合并1，2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除1，2-二氯乙烷。所得残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(19.6g，0.056mol)，收率56％。
实施例9
上一步所得的化合物7粗品(38.6g，0.10mol)与1，2-二氯乙烷(100mL)置250mL反应瓶中，室温下加入无水三氯化铝(15.8g，0.12mol)，保温在0～5℃反应24h。反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用1，2-二氯乙烷(50mL)萃取一次。合并1，2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除1，2-二氯乙烷。所得 残留物加入无水甲醇(100mL)水(25mL)，升温至回流，缓慢冷却至0～5℃，过滤，滤饼少许冷的80％(V/V)甲醇水溶液洗涤，得浅灰色固体化合物8(18.2g，0.052mol)，收率52％。
六、化合物1的制备：
实施例1
多聚磷酸(140g)置250mL反应瓶中，升温至90-100℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应2h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，过滤，滤饼水洗。所得固体湿品在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(16.8g，0.086mol)。收率86％，HPLC纯度＞99％。
实施例2
冰乙酸(105mL)置250mL反应瓶中，再缓慢加入浓硫酸(1.0g，0.01mol)，升温至90-100℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应1h。减压蒸除大部分乙酸，反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，过滤，滤饼水洗。所得固体湿品在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(15.8g，0.081mol)，收率81％，HPLC纯度＞99％。
实施例3
二氯甲烷(210mL)置500mL反应瓶中，加入48％氢溴酸(20.2g，0.12mol)，再加入化合物8(35.0g，0.10mol)，回流条件下，搅拌反应5h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，静置分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得固体在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(4.5g，0.023mol)，收率23％，HPLC纯度＞99％。
实施例4
甲苯(280mL)置500mL反应瓶中，加入对甲苯磺酸(34.4g，0.20mol)，再加入化合物8(35.0g，0.10mol)，升温至90-100℃，搅拌反应5h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，静置分液，水相用甲苯(100mL)萃取一次。合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得固体在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(14.7g，0.075mol)，收率75％，HPLC纯度＞99％。
实施例5
甲苯(280mL)置500mL反应瓶中，加入对甲苯磺酸(13.8g，0.08mol)，升温至50-55℃，再加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应8h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，静置分液，水相用甲苯(100mL)萃取一次。合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得固体在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(12.9g，0.066mol)，收率66％，HPLC纯度＞99％。
实施例6
1，2-二氯乙烷(200mL)置500mL反应瓶中，加入甲磺酸(4.8g，0.05mol)，升温至70-80℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应3h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，静置分液，水相用1，2-二氯乙烷(100mL)萃取一次。合并1，2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得固体在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(11.3g，0.058mol)，收率58％，HPLC纯度＞99％。
实施例7
冰乙酸(200mL)置500mL反应瓶中，加入多聚磷酸35.0克，升温至90-100℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应2.5h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，过滤，滤饼水洗。所得固体湿品在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(17.2g，0.088mol)，收率88％，HPLC纯度＞99％。
实施例8
冰乙酸(200mL)置500mL反应瓶中，加入多聚磷酸17.5克，升温至90-100℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应5h。反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，过滤，滤饼水洗。所得固体湿品在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(16.0g，0.082mol)，收率82％，HPLC纯度＞99％。
实施例9
冰乙酸(200mL)置500mL反应瓶中，加入多聚磷酸52.5克，升温至90-100℃，加入化合物8(35.0g，0.10mol)，同温度下，搅拌反应4h。反应液缓慢倒入冰水(400 mL)中，搅拌下缓慢滴加30％液碱调pH＝11，保温在0～5℃，搅拌10min，过滤，滤饼水洗。所得固体湿品在50％(V/V)的甲醇水溶液(150mL)中重结晶，得化合物1(16.6g，0.085mol)，收率85％，HPLC纯度＞99％。
Claims (10)
1.一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法，其特征在于制备过程为：
即：第一步以对氯苯胺为原料，在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯在溶剂中反应进行N保护，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺；第二步，在溶剂中，在碱作用下N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺与4-溴丁酸乙酯偶联得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯；第三步，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯在碱存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸；第四步，以二氯甲烷作溶剂，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸在二氯亚砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯；第五步，4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯在路易斯酸作用下，在溶剂中进行傅-克反应环合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮；第六步，7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮在溶剂与反应试剂中，进行脱N保护即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠；所述第一步中的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、2-丁酮和吡啶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.5；对甲苯磺酰氯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.2；反应温度在0℃到溶剂回流温度；反应时间范围为1-24小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠；所述第二步的溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和2-丁酮。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1.2-2.5；4-溴丁酸乙酯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.1；反应温度在室温到溶剂回流温度；反应时间范围为3-20小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾；碱的摩尔用量为化合物5的摩尔量的1.1-1.5倍；溶剂为水、水与甲醇的混合溶剂或水与乙醇的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第五步中的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌和三氯化铋；第五步所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；反应温度范围在0℃到所用溶剂回流温度；反应时间范围为1-24小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的化合物7与所述路易斯酸的物质摩尔量之比为1∶1.0-2.5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第六步中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多聚磷酸PPA和冰乙酸；所述的反应试剂选自多聚磷酸PPA、浓硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸和甲磺酸；反应温度依溶剂确定，在室温到100℃间；反应时间依溶剂和反应试剂确定，在1-5小时内反应完成。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述溶剂的体积用量以mL计，所述化合物8的质量用量以g计，溶剂的体积用量为化合物8的质量用量的3-8倍；所述的反应试剂的摩尔用量除多聚磷酸外为化合物8的摩尔用量的0.1-2倍；以多聚磷酸作为反应试剂时，其质量用量与化合物8的质量用量的比为0.5-1.5。
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