KR100707710B1 - 생분해가능한 중합체로 캡슐화된 세로토닌 수용체 길항제및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
서방성 약제 조성물로서 유용한 신규한 부류의 생분해가능한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 이러한 조성물의 사용 방법이 기술되고 청구된다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 (a) 약제학적 활성 분자와 생분해가능한 중합체를 무수 혼합하는 단계; (b) 혼합물을 용융 압출시켜 중합체 중의 활성 분자의 고체 용액을 형성하는 단계 및 (c) 고체 용액을 분쇄하여 주사가능한 제형으로 형성될 수 있는 미세입자를 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 양태는 폴리락티드-코-글리콜리드와 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(활성 성분)의 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 포함한다. 이러한 조성물은 활성 성분을 수일 내지 수주 동안 일정한 속도로 방출시킨다. 활성 성분은 5HT2A 수용체에서 세로토닌의 작용을 길항하고, 예를 들어 정신분열증, 강박장애, 수면장애, 우울증, 식욕 부진, 불안증, 약물 중독 및 이극성 질환과 같은 여러가지 질환을 치료하는데 유용하다.
생분해가능한 약제학적 조성물, 폴리락티드-코-글리콜리드, (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 정신분열증, 강박장애, 수면장애, 우울증, 식욕 부진, 불안증, 약물 중독, 이극성 질환, 세로토닌 작용 길항제, 5HT2A 수용체.
Description
본 발명은 정신분열증, 강박장애, 불안증 및 이극성 질환과 같은 특정 정신병을 포함하여, 각종 질병을 치료하는데 유용한, 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 분자를 포함하는 서방성 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생분해가능한 폴리에스테르와 5HT2에서 세로토닌 수용체 길항제 활성을 발휘할 수 있는 약제학적 활성 분자로 이루어진 서방성 조성물, 이의 제조방법 및 이러한 조성물을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
단일 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 특정 약물을 연속적으로 방출하면 임상 실험에 상당한 실용적인 잇점을 가질 수 있다는 것이 오랫동안 인지되어 왔다. 약물을 이의 치료학적 작용 부위, 예를 들어 중추신경계(CNS)로 전달하는 것은, 이러한 전달이 성공적이도록 하기 위해서 극복해야 하는 수많은 화학적 및 물리적 장벽으로 인해 매우 어려운 일일 수 있다는 것도 또환 당해 기술분야에서 충분히 인지되어 왔다. 특별히 어려운 문제는 CNS 관련 질환을 앓고 있는 환자에게 약물을 장기간 투여하는 것이다. 이는 정신분열증, 강박장애, 수면장애, 우울증, 불안증, 식욕 부진 및 약물 중독과 같은 각종 CNS 관련 질환을 앓고 있는 환자에게 특히 해당된다. 또한, 이러한 질환을 앓고 있는 환자에서 일정한 약물 수준을 유지시켜 보다 낮은 피크 약물 농도를 사용하여 치료시 향상된 효능을 제공할 필요가 있다.
결과로서, 약물을 CNS에 효과적으로 전달하기 위한 많은 방법이 개발되어 왔다. 이러한 방법 중의 하나는 서방성 제형의 제조방법을 포함한다. 그러나, 서방성 제형은 여러가지 상이한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약물은 프로드럭이라 칭명되는 형태로 화학적 개질될 수 있고, 이는 혈뇌 장벽을 통과하기 전 또는 후에 이의 활성 형태로 서서히 변형시킬 수 있다. 이러한 프로드럭 전달 시스템의 일례는 지용성 비타민 니아신으로부터 유도된 분자 마스크에 결합된 신경 전달 물질 도파민으로 구성된다. 개질된 도파민은 뇌 속에 용해된 다음, 여기서 이의 프로드럭 마스크로부터 서서히 제거되어 유리 도파민을 생성시킨다.
서방성 제형을 제조하는데 사용되는 기타 통상적인 방법은 생활성제가 상용성 생분해가능한 중합체 내에 함유되어 있는 미세입자의 형성을 포함한다. 다수의 방법이 당해 기술 분야에 기록되어 있고, 이들은 상기한 미세입자를 제조하기 위해 광범위한 유기 용매를 사용한다. 예를 들어, 미국 특허 제4,389,330호는 활성제를 벽 형성 물질과 함께 용매에 용해시키거나 분산시킴으로써 미세캡슐을 형성하는 방법을 기술하고 있다. 이러한 미세캡슐 형성용으로 사용되는 통상의 용매에는 염소화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 알콜 등이 포함된다. 그러나, 환경적 및 독물학적 견해로 인해, 용매를 사용하여 상기한 특정의 약물 제형을 제조하는 것은 불가능하다. 특히, 용매 및 이러한 약물 제형의 제조 동안 생성된 고체 폐기물을 처분하는데 있어서는 다수의 규정 제한이 있다.
또한, 미세입자 약물 제형을 제조하는 용매 방법에는 많은 단점이 있다. 첫째, 당해 방법은 산업적 규모로의 대규모화를 위해서는 비경제적이다. 둘째, 중합체 매트릭스 내에서의 약물 분포도의 재현성 및 일관성과 같은 품질에 대한 관심으로 인해, 심각한 규정 순응 문제를 일으킨다. 최종적으로, 용매 방법은 일반적으로 분말 형태의 미소구만을 제조한다.
미세입자를 제조하는 용매 방법의 몇가지 문제점을 해결하기 위해, 약물 분자와 각종 중합체성 결합제의 고체 혼합물을 용융 압출시키는 당해 기술 분야에 공지된 방법이 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,439,688호는 약물 분자의 서방성을 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나, 상기 특허에 기술된 약물 분자 모두는 합성 또는 천연 펩타이드이다. 미국 특허 제5,456,923호는 중합체 또는 희석액에 용해되거나 분산된 약물의 고체 분산액을 이축 스크류 압출기를 사용하여 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나, 이들 선행 기술의 참조 문헌 중의 어느 것도 용융 압출 공정을 사용하여 상기한 CNS 질병 중의 하나를 치료하는데 적합한 서방성 약제학적 조성물을 형성함을 교시하고 있지 않다. 또한, 선행 기술의 참조 문헌 중의 어느 것도 약물 분자가 중합체성 매트릭스에 용해되어 있고, CNS 관련 질환을 치료하기 위한 주사가능한 제형을 형성하는데 유용한 미세입자를 형성하는 방법을 기술하고 있지 않다.
다음 참조 문헌은 배경으로서 기술된다.
미국 특허 제4,389,330호는 용매를 사용하는 일련의 단계를 포함하는, 활성제가 부하된 미세캡슐을 형성하기 위한 미세캡슐화 방법을 기술한다.
미국 특허 제4,801,460호는 사출 성형 또는 압출 공정에 의해 고체 약제학적 제형을 제조하는 방법을 기술한다.
미국 특허 제5,360,610호는 생활성제를 중추신경계 내의 부위로 전달하는데 사용하기 위한 주사가능한 약물 전달 시스템으로서 중합체성 미소구를 기술한다.
미국 특허 제5,439,688호 및 본원에서 인용된 참조 문헌은 생분해가능한 중합체를 사용하고 활성 물질로서 천연 또는 합성 펩타이드를 도입하여 약물의 지연되고/되거나 조절된 방출을 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 기술한다.
미국 특허 제5,456,917호는 서방성 약물을 위한 이식가능한 생부식성 물질을 제조하는 방법을 기술한다.
미국 특허 제5,456,923호는 약물이 중합체 담체 또는 희석액 중에 용해되거나 분산된 고체 분산액의 제조방법을 기술한다. 고체 분산액은 이축 스크류 압출기에서 형성된다.
미국 특허 제5,505,963호는 경구 투여용으로 유용한, 유기 용매를 함유하지 않는 약제학적 조성물의 제조방법을 기술한다. 당해 방법은 활성 성분의 고화된 과립을, 승온에서 활성 성분 속에서 가용성인 용융가능한 보조 물질과의 혼합물 형태로 사용한다.
문헌[참조: J. Controlled Release, 28 (1994) 121-129]은 여러가지 종류의 생분해가능한 중합체를 사용하는 약물 전달 시스템의 개관을 기술한다.
문헌[참조: Pharmacy International, (1986), 7 (12), 316-18]은 모놀리식 생부식성 중합체 장치로부터 조절된 약물 방출의 개관을 기술한다.
본원에 인용된 모든 참조문헌은 전적으로 참조로 인용된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 약물 분자가 실질적으로 고체 용액을 형성하는 중합체 매트릭스 내에 용해된 미세입자를 형성하는 용융 압출 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 연장된 시간 동안 약물 분자를 지연된 방출 속도로 방출시킬 수 있는 미세입자를 제공하는 것이다. 최종적으로, 본 발명의 목적은 또한 정신분열증, 강박장애, 수면장애, 우울증, 불안증, 식욕 부진 및 약물 중독과 같이 5HT2 수용체에서 세로토닌의 작용을 길항함으로써 치료할 수 있는 질병 또는 상태를 포함하는 각종 CNS 질환을 치료하기 위한 주사가능한 미세입자 제형을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 분자의 고체 용액이 용융 압출 공정에 의해 제조될 수 있다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 본 발명의 방법을 개별적으로 및/또는 조합된 상태로 실행함으로써 수득되는 몇몇 잇점은 (a) 약제학적 활성 화합물이 본질적으로 고체 용액을 형성하는 생분해가능한 중합체 매트릭스에 용해되고, (b) 본 발명의 조성물이 미세입자로 쉽게 형성될 수 있으며, (c) 본 발명의 조성물이 활성 화합물의 서방성을 위한 주사가능한 제형으로 제형화될 수 있다는 것이다. 유리하게는, 본 발명의 조성물은 여러가지 CNS 질환 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명에 따라서
(a) 세로토닌 수용체 길항제 활성을 발휘할 수 있는 적당량의 약제학적 활성 분자와, 유리전이온도(Tg)가 약 60℃ 미만인 적당량의 생분해가능한 중합체를 충분한 시간 동안 적합한 온도 및 압력 조건하에 혼합하여 약제학적 활성 분자와 중합체의 무수 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 무수 혼합물을, 중합체가 연화되어 유동화 매질을 형성하고 약제학적 활성 분자가 충분히 용해되어 약제학적 활성 분자와 중합체가 실질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 포함하는 고체 용액을 형성하고 균일한 혼합물이 스트랜드를 형성하기에 충분한 시간 동안 적합한 온도 및 압력 조건하에 적합한 전단 혼합에 적용하는 단계;
(c) 스트랜드를 펠릿화하는 단계 및
(d) 펠릿을 분쇄하여, 주사가능한 제형을 형성하기에 적합하도록 약 10 내지 200㎛ 범위의 크기 분포도를 갖는, 생분해가능한 중합체와 약제학적 조성물의 서방성 미세입자를 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된 다.
바람직한 양태 중의 하나에서, 생분해가능한 폴리에스테르는 세로토닌 수용체 길항제 활성을 발휘할 수 있는 약제학적 활성 분자를 용해시키기 위한 매트릭스 중합체로서 사용된다. 이러한 바람직한 양태에서, 서방성 미세입자는 이축 스크류 압출기에서 형성된다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 이축 스크류 압출기는 하나 이상의 좌완용 소자(left handed element)로 이루어지고, 압출은 약 95 내지 약 115℃의 바람직한 온도 범위에서 수행된다.
또 하나의 바람직한 양태에서, 고체 용액은 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA) 및 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 형성된다.
이러한 바람직한 양태에서, PLGA 중합체와 화학식 I의 화합물의 무수 배합물은 약 25℃의 온도에서 진공 오븐에서 무수 배합물의 수분 함량이 약 0.02중량% 미만이 되도록 건조시킨다. 무수 배합물의 용융 압출은 하나 이상의 좌완용 소자가 장착된 이축 스크류 압출기에서 수행하여 화학식 I의 화합물이 PLGA 매트릭스 중에 실질적으로 용해된 균일한 혼합물을 형성한다. 이러한 바람직한 양태에서, 용융 압출된 배합물의 펠릿화, 분쇄 및 체질 단계에 의해, 크기 분포도가 약 10 내지 100㎛이고, 주사가능한 제형을 형성하는데 적합한 미세입자를 수득한다.
본 발명의 또 다른 국면에서,
(a) 유리전이온도(Tg)가 약 60℃ 미만인 생분해가능한 중합체 약 80 내지 95중량%와
(b) 당해 중합체에 실질적으로 용해되고 균일하게 분산된 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5 내지 20중량%로 이루어지고 크기 분포도가 약 10 내지 100㎛의 범위인 미세입자를 포함하는, 약물 물질의 서방성을 위한 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I
본원에 사용된 바와 같이, 다음과 같은 용어는 규정된 의미 및/또는 정의를 가질 것이다:
"생분해가능한", "생흡수가능한", "생재흡수가능한" 또는 "생부식성" 중합체는 인체에 의한 소비와 같은 생물학적 환경에서 분해 과정을 경험할 수 있고, 신체로부터 쉽게 제거될 수 있는 산물로 전환되는 중합체성 물질을 의미한다.
"약물", "약제", "약제학적으로 활성" 또는 "치료학적으로 활성"은 생활성을 갖고, 치료 목적으로 채택되거나 사용되는 특정 유기 화합물 또는 물질을 의미한다.
"미세입자", "미소구" 또는 "미세캡슐"은 실질적으로 직경이 500μ 이하, 일반적으로 200μ이하인 구형 입자로 이루어진 자유 유동성 분말을 의미한다.
"모놀리식"은 활성제가 본질적으로 치료학적 불활성 매트릭스 전반에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된 조성물을 의미한다.
"환자"는 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그 및 사람과 같은 영장류와 같은 온혈 동물을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 목적한 효과를 달성하기 위해 투여되는 투여량에서 실질적으로 독성이 없고 독립적으로 상당한 약물학적 활성을 포함하지 않는 염을 의미한다. 이러한 용어의 범위에 포함되는 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파트산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-하이드록시벤조산, 살리실산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 설파닐산 등이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 허용되는 독성을 갖고, 본 발명의 조성물과 혼합되어 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 제형을 형성하도록 하는 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 기타 물질이다. 이러한 담체의 일례로는 통상적으로 비경구 투여용으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일을 들 수 있다.
"고체 용액"은 약제학적 활성 분자가 실질적으로 중합체에 용해되어 단일상 시스템을 형성한다는 것을 의미한다.
"서방성"이란 조성물이, 환자에게 투여될 경우, 활성 분자를 2주 이상 동안, 바람직하게는 약 2주 내지 1달 동안 또는 경우에 따라 더 장기간 동안 일정한 속도로 방출할 수 있음을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 칭명된 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 화합물의 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 징후를 경감시키고, 일시적 또는 영구적 기준으로 징후의 원인을 제거하거나, 칭명된 질환 또는 상태의 징후의 출현을 방지하거나 둔화시킴을 의미한다.
본 발명의 방법의 잇점 중의 하나는 약제학적 활성 분자가 고체 용액을 형성하는 생분해가능한 중합체 매트릭스에 용해되어 있고, 충분히 규정화된 크기 분포도를 갖는 미세입자가 수득될 수 있다는 점이다. 이는 측정가능한 용융 압출 공정에 의해 달성되고, 따라서 통상적인 공정에 의해 사용된 바와 같은 바람직하지 않은 용매의 사용을 피한다. 따라서, 본 발명의 방법은 환경적인 잇점(즉, 용매의 폐기를 피함)을 제공할 뿐만 아니라, 서방성 약물 제형을 제조하는 경제적인 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 또 하나의 중요한 잇점은 협소한 크기 분포도를 갖는 충분히 규정화된 미세입자가 본 발명을 실행함으로써 제조될 수 있고, 이는 다수의 주사가능한 제형을 형성하는데 유용하다. 본 발명을 실행함으로써 수득되는 또 하나의 잇점은 활성 분자가 신경-활성의 비펩타이드성 소분자이고 하이드록시 그룹과 같은 반응성 그룹을 함유할 수 있는, 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 분자의 고체 용액이 쉽게 제조될 수 있다는 점이다.
본 발명의 방법을 신중하게 실행함으로써, 형성된 미세입자는 실질적으로 약제학적 활성 분자와 생분해가능한 중합체의 기타 반응성 생성물을 함유하지 않는다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 약제학적 활성 분자가 실질적으로 중합체 매트릭스에 용해된다는 사실로 인해, 약제학적 활성 분자의 생체 유용성이 향상된 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 조성물의 미세입자는 실질적으로 "모놀리식"이다. 즉, 활성 분자는 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 본원에서 기술된 특징 중의 다수가 용매 및 기타 용융 압출 방법을 포함하여 대부분의 통상적인 방법에 의해서는 용이하게 달성할 수 없다는 것이 주시되어야 한다.
본 발명을 실행함으로써, 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 방법에서, 제1 단계는 적당량의 약제학적 활성 분자와 적당량의 생분해가능한 중합체를 충분한 시간 동안 적합한 온도 및 압력 조건하에서 혼합하여 무수 혼합물을 형성함을 포함한다.
중합체와 약제학적 활성 분자의 혼합은 주위 대기압 조건, 바람직하게는 약 20 내지 30℃의 온도 범위 및 주위 압력에서 수행할 수 있다. 혼합하는데 필요한 시간은 사용되는 중합체와 활성 분자의 양에 따라 좌우되고, 30분 내지 2시간 또는 그 이상일 수 있다. 중합체 및 약제학적 활성 분자는 통상적인 공급원으로부터 수용되는 형태, 일반적으로 분말 또는 펠릿 형태로 사용될 수 있다. 그러나, 충분히 혼합된 무수 혼합물을 형성하기 위해 분말 또는 펠릿을 분쇄하는 것이 유리하다는 것이 관찰되었다. 저온 분쇄 또는 밀링 방법을 포함하여 당해 기술 분야에 공지된 특정 분쇄 또는 밀링 기술이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
중합체와 약제학적 활성 분자의 무수 혼합물을 건조시키는 것이 또한 중합체 또는 활성 분자내에 잔류하는 수분을 제거하는데 유리하다는 것도 또한 관찰되었다. 다수의 잇점 중에서, 무수 혼합물을 건조시킬 경우의 2가지 중요한 잇점은 (a) 중합체의 분해를 최소화하고, (b) 중합체와 약제학적 활성 분자 사이의 잠재적 반응을 최소화한다는 점이다. 당해 기술 분야에 공지된 모든 건조 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 거의 주위 온도, 즉 20 내지 30℃에서 진공하에 2 내지 48시간 동안 또는 그 이상 동안 건조시키는 것은 바람직한 결과를 제공한다.
상기한 바와 같이, 분자량이 약 600 미만인 광범위한 종류의 비펩타이드성 약제학적 활성 분자가 본 발명에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "비펩타이드성"은 펩타이드가 아닌 분자, 즉 2개 이상의 천연 아미노산의 반응에 의해 형성되지 않는 분자를 의미한다. 광범위한 종류의 생분해가능한 중합체가 본 발명에 사용될 수 있지만, 유리전이온도(Tg)가 약 60℃ 미만인 생분해가능한 중합체가 특히 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같은 "유리전이온도"는 중합체의 연화 온도, 즉 비결정성 중합체가 각 중합체 쇄의 긴 세그먼트를 랜덤하게 이동시키기에 충분한 열 에너지를 갖는 전이 온도 이상을 의미한다. 즉, 유리전이온도보다 고온에서 중합체는 이동성이도록 하기에 충분한 운동성을 갖고, 이는 "유동화 매질"로서 언급된다.
본 발명의 방법의 제2 단계에서, 제1 단계에서 수득된 무수 혼합물을 적합한 온도 및 압력 조건하에서 중합체가 연화되어 유동화 매질을 형성하기에 충분한 시간 동안 적합한 전단 혼합에 적용한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "전단 혼합"은 무수 혼합물을 당해 기술 분야에 공지된 방법 중의 하나를 사용하여 전단하에 승온에서, 바람직하게는 중합체의 유리전이온도 이상의 온도에서 혼합함을 의미한다. 바람직하게는, 전단 혼합은 본원에서 기술한 바와 같은 혼합 용기 또는 압출 장치에서 수행한다. 조건은 약제학적 활성 분자가 유동화 중합체 매질에 용해되어 약제학적 활성 분자와 중합체의 실질적으로 균일한 혼합물을 형성할 수 있도록 유지한다.
본 발명으로부터 최선의 잇점을 수득하기 위해서, 약제학적 활성 분자는 상기한 바와 같이 중합체 매트릭와 충분히 혼화성이거나 이에 용해되는 것이 중요하다. 약제학적 활성 분자가 중합체 매트릭스에 용해된 정도를 측정하기 위해서, 당해 기술 분야에 익히 공지된 여러가지 기술을 사용되는 중합체 및 활성 분자의 형태에 따라서 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 분자가 명확한 융점을 가질 경우, 시차 주사 열량계법(DSC)을 사용하여 중합체 내에 용해된 활성 분자의 수준을 측정할 수 있다. 활성 분자의 융점 피크로부터 측정된 융합열로부터, 활성 분자의 용해 정도를 계산할 수 있다. 따라서, 보다 많은 활성 분자가 중합체에 용해될 수록, 용융 피크의 크기는 상응하게 감소된다. 용융 피크는, 활성 분자 모두가 중합체에 용해될 경우, 완전히 부재한다. 또한, 중합체의 유리전이온도(Tg)는 활성 분자의 용해도가 증가함에 따라 감소한다. 주사 전자 현미경법(SEM)과 같은 기타 기술이 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 균일성을 측정하는데 사용될 수 있다. 즉, 용해되지 않은 약제학적 활성 분자는 개별 상으로서 나타날 것이다.
본 발명의 방법의 제3 단계에서, 중합체와 약제학적 활성 분자의 유동화 혼합물을 냉각시켜 스트랜드를 형성하고, 펠릿화한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "펠릿화하는"은 본 발명에 따라 형성된 스트랜드로부터 펠릿을 형성함을 의미한다. 당해 기술 분야에 익히 공지된 특정의 방법을 사용하여 중합체와 약제학적 활성 분자의 혼합물을 스트랜드화하고 펠릿화한다. 예를 들어, 용융된 유체를 오리피스를 통해 통과시킴으로써 스트랜드로 압출시킬 수 있다. 이어서, 스트랜드를 컨베이어 벨트 상으로 옮겨서 무수 질소 또는 공기에 의해 퍼징한다. 스트랜드를 최종적으로 펠릿화기에 공급하여 펠릿을 형성한다.
최종 단계에서, 제3 단계로부터의 펠릿을 분쇄하여 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 분자의 서방성 미세입자를 형성한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "분쇄하는"은 본 발명에 따라서 형성된 펠릿을, 본원에서 기술한 바와 같은 극저온 밀링과 같은 당해 기술 분야에 공지된 특정 방법을 사용하여 소립자 형태로 전환시켜 본 발명의 미세입자를 형성시킴을 의미한다. 이렇게 형성된 미세입자를, 이들이 약 10 내지 200㎛, 바람직하게는 10 내지 100㎛의 크기 분포도를 나타낼 수 있도록 체질한다. 이러한 미세입자들은 주사가능한 제형을 형성하는데 적합하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법을 실행하기에 바람직한 약제학적 활성 분자는 신경-활성 분자 또는 제제이다. 본 발명에 따라 미세캡슐화되어 사용될 수 있는 신경-활성 분자 또는 제제의 예에는 노르에피네프린, 에피네프린, 세로토닌, 도파민, 물질 P, 소마토스타틴, 및 이들 활성 분자 또는 제제의 작용제 및 길항제와 같은 제제를 포함하는 신경 전달 물질 및 향신경성 인자가 포함된다.
바람직한 약제학적 활성 분자는 세로토닌 수용체 길항제 활성을 발휘할 수 있는 분자들이다. 본 발명의 방법을 실행하기에 특히 바람직한 약제학적 활성 분자는 5HT2A 수용체 길항제이다. 가장 바람직한 약제학적 활성 분자는 화학식 I의 화합물인 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
특정의 공지된 생분해가능한 중합체가 상기한 바와 같은 특정의 특수한 조건하에 사용될 수 있다. 예를 들어, 유리전이온도가 60℃ 미만인 중합체를 본 발명의 미세입자를 형성하는데 사용될 수 있고, 단 본 발명의 약제학적 활성 분자는 본 발명의 방법을 실행함으로써 상기한 중합체 매트릭스에 충분히 용해되어야 한다. 이러한 생분해가능한 중합체가 약제학적 제품을 제조하는데 원료로서 적합하고, 이의 작용이 본 발명의 방법의 전단 혼합 단계(즉, 단계 b)에 의해 악영향을 받지 않는다는 것을 또한 주시해야 한다. 이러한 중합체의 예에는 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리(포스포에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(이미노카보네이트) 등이 포함된다. 이러한 중합체 하나 이상을 함유하는 혼합물도 또한 사용될 수 있다는 것을 주시해야 한다. 이러한 중합체는 본원에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 쉽게 제조되고, 이들은 관련 제조 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 특정 기업으로부터 시판될 수 있다.
본 발명의 방법에 적합한 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르이다. 폴리에스테르의 특정 예에는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리카프로락톤, 폴리타르타레이트 등이 포함된다. 이들 중합체의 둘 이상의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 특히 바람직한 폴리에스테르는 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA)이다.
PLGA 중합체는 이를 본 발명의 방법에 유일하게 하는 다수의 잇점을 갖는다. PLGA의 잇점은 오늘날 생흡수가능한 봉합사의 제조에 사용되는 물질과 유사하다는 점이다. 또다른 잇점은 이 물질이 CNS 조직과 생체적합성이라는 점이다. 또다른 잇점은 이 물질이 어떠한 분해 독성 부산물도 생성하지 않고 CNS 조직 내에서 생분해가능하다는 점이다.
이러한 물질의 중요한 잇점은, 본 발명과 관련하여, 중합체의 생분해 반응속도론을 조절하여, 즉 중합체 중의 락티드와 글리콜리드의 비율을 개질시킴으로써 약물 방출 기간을 개질시키는 능력이다. 이는, 신경-활성 분자를 소정의 기간에 걸쳐 조절된 속도로 전달하는 능력이 현재의 투여 방법보다 효과적이고 바람직한 치료법이기 때문에, 특히 중요하다. 이러한 중합체로 제조된 미세입자는 2가지 기능을 한다: 이들은 분해로부터 약물을 보호하고, 이들은 소정의 시간에 걸쳐 조절된 속도로 약물을 방출한다. 상기한 바와 같이, PLGA를 포함하는 중합체가 약물의 미세캡슐화에 사용되는 것으로 이미 공식화되었지만, 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 활성 분자에 대한 미세캡슐화 중합체의 물리적, 화학적 및 의학적 변수는 협소하다. 이는 본 발명에 따르는 활성 약물을 CNS에 전달하기 위한 서방성 주사가능한 약제학적 조성물의 형성에 특히 해당된다.
예를 들어, 본 발명의 방법에 적합한 PLGA 중합체의 평균분자량의 범위는 광범위할 수 있지만, 이의 유리전이온도는 60℃ 미만이다. 그러나, 바람직하게는 PLGA 중합체의 평균분자량은 약 20,000 내지 약 100,000, 바람직하게는 약 30,000 내지 45,000의 범위이다. PLGA 중합체는 또한 락티드 단위 45 내지 90mol% 및 글리콜리드 단위 10 내지 55mol%를 함유한다.
단계 (a)에서의 중합체와 약제학적 활성 분자의 무수 혼합은 주위 온도, 즉 대략 대기 온도 및 압력 조건에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 무수 혼합은 대기압 조건하에서 약 20 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법의 단계 (b)에서의 무수 혼합물의 전단 혼합은 당해 기술 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 가열 소자 및 혼합 블레이드가 장착된 혼합 용기를 사용할 수 있다. 몇몇 상이한 형태의 혼합 용기를 통상적인 공급원으로부터 입수할 수 있다. 전단 혼합을 수행하는 또다른 바람직한 방법은 압출기에 의한 것이다. 일축 스크류 뿐만 아니라 이축 스크류 압출기 둘다가 본 발명의 방법의 단계 (b)에서 전단 혼합을 수행하는데 사용될 수 있다. 이축 스크류 압출기가 특히 바람직하다.
이축 스크류 압출기는 바람직하게는 일축 스크류 압출기로부터 기기를 구별짓는, 한쌍의 스크류를 사용함을 특징으로 하는 전방 방출 압출기 펠릿화기이다. 일축 스크류 압출기는 단일 스크류를 갖고, 흔히 예비조립된 스크류를 사용하고, 따라서 스크류 소자는 하기 추가로 기술되는 이축 스크류 압출기에서처럼 변화시킬 수 없다.
보다 특이적이기 위해, 이축 스크류 압출기는 계량 공급기 단위, 배럴(실린더), 스크류, 패들 수단, 스크류 샤프트, 배럴 히터-냉각기 수단, 출구 다이(냉각 다이, 가열 다이, 성형 다이) 및 압출물 절단기를 포함하고, 스크류 기하학, 회전 속도 및 스크류 샤프트에 실장되는 스크류 소자의 선택을 통해 압력 및 온도를 조합하는데 자유로운 변동을 제공한다. 또한, 필요할 경우, 배럴은 의도된 용도에 따라서 길이 및 형태의 각종 조합으로 사용될 수 있고, 이의 온도는 또한 목적한 바와 같이 조절될 수 있다.
따라서, 이축 스크류 압출기는 2개의 스크류로 공급물을 처리하고, 일축 스크류 압출기에 비해 많은 결정적인 잇점, 즉 하기와 같은 잇점을 가질 수 있도록 축 스크류 소자의 조합을 변화시킨다:
(1) 일축 스크류 압출기에 비해, 이축 스크류 압출기는 스크류 사이의 물질의 명백한 전달을 특징으로 하고, 이는 전단 민감성 또는 저점도 물질의 혼합을 보다 용이하게 한다. 따라서, 예를 들어 오일 및 물과 같은 유사하지 않은 물질들의 혼합은 이축 스크류 압출기에 의해 더욱 잘 수행될 수 있다.
(2) 또한, 일축 스크류 압출기에 비해, 이축 스크류 압출기가 전단력, 혼합 효과 및 수송능 면에서 훨씬 우수한다.
또한, 스크류 소자를 신중하게 선택하는 것이 본 발명의 방법의 실행으로부터 목적하고 의도하는 잇점을 수득하는데 매우 중요하다는 것을 주시해야 한다. 스크류 소자의 적합한 선택은 약제학적 활성 분자의 중합체 매트릭스에서의 용해도 정도에 영향을 줄 수 있다고 간주된다. 스크류 소자는 또한 약제학적 조성물의 균일성에 영향을 미친다. 예를 들어, 하나 이상의 좌완용 소자를 사용하면 중합체 분해를 최소화하고 약제학적 활성 분자의 중합체 매트릭스에서의 용해도를 증가시킨다는 것이 관찰되었다. 또한, 혼련 소자를 적절하게 선택하면 또한 균일한 혼합 및 약제학적 활성 분자의 중합체 매트릭스에서의 용해도를 추가로 증가시킨다는 것이 관찰되었다.
압력, 온도, 중합체 및 약제학적 활성 분자의 공급율, 및 사용될 경우, 첨가제의 양 및 공급율과 같은 공정 변수는 약제학적 활성 분자 및 중합체의 종류, 및 사용되는 전단 혼합 장치에 좌우된다. 그러나, 약제학적 활성 분자, 중합체 등이 이들의 분해 온도 이하의 온도에서 유지되도록 변수들을 조합하여 선택하고, 생성물의 목적한 특성에 따라서 작동 변수들을 변화시키는 것이 중요하다. 따라서, 본원에서 사용되는 중합체의 유리전이온도(Tg)는 전단 혼합을 하기하는 바와 같은 적 당한 온도에서 수행할 수 있도록 바람직하게는 60℃ 미만이다.
일반적으로, 단계 (b)에서의 전단 혼합은 약 60 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 95 내지 약 115℃ 범위의 온도에서 수행된다.
약제학적 활성 분자 대 중합체의 혼합 중량비는 약제학적 활성 분자 및 중합체의 형태 및 약제학적 조성물의 의도된 용도에 따라 변한다. 바람직하게는, 약제학적 활성 분자와 중합체의 중량비는 약 5:95 내지 약 25:75, 더욱 바람직하게는 약 10:90 내지 약 20:80, 가장 바람직하게는 약 10:90 내지 약 15:85의 범위내이다.
상기한 바와 같이, 본 발명을 실행함으로써 수득되는 중요한 잇점은 약제학적 활성 분자가 중합체 매트릭스에 충분히 용해된다는 점이다. 약제학적 활성 분자의 중합체 매트릭스에서의 용해 정도는 약제학적 활성 분자의 의도된 최종 용도 및 의도된 방출 속도에 따라 조절된다. 바람직하게는, 약제학적 활성 분자 50중량% 이상이 중합체에 용해되고, 보다 바람직하게는 약제학적 활성 분자는 약제학적 조성물에 존재하는 약제학적 활성 분자의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 90중량% 정도로 중합체에 용해된다.
상기한 바와 같이, 미세입자 형태의 약제학적 조성물이 주사가능한 제형, 즉 비경구 투여용으로 특히 적합하다. 비경구 투여를 위해, 미세입자는 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 분산되고/되거나 용해될 수 있고, 현탁액 또는 용액으로서 투여된다. 적합한 약제학적 담체의 예에는 물, 식염수, 덱스트로즈 용액, 프럭토즈 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성적 기원의 오일이 포함된다. 약제학적 담체는 또한, 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 벤질 알콜, 완충액 등과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 근육내 주사용으로 사용될 수 있는 몇몇 오일에는 호마유, 올리브유, 땅콩유, 옥수수유, 편도유, 면실유, 땅콩유 및 피마자유 포함되고, 호마유가 바람직하다. 서방성 제형은 바람직하게는 근육내, 피하내 또는 정맥내 투여되고, 환자의 필요에 적합할 경우 경구, 경피, 비내 분무 등과 같은 기타 투여 경로가 사용될 수 있지만, 근육내 투여가 바람직하다.
미세입자는 불활성 담체와 혼합될 수 있고, 당해 기술 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 실험실 분석에 사용되어 환자의 소변, 혈청 등을 포함하는 미세입자로부터 방출되는 약제학적 활성 분자의 농도를 측정한다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라서 형성된 현탁액 또는 용액은, 환자에게 투여될 경우, 5HT2A 수용체에서 세로토닌의 작용을 길항하기에 충분한 용량으로 약 2주 이상 동안, 보다 바람직하게는 약 2주 내지 약 1달 동안 약제학적 활성 분자를 방출한다. 그러나, 한달 이상 동안 활성 분자를 방출할 수 있는 현탁액 또는 용액을 필요로 하는 환자에게 투여할 필요가 있을 경우, 이러한 현탁액 또는 용액이 또한 제조될 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 다음의 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된다.
이러한 바람직한 양태의 단계 (a)에서, 세로토닌 수용체 길항제 활성을 발휘 할 수 있는 적당량의 약제학적 활성 분자와 적당량의 생분해가능한 폴리에스테르를 충분한 시간 동안 약 20 내지 30℃ 범위의 온도 및 대기압 조건하에서 혼합하여 약제학적 활성 분자와 폴리에스테르가 충분히 혼합된 무수 혼합물을 형성한다. 상기한 폴리에스테르 중의 하나가 이 양태에 사용될 수 있다. 상기한 바와 같이, 폴리에스테르의 유리전이온도(Tg)는 약 60℃ 미만이어야 한다.
이러한 바람직한 양태의 단계 (b)에서, 단계 (a)의 무수 혼합물을, 중합체가 연화되어 유동화 매질을 형성하고 약제학적 활성 분자 50중량% 이상이 유동화 폴리에스테르 매질에 용해되어 약제학적 활성 분자와 폴리에스테르가 실질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 적합한 온도 및 압력 조건하에서 적합한 혼련 및 혼합 소자가 장착된 이축 스크류 압출기에 공급한다. 이어서, 균일한 혼합물을 상기한 바와 같이 스트랜드로 형성시킨다.
이러한 양태의 보다 더 바람직한 형태에서, 스크류를 조립하는데 하나 이상의 좌완용 소자를 사용하면, 형성되는 미세입자의 품질이 상당히 향상된다는 것이 관찰되었다. 이러한 양태의 미세입자는 보다 많은 약제학적 활성 분자가 폴리에스테르 매트릭스에 용해되어 더 균일하다는 것을 특징으로 한다. 또한, 약 95 내지 약 115℃의 협소한 온도 범위를 사용하면 약제학적 조성물의 품질이 추가로 향상된다는 것이 관찰되었다.
이러한 바람직한 양태의 단계 (c)에서, 단계 (b)로부터의 약제학적 조성물의 스트랜드는 상기한 바와 같이 펠릿화된다.
최종적으로, 이러한 바람직한 양태의 단계 (d)에서, 펠릿을 분쇄하여 본원에서 기술한 바와 같이 약제학적 조성물의 주사가능한 서방성 미세입자를 형성한다. 이어서, 미세입자를 체질하여 크기 분포도가 약 10 내지 200㎛ 범위인 균일한 미세입자를 형성한다.
본 발명의 방법의 또 하나의 바람직한 양태에서, PLGA 중합체와 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 용액이 상기한 바와 같이 형성된다. 이러한 바람직한 양태에서, PLGA 및 화학식 I의 화합물의 무수 배합 또는 혼합은 약 25℃의 온도에서 수행한다. PLGA 대 화학식 I의 화합물의 바람직한 중량비는 약 10:90 내지 15:85의 범위이다. 이 양태에서, 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 진공하에 무수 혼합물을 건조시키면 미세입자의 품질이 향상된다는 것이 관찰되었다. 특히, 혼합물을, 혼합물의 수분 함량이 약 0.02중량% 미만이 되도록 건조시키는 것이 유리하다. 무수 혼합물의 수분 함량은, 예를 들어 칼 피셔 방법(Karl Fisher Method)과 같은 당해 기술 분야에 공지된 기술 중의 하나로 측정할 수 있다. 건조는 PLGA 중합체의 분해도를 최소화하고, 실질적으로 PLGA 및 화학식 I의 화합물 사이의 에스테르교환 반응 생성물의 형성을 감소시킨다.
본 발명의 또 하나의 양태에서,
(a) 유리전이온도(Tg)가 약 60℃ 미만인 상기한 바와 같은 생분해가능한 중합체 약 80 내지 95중량% 및
(b) 본원에서 기술한 바와 같이, PLGA 매트릭스에 실질적으로 용해되고 균일하게 분산된 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5 내지 20중량%로 이루어지고 크기 분포도가 약 10 내지 100㎛인 미세입자를 포함하는, 약제 물질의 서방성을 위한 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 당해 국면의 보다 바람직한 양태에서, 바람직한 중합체는 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체(PLGA)이다. 화학식 I의 화합물 대 PLGA의 바람직한 중량비는 15:85 내지 5:95이다.
본원에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 서방출시키기 위해 바람직한 경로로 투여될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 즉, 화학식 I의 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 수일 또는 수주에 걸쳐 환자에게 공급할 수 있다. 바람직하게는, 상기한 바와 같이 수성 현탁액, 오일 용액, 오일 현탁액 또는 에멀젼으로서의 비경구 투여용 서방성 제형은 본 발명의 미세입자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은, 환자에게 투여될 경우, 5HT2A 수용체에서 세로토닌 작용을 길항하기에 충분한 용량으로 약 2주 이상, 가장 바람직하게는 약 2주 내지 약 1달 동안 화학식 I의 화합물을 방출한다.
본 발명의 미세입자가 치료학적 효과를 위해 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올("활성 성분")을 환자에게 방출하기 때문에, 본 발명의 미세입자는 당해 활성 성분의 사용이 유용한 모든 징후에 유용하다. 이러한 용도 징후의 몇몇은 본원에 참조로 인용된, 속성적으로 활성 성분을 포함하는 허여된 특허문헌(미국 특허 제4,783,471호) 또는 구체적으로 활성 성분을 포함하는 허여된 특허문헌(미국 특허 제5,134,149호, 제5,561,144호, 제5,618,824호, 제5,700,812호, 제5,700,813호, 제5,721,249호 및 국제특허출원 제PCT/US97/02597호)에 기술되어 있다. 이들 참조문헌은 정신병(정신분열증 포함), 강박장애, 혈전증, 관상동맥 혈관경련, 간헐성 파행증, 신경성 식욕불량, 레이노 현상, 섬유 근통, 추체외로 부작용, 불안증, 부정맥, 우울증 및 이극성 질환, 수면장애 또는 약물 남용(예: 코카인, 니코틴 등)에 대한 용도를 기술한다. 이들 징후 중의 일부는 상기한 문헌 및 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,877,798호 및 제5,021,428호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 정신병은 환자가 성격 장애 및 흔히 현혹, 환각 또는 환영을 동반한 현실감 상실을 특징으로 하는 기질성 및/또는 감정적 기원의 주요한 정신 질환을 경험하는 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 대표적인 정신병의 예에는 정신분열증, 정신분열형 질환, 정신분열정동성 질환, 망상성 질환, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 특별히 다르게 구체화되지 않은 정신병적 장애 및 물질 유도된 정신병적 장애가 포함된다. 본원에 참조로 인용된 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Association]을 참조한다. 활성 성분은 일반적으로 정신분열증을 치료하기 위한 임상 실험에 존재한다.
활성 성분은 항정신 활성에 대한 다수의 전임상 신경화학적, 전기생리학적 및 거동적 모델에서 이형성 항정신병 프로파일을 갖는다. 장기간 투여, 암페타민 자극된 이동의 차단, 및 전맥 억제 및 잠재성 억제에서 5-HT2 작용제 유도된 결손의 반전 후에 A10 대 A9 뉴런 활성에 대한 선택적 효과로서의 이러한 효과는 선조체에서의 MDMA-유도된 도파민 방출을 감소시킨다. 본원에 참조로 인용된 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266: 684-691(1993), S. M. Sorensen et al., "Characterization of the 5-HT2 receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies"; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 968-981(1006), J. H. Kehne, "Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT2A antagonist with favorable CNS safety profile"; 및 CNS Drug Reviews, 3(1); 49-67(1997), C. J. Schmidt et al., "MDL 100,907: A selective 5-HT2A receptor antagonist for the treatment of schizophrenia"]을 참조한다.
강박장애(OCD)를 앓고 있는 환자들은 침입하는 괴로운 생각 또는 영상을 억제하거나 "통제"하지 못한다. OCD는 부족한 "인지 통제" 및 궤도 피질과 선조체를 연결하는 회로도 중의 비정상적인 대사 활성을 특징으로 하기 때문에, OCD 환자들은 부족한 PPI(전맥 억제)를 나타낼 수 있다는 것이 예견되었다. 활성 성분은 파괴된 PPI를 회복시키는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich, et al., "5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats"]을 참조한다.
활성 성분은 또한 급성 혈전증, 특히 관상동맥 혈전증을 예방하는데 효과적이다. 이 화합물은 혈관계 내피 세포층의 최소한의 교대 결과로서 혈소판이 응집되는 속도를 감소시키고, 따라서 급성 병리학적 혈전증의 형성을 방지한다. 미국 특허 제5,561,144호를 참조한다.
불안증, 이형 앙기나, 신경성 식욕부진, 레이노 현상 및 관상동맥 혈관경련은 본원에 참조로 인용된 문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27th edition]에 기술된 방식으로 사용된다.
섬유 근통은 환자가, 예를 들어 광범위한 정신성 근골격 통증, 쑤심, 피로감, 피로감, 조조 강직 및 제4 수면기의 부적절함으로서 특성화될 수 있는 수면장애와 같은 다수의 징후를 앓고 있는 만성 질환 상태이다.
추체외로 부작용은 흔히 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 신경 이완제의 투여를 동반한다. 환자들은 흔히 파킨슨형 증후군을 경험하고, 이때 이들은 근육 경직 및 진전을 경험한다. 다른 환자들은 장시간 정좌불능증 및 급성 실조증 반응을 경험한다.
활성 성분은 심근 조직의 심근 조직의 활동 전위의 지속기간을 증가시켜 심근 조직의 불응기를 증가시키고, 이는 보간 윌리암스(Vaughan Williams)의 분류 시스템하에 등급 III 항부정맥 활성을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 약물 남용을 치료하는데 사용될 수 있다. 5HT2 길항제가 약물 남용에 대한 설치류 동물 모델의 알콜과 코카인 둘 다에 대한 선호도를 제거한다는 문헌[T. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183: 1924]를 참조한다. 문헌[참조: R. A. Frank, et al., Behavioral Neuroscience 101: 546-559(1987)]에 기재된 설치류 동물 자가 자극 모델과 같은 기타 동물 모델이 본 발명의 서방성 조성물의 약물 남용 치료 능력을 증명하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우울증 질환 및 이극성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용하다. 참조로 인용된 문헌[the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(Third Edition-Revised)]에서, 우울증 질환은 주요 우울증, 정서 이상 및 우울증 질환 NOS로서 규정된다. 본 발명자들은 또한 이러한 카테고리에 만성형, 억울병(melancholia), 및 계절형을 포함하는 주요 우울증 삽화를 포함한다. 이극성 질환에는 이극성 질환, 조울정신병 및 이극성 질환 NOS가 포함된다.
우울증 질환의 특징은 조증 또는 경조증 삽화 병력이 없는 1회 이상의 우울기이다. 이극성 질환의 특징은 일반적으로 하나 이상의 주요 우울 삽화에 동반되는 하나 이상의 조증 또는 경조증 삽화가 존재한다는 것이다. 조증 또는 경조증 삽화는 지배적인 기분이 들뜨고, 과대망상적이거나 흥분되는 동안의 별개의 주기이고, DSM-III-R에 규정된 바와 같이 조증 증후군의 관련 징후가 존재한다. 장애는 직업적 또는 사회적 작용화에 현저한 손상을 유발하기에 충분히 심각하다.
주요 우울증은 하나 이상의 우울 삽화를 갖는다. 주요 우울 삽화는 다음을 특징으로 한다: (1) 다음 중의 5개 이상: 우울한 기분, 쾌감에 대한 흥미 상실(무쾌감), 비식이시 상당한 체중 감량 또는 체중 증가, 불면증 또는 과면증, 정신운동 흥분 또는 지연, 피로감 또는 에너지 손실, 무가치한 느낌 또는 과도하거나 부적합한 죄책감, 사고력 또는 집중력 감퇴, 또는 자살을 포함하는 죽음에 대한 주기적인 생각; (2) 기질적 인자가 장애를 자극하고 유지시킨다고 설정할 수 없고; (3) 두드러진 기분 증상의 부재하에 2주 만큼 오랫동안 망상 또는 환각 상태가 존재하지 않고; (4) 정신분열증, 정신분열형 질환, 망상성 질환 또는 정신병 질환 NOS에 첨가되지 않는다.
정서이상은 장애가 발생한 지 2년 이상 동안이 아니라 처음 2년 동안에 수일 우울한 기분의 병력을 갖고, 이 상태는 주요 우울 삽화에 대한 기준을 충족시키지 않는다. 어린이 및 사춘기의 우울한 기분은 흥분성으로 표출될 수 있다. 또한, 다음 중의 둘 이상이 존재한다: 식욕 부진 또는 과식, 불면증 또는 과면증, 저에너지 또는 피로감, 낮은 자기 존중성, 집중력 또는 결단력 부족 또는 절망감. 이들 증상은 정신분열증 또는 망상성 질환과 같은 만성 정신병 질환에 첨가되지 않는다. 또한, 기질적 인자가 장애를 자극하고 유지시킨다고 결정할 수 없다.
본 발명의 조성물이 동물 모델에서와 같이 우울증 질환 및 이극성 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 제시하는 다수의 방법이 있다. 본원에 참조로 인용된 문헌["Animal Models as Simulations of Depression" by Paul Willner, TiPS 12: 131-136(April 1991); "Animal Models of Depression: An overview" by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425-455(1990)]을 참조한다. 이러한 모델 중의 하나는 우울증에 대한 완만한 만성 스트레스 모델(Chronic Mild Stress Model of Depression; "CMS")이다.
CMS는 급식 및 급수 중단, 우리 기울기, 우리내 동료의 변화 등과 같은 완만한 스트레스 인자를 사용한다. 완만한 스트레스 인자에 수주 동안 노출시킨 후, 동물들은 스트레스 중단 후 수주 동안 (비처리된 동물에서) 지속되는, 매우 선호되는 슈크로스 용액의 소비가 점차적으로 감소한다. 이는, 주요 우울 삽화의 징후[참조: 리튬, 카밤아제핀 및 케토코나졸이 CMS에서 평가되는 Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1, p. 86 (1994); 트리사이클릭 항우울증제가 CMS에서 평가되는 Psychopharmacology 93: 358-364 (1987); 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제가 CMS에서 평가되는 Behavioral Pharmacology: 5: 344-350(1994)]인 무쾌감을 반영하는 보상(슈크로즈 용액)에 대한 민감성을 감소시킨다.
다음의 CMS 연구는 공지된 항우울증제 화합물인 이미프라민에 비해, 본 발명의 조성물의 활성 성분(이후, "MDL 100,907"로서 언급함)을 사용하여 수행되었다.
수컷 위스타 래트를 이들이 약 300g으로 칭량되는 실험 시작 2개월 전에 실험실로 가져온다. 하기하는 바를 제외하고는, 동물에게 가능한 한 자유롭게 급식 및 급수하면서 단독 사육하고, 약 22℃의 온도에서 12시간 밝음/어두움 주기(AM 8시에 밝음)로 유지시킨다.
동물들은 먼저 1% 슈크로스 용액을 소비하도록 훈련시킨다: 훈련은 14시간 동안 급식 및 급수 중단한 다음, 가정용 우리에서 슈크로스가 존재하는 1시간 기준 시험 8회로 이루어지고; 섭취량은 시험 말기에 슈크로스 용액을 함유하는 예비칭량된 병을 측정함으로서 측정된다. 이어서, 슈크로스 소비량을 전체 실험 전반에 걸쳐 1주 간격으로 유사한 조건하에 모니터한다.
최종 기준 시험에서 이들의 슈크로스 섭취량을 기준으로 하여, 동물들을 필적하는 두 그룹으로 나눈다. 한 그룹의 동물을 9주 연속 완만한 만성 스트레스 과정에 적용한다. 매주 스트레스 규정식이법은 급식 또는 급수 중단 기간 2회(12시간 및 14시간), 45°우리 기울기 기간 2회(12시간 및 14시간), 간헐적 밤새 조명 기간 2회(매 2시간 마다 점등 및 소등), 14시간의 더러워진 우리(톱밥 자리 중의 물 200ml) 기간 2회, 14시간의 짝을 이룬 사육 기간 2회, 14시간의 저강도 스트로보스코픽 조명(150플래시/분) 기간 2회로 이루어진다. 스트레스 인자를 낮밤 전반적으로 연속 적용하고, 무작위로 조사한다. 대조군 동물은 별도의 방에서 사육하고, 스트레스받은 동물과 접촉시키지 않는다. 이들은 각각의 슈크로스 시험 전에 14시간 동안 급식 및 급수를 중단하지만, 그 이외의 상황에서는 급식 및 급수가 가정용 우리에서 자유롭다. 3주간의 스트레스에 따르는 이들의 슈크로스 섭취량 스코어를 기준으로 하여, 스트레스 받은 동물과 대조군 동물을 각각 필적하는 아그룹(n=8)으로 추가로 나눈 다음, 5주 동안 이들에게 매일 비히클(1ml/kg, 복강내(ip), 이미프라민(10mg/kg, ip) 또는 MDL 100,907(0.002, 0.02 및 0.2mg/kg, 경구)이 투여된다. 모든 약물 주입량은 체중 1kg 당 1ml의 용적에 대한 것이다. 약물은 오전 10시에 투여되고, 슈크로스 시험은 최종 약물 처리한지 24시간 후에 수행한다. 5주 후, 처리를 종결하고, 회수한지 1주일 후, 최종 슈크로스 시험을 수행한다. 스트레스는 처리 및 회수 기간 전반에 걸쳐 계속된다.
결과는 다원분산분석에 이어서, 평균의 사후 비교를 위한 피셔의 LSD 시험에 의해 분석한다.
완만한 만성 스트레스는 최종 기준 시험에서 1% 슈크로스 용액의 소비량을 점차적으로 감소시키고, 슈크로스 섭취량은 두 그룹에서 약 13g이었다. 3주간의 스트레스 후(0주째), 섭취량은 대조군에서 12.4(±0.4)g으로 유지되는 반면, 스트레스받은 동물에서는 7.2(±0.2)g으로 저하되었다(p<0.001). 대조군과 비히클로 처리된 스트레스받은 동물 사이의 이러한 차이는 나머지 실험 동안 유사한 수준으로 지속되었다.
이미프라민은 대조군 동물의 슈크로스 섭취량에 대하여 유의적 효과를 갖지 않았다[F(1,84)= 0.364; NS]. 그러나, 약물은 스트레스받은 동물의 슈크로스 섭취량을 점차적으로 증가시켰다[F(1,84)= 16.776; p<0.001]. 이미프라민 처리된 스트레스받은 동물의 슈크로스 섭취량은 처리 4주 후, 0주 스코어로부터 상당히 증가되고(p= 0.05), 처리 5주 후에는 약물 처리된 스트레스 받은 동물과 약물 및 식염수 처리된 대조군 사이에는 유의차가 없었다. 이미프라민 처리된 스트레스받은 동물의 슈크로스 섭취 증가량은 약물을 회수한 후 1주일 동안 유사한 수준으로 유지되었다.
MDL 100,907은 대조군 동물의 슈크로스 섭취량에 대한 유의적 효과를 갖지 않았다[처리 효과: F(3,168)= 0.821; NS 처리 × 주 상호작용: F(15,168= 0.499; NS]. 스트레스받은 동물에서, MDL 100,907은 슈크로스 섭취량의 CMS-유도된 결손을 반전시켜 유의적 처리 효과[F(3,168)= 22.567; p<0.001] 및 처리×주 상호작용[F(15,158)= 1,559; p=0.05]을 유도하였다.
MDL 100,907의 두개의 높은 투여량(0.02 및 0.2mg/kg)으로 처리된 스트레스받은 동물에서, 슈크로스 섭취량은 처리 2주(0.02mg/kg) 및 처리 3주(0.2mg/kg) 후 초기 등급(0주)으로부터 유의적으로 증가되었다(각각, p= 0.03 및 p= 0.04). 이러한 효과는 다음 주 동안 더욱 증가되고, 처리 기간의 말기(5주)에, 이들 동물들의 슈크로스 용액 섭취량은 비히클 처리된 동물에 필적할 만하고, 비히클 처리된 스트레스받은 동물보다 상당히 높았다(0.02mg/kg; p<0.001, 0.2mg/kg: p-0.002).
최저 투여량 0.002mg/kg에서, MDL 100,907은 전체 처리 기간 전반에 걸쳐 슈크로스 섭취량에 대하여 유의적 효과를 갖지 않았다. 결과적으로 처리 5주 후, 이러한 투여량으로 처리된 스트레스받은 동물의 슈크로스 소비량은 비히클 처리된 스트레스받은 동물의 동물의 섭취량과 상이하지 않고(p= 0.860), 비히클 처리된 대조군의 섭취량보다 유의적으로 낮았다(p< 0.01). 처리로부터 회수한지 1주일 후. 슈크로스 섭취량은 MDL 100,907 처리된 대조군(0.002mg/kg: p=0.2, 0.02mg/kg: p=0.9, 0.2mg/kg: p=0.4) 및 스트레스 받은 동물(0.002mg/kg: p=0.6, 0.02mg/kg: p=0.8, 0.2mg/kg: p=0.6) 모두에서 유의적으로 변화되지 않았다.
물론, 사람에 대한 임상 시험이 우울증에 대한 단축된 해밀턴 정신병학 등급 규모(Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression)를 사용하는 것과 같이 우울증을 치료하는 본 발명의 조성물의 유용성을 나타내는데 또한 사용될 수 있다. 이는 개인을 예를 들어 우울한 기분, 죄책감, 자살 기미, 불면증, 불안감 등에 대하여 등급화하여 환자가 우울증을 앓고 있는지의 여부를 임상학자에게 암시하는 스코어에 도달하는 일련의 17개 카테고리를 포함한다.
본 발명은 예시 목적으로 제공되고 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는 하기 실시예에 의해서 추가로 설명된다.
실시예(범용)
다음 실시예에서, 다음과 같은 약어가 사용된다:
PLGA 50/50- 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 50/50 몰비.
DSC- 시차 주사 열랑계법.
GPC- 겔 투과 크로마토그래피.
HPLC- 고압 액체 크로마토그래피.
IV- 고유 점도.
MV- 용융 점도.
NMR- 핵 자기 공명 분광법.
SEM- 주사 전자 현미경법.
Tg- 유리전이온도.
Tm- 융점-피크 융점 온도.
특성화에 사용되는 일반적인 분석 기술:
여러가지 분석 기술이 본 발명의 약제학적 조성물을 특성화하는데 사용되고, 이에는 다음과 같은 기술이 포함된다:
NMR: NMR 분석은 약제학적 활성 화합물, 즉 본 발명에 사용되는 약물의 부하량 수준을 측정하기 위해 200MHz 분광계를 사용하여 수행한다. 500MHz 분광계는 에스테르교환 반응 수준의 정량화용으로 사용된다. 샘플을 CDCl3 중의 1중량% 용액으로서 제조한다.
DSC: 열전이를 TA 인스트루먼트(Instrument) 모델 3200 열량계를 사용하여 측정한다. 0 내지 200℃에서의 열 스캔을 질소 대기하에 10℃/분의 스캔 속도로 제조한다. 제1 가열 작동으로부터 수득된 DSC 곡선을 분석용으로 취한다.
GPC: 중합체 분자량은 굴절률 및 자외선 검출기가 장착된 워터스 201 인스트루먼트(Waters 201 Instrument)를 사용하여 분석한다. THF 중의 2.0mg/ml의 용액을 분석용으로 제조한다.
HPLC: 약물 함량은 휴렛트-팩카드(Hewlett-Packard) 1090 시스템을 사용하는 HPLC에 의해 측정한다. 샘플은 CH3CN 수용액에서 제조하였다.
IV: 중합체 샘플의 용액 점도인 고유 점도는 클로로포름 중의 중합체 0.5중량% 용액의 농도로 25℃에서 측정한다.
MV: PLGA의 용융 점도는 카에니스(Kayeness) 모세관 점도계를 사용하여 평가한다. 점도계 챔버 온도는 125℃에서 유지시키고, 점도 계산은 길이가 0.6"이고 직경이 0.04"인 다이를 기준으로 한다.
SEM: SEM용 샘플은 내부 구조를 나타내기 위해 액체 질소하에 동결 파열시켜 제조한다. 파열된 샘플의 SEM 현미경 사진은 5000 내지 10,000배율에서 금으로 피복시킨 후 취한다.
실시예 1
당해 실시예 1은 중합체 중의 약제학적 활성 분자의 우수한 분산액(즉, 고체 용액)이 하케 시스템(Haake System) 90 용융 혼합기에서 용융 혼합함으로써 수득될 수 있다는 것을 입증한다. 당해 실시예에 사용되는 중합체는 IV가 0.7dL/g인 PLGA 50/50이다. 당해 실시예에 사용되는 약제학적 활성 분자는 화학식 I의 화합물인 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(화학식 I)이다.
하케 시스템 90에는 3개의 온도 제어 영역을 갖는 가열된 혼합 용기가 장착되어 있다. 혼합 용기 내에는 공급된 물질을 용기 속으로 배수하는 2개의 계수기-회전 혼합 블레이드가 함유되어 있다. 혼합 블레이드의 속도(RPM)는 목적하는 혼합 수준에 따라서 조작자에 의해 조절된다. 하케 시스템 90에는 또한 용기의 온도 및 혼합 작동 기간을 조절하는 컴퓨터 조절 장치가 장착되어 있다.
수분 증가가 물질 저장시의 관심사이기 때문에, 모든 물질은 건조제와 함께 냉동기에 저장된다. 모든 물질의 수송은 건조기에서 수행한다. 모든 물질은 무수 질소 대기하에 장갑 상자(glove box)로 칭량한다. 일단 물질이 칭량되면, 이들 각 병을 밀봉하고, 건조기에 넣고, 하케 시스템 90 용융 혼합기로 운반한다.
4회의 별도의 작동에서, PLGA 50/50과 화학식 I의 화합물의 혼합은 다음과 같이 수행한다. 이들 작동 각각에서 PLGA 50g과 화학식 I의 화합물 14g을 장갑 상자로 칭량하고, 별도의 용기에 밀봉시킨다. 하케 용융 혼합기를 목적한 온도로 가열하고, 혼합 블레이드를 목적한 회전 속도로 설정한다. 우선, PLGA 중합체의 거의 반을 혼합 용기에 공급한 다음, 화학식 I의 화합물의 반을 공급한다. 이어서, PLGA의 나머지를 혼합 용기에 공급한 다음, 화학식 I의 화합물의 나머지를 공급한다. 물질을 혼합 용기에 공급하는 단계 전반에 걸쳐, 질소 블랭킷을 혼합 용기 상에 유지시켜 습기로 인한 PLGA 중합체의 분해를 최소화한다. 모든 물질이 혼합 용기로 공급되면, 작동 타이머를 작동시킨다. 완료될 때까지 계속 작동시킨다. 작동이 완료되면, 용기를 즉시 분해하고, 물질을 구리 나이프를 사용하여 분리한다. 분리된 물질을 병에 넣고, 질소 대기하에 밀봉시킨다. 작동 번호, PLGA/화학식 I의 화합물의 비, 혼합을 완료하는데 필요한 시간, 작동 온도 및 블레이드의 속도(RPM)는 표 1로 제표한다. 또한, PLGA 중합체만이 혼합 작동에 사용되는 대조군 작동이 표 1에 제시된다.
| 작동 번호 | 물질 | 시간 | 온도 | RPM |
| 대조군 | 100% PLGA | 3분 | 105℃ | 60 |
| 1 | 80/20 PLGA/화학식 I의 화합물 | 5분 | 105℃ | 60 |
| 2 | 80/20 PLGA/화학식 I의 화합물 | 5분 | 115℃ | 60 |
| 3 | 80/20 PLGA/화학식 I의 화합물 | 4분 | 118℃ | 60 |
| 4 | 80/20 PLGA/ 화학식 I의 화합물 | 5분 | 123℃ | 60 |
표 1에 나타낸 모든 작동으로부터 용융 배합된 물질을 DSC로 분석한다. 표 1에 나타낸 바와 같이 작동 번호 1 내지 4의 샘플 모두는 약 34 내지 37℃에서 단일 Tg를 나타내는 반면, PLGA 중합체의 원래 Tg는 약 47℃이다. 이는 명백하게 화학식 I의 화합물의 상당량이 PLGA 중합체 매트릭스에 용해되었다는 것을 제시한다. DSC 분석은 또한 약 120℃인 화학식 I의 화합물의 융점에 기인하는 작은 용융 피크를 나타낸다. 이 용융 피크는 PLGA에 용해되지 않은 화학식 I의 화합물에 상응한다. 작동 번호 3 내지 5로부터 PLGA에 용해되지 않은 화학식 I의 화합물의 양은 표 2에 나타낸다. 이러한 작동 각각에서, 배합 면적이 상이한 3개의 샘플은 DSC로 분석한다.
| 배합 작동 번호 | 결정성 약물(중량%)(PLGA에 용해되지 않음) |
| 2 | 2 내지 6.5 |
| 3 | 3.5 내지 15 |
| 4 | 1.5 내지 7 |
용융 배합된 샘플을 HPLC로 분석하여 샘플 중의 화학식 I의 화합물의 양을 측정한다. 결과는, 모든 샘플이 화학식 I의 화합물 19중량%를 함유함을 나타낸다. 작동 번호 2 내지 4의 샘플은 SEM에 의해 추가로 분석한다. SEM 현미경 사진은 PLGA 중합체 매트릭스 중의 화학식 I의 화합물의 균일한 분포를 나타낸다. 배합된 샘플의 NMR 분석은 에스테르교환 정도가 정량화할 수 있는 한계 이하임을 나타낸다.
비교 실시예 1
당해 비교 실시예 1은 PLGA 중합체와 화학식 I의 화합물의 무수 혼합이 중합체 매트릭스 중의 약물 분자의 혼화성 배합물을 제공하지 않는다는 것을 예시한다.
화학식 I의 화합물과 PLGA 중합체의 20:80 중량비 분말을 수동으로 함께 배합한다. 이어서, 배합된 분말을 DSC로 분석한다. 제1 가열 곡선은 기대한 바와 같이, 120℃에서 화학식 I의 화합물의 용융 피크 Tm과 51℃에서 중합체의 Tg를 나타낸다. 제2 가열 곡선은 130℃로부터 냉각시킨 후, 47℃ 및 23℃에서 각각 약물과 중합체의 2개의 개별적인 유리전이를 나타낸다. 2개의 성분이 혼화성 배합물을 형성하면, 단일 Tg만이 기대된다. 따라서, 당해 결과는 용융된 약물이 중합체 용융물에 완전히 용해되지 않음을 나타낸다.
실시예 2
당해 실시예는 이축 스크류 압출기를 사용하여 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 분자를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시한다.
당해 실시예에서 용융 압출 실험은 라이슈트리츠(Leistritz)에 의해 제조되고 공회전 방식으로 작동되는 18mm 이축 스크류 압출기를 사용하여 수행한다. 당해 실시예에 사용되는 중합체는 IV가 0.76dL/g인 PLGA 50/50이다. 당해 실시예에 사용되는 약제학적 활성 분자는 화학식 I의 화합물인 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올이다.
원료를, PLGA용 아큐레이트(Accurate) 8000 및 화학식 I의 화합물용 K-트론(Tron) T-20을 사용하여 압출기내로 계량해 도입한다. PLGA 중합체 및 화합물은 혼합하기 전에 진공하에 48시간 동안 건조시킨다. 공급 장치는 공정 동안 질소로 블랭킷하여 원료의 수분에 대한 노출을 최소화한다. 스크류를 과도한 전단없이 적당한 수준의 혼합을 생성하도록 배열한다. 압출물은 다이로부터 분리되어 컨베이어 벨트 상으로 도입되고 콘에어 펠릿화기(Conair pelletizer)에서 펠릿화하기 전에 서서히 냉각시킨다.
각종 용융 온도 및 스크류 속도에서 수득된 압출물을 HPLC 및 NMR에 의해 PLGA 및 화학식 I의 화합물의 중량비에 대해 분석한다. 상기한 각종 조건하에 수득된 압출물 샘플을 또한 DSC에 의해 중량평균분자량(Mw), 고유 점도(IV), 열전이, Tg 및 Tm에 대해 분석하고 NMR에 의해 에스테르교환 반응의 mol%에 대해 분석한다 결과는 표 3에 요약한다.
| 샘플 번호 | 용융 온도 (℃) | 스크류 속도 (rpm) | Mw (g/mol) | 고유 점도 | 화학식 I의 화합물(중량%) HPLC NMR | 열 TgTm | 에스테르교환 (mol%) | ||
| 150 | 138 | 200 | 33,000 | 0.40 | 25.0 | 22.6 | 37.3 | 112.9 | 5.1 |
| 160 | 135 | 300 | 31,800 | 0.37 | 15.0 | 15.7 | 36.6 | 4.7 | |
| 170 | 138 | 400 | 32,300 | 0.38 | 22.0 | 22.1 | 36.1 | 7.4 | |
| 180 | 138 | 200 | 34,700 | 0.40 | 14.0 | 15.8 | 41.9 | 9.5 | |
| 190 | 116 | 300 | 42,300 | 0.44 | 11.0 | 14.4 | 40.4 | 4.7 | |
| 200 | 113 | 200 | 44,700 | 0.45 | 10.0 | 7.8 | 43.0 | 5.5 | |
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 약제학적 조성물의 Tg는 화학식 I의 화합물의 중량% 수준이 증가함에 따라 감소한다. 이는 화학식 I의 화합물이 PLGA 매트릭스 내에 용해된다는 것을 제시한다. 이는 또한 단일 상 시스템을 나타내는 이러한 샘플의 SEM 분석에 의해 확인된다.
압출물 샘플은 햄머 밀로 또한 미분한다. 미분은 회전기 속도(4500 내지 7200rpm으로 변함), 스크린 크기 및 저온 조건을 포함하는 각종 상이한 공정 변수하에 실행된다. 입자 크기 분석은 이미지 분석기와 함께, 코울터 레이져 분석기(Coulter laser analyzer) 또는 광학 현미경을 사용하여 수행한다. 사용되는 각종 조건 및 이러한 밀링 실험에서 수득된 결과는 표 4에 요약된다.
| 샘플 번호 | 160 | 170 | 180 |
| 스크린 크기(in) | 0.020 | 0.012 | 0.012 |
| 회전기 속도(rpm) | 6000 | 4500 | 6000 |
| 질소 보조 | |||
| 평균 입자 크기(㎛) | 196.8 | 223.7 | 230.9 |
| D75 입자 크기(㎛) | 272.6 | 253.2 | 300.7 |
| D10 입자 크기(㎛) | 55.9 | 42.3 | 50.6 |
이어서, 미분된 입자를 프릿취(Fritsch) 진동 진탕기에 적층된 스테인레스 스틸 시이브를 사용하여 분류한다. 크기 분포도가 45 내지 106μ인 입자 샘플을 분리하여 화학식 I의 화합물의 방출 속도에 대해 시험한다.
실시예 3
당해 실시예는 압출기에서 용융 온도를 감소시키면 에스테르교환 수준이 감소된다는 것을 예시한다. 당해 실시예는 또한 화학식 I의 화합물을 PLGA 매트릭스 중에 20중량% 미만으로 사용하면 화학식 I의 화합물이 PLGA 매트릭스에 전체적으로 혼화되어 있는 조성물을 유도한다는 것을 예시한다.
IV가 0.44dL/g인 PLGA 50/50이 압출 실험에서 다음과 같은 변형과 함께 사용되는 것 외에는, 실시예 2가 실시예 3에서 실질적으로 반복된다. PLGA와 화학식 I의 화합물의 중량비 85:15(PLGA:화학식 I의 화합물)의 균일한 무수 분말 배합물을 제조한다. 무수 배합하기 전에, 화학식 I의 화합물은 젯트 밀로 평균 입자 크기 18μ으로 미분한다. PLGA/화학식 I의 화합물의 무수 배합물은 기계적 롤러를 사용하여 약 1시간 동안 텀블링한다. 이어서, 무수 배합물을 실온에서 최소한 약 16시간 동안 진공하에 건조시킨다.
건조된 무수 배합물을 K-트론 이축 스크류 공급 장치를 사용하여 이축 스크류 압출기 속으로 계량해 도입한다. 라이슈트리츠 이축 스크류 압출기의 배럴 온도를 조절하여 배합물의 용융 온도를 104 내지 116℃로 유지한다. PLGA/화학식 I의 화합물 용융 배합물의 2개의 압출물 샘플을 스크류 속도 200rpm(샘플 번호 110) 및 150rpm(샘플 번호 120)에서 제조한다. 샘플을, 경우에 따라, 고유 점도, 화학식 I의 화합물의 중량%, 에스테르교환 수준(mol%), 유리전이온도(Tg, ℃) 및 화학식 I의 화합물의 분율에 대해 분석한다. 결과는 표 5에 요약된다.
| 샘플 번호 | 고유 점도 | 화학식 I의 화합물 HPLC NMR | 에스테르교환 수준 (mol%) | 유리전이온도 (Tg, ℃) | 화학식 I의 결정성 화합물의 분율 (%) | |
| 110 | 0.30 | 14.9 | 15.3 | 1.3 | 38.0 | 0 |
| 120 | 0.31 | 15.2 | 14.7 | 1.5 | 39.5 | 0 |
에스테르교환 수준은 1H NMR 스펙트럼에서 6.0ppm에서 나타나는 새로운 피크를 적분함으로써 정량화된다. 표 5에 기재된 바와 같이, 에스테르교환 수준은 1.3 내지 1.5mol%로 유의적으로 감소된다. 또한, 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 약제학적 조성물 중에 화학식 I의 결정성 화합물이 전혀 존재하지 않고, 이는 화학식 I의 화합물이 PLGA 중합체 매트릭스에 완전히 용해되었음을 제시한다.
PLGA/화학식 I의 화합물 조성물의 압출물을 유동상 제트 밀을 사용하여 분쇄한다. 이러한 목적으로 사용되는 밀은 앨파인(Alpine) AFG100 유동상 제트 밀이다. 유동상 제트 밀에 의한 분쇄는 블레이드에 대한 충격에 의해서라기 보다는 입자-입자 접촉에 의해서 발생되기 때문에, 압자는 보다 구형이 되는 경향이 있다. 광학 현미경 사진은 햄머 분쇄된 입자에 비해 제트 분쇄된 입자의 구형 형상이 증가된다는 것을 확인해 준다. 일련의 조건을 사용하여 입자 크기 분포도에 대한 분류기 속도 및 분쇄 공기압의 효과를 평가한다. 표 6은 분쇄 조건 및 생성되는 입자 크기를 요약한다. 입자 크기는 증류수와 트윈(TWEEN) 80R 계면활성제의 용액 중에서 코울터 LS 230 분석기를 사용하여 측정한다. 저분자량 PLGA와 혼합된 샘플은, 중합체의 보다 취성인 특성에 기인하여 소립자 크기로 미분된다. 보다 큰 직경의 노즐을 사용하여 분쇄 챔버 중의 공기압을 감소시키고, 보다 큰 입자 크기 분포도에 영향을 미친다.
| 시험 번호 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 물질 | 110 | 120 | 120 | 120 |
| 노즐 직경(in) | 1.9 | 1.9 | 3.0 | 3.0 |
| 분류기 속도(rpm) | 7000 | 4500 | 3000 | 5000 |
| 분쇄 공기압(bar) | 8 | 8 | 5 | 5 |
| 평균 입자 크기(μ) | 23 | 20 | - | 37 |
실시예 4
사용되는 PLGA 54/46 중합체가, IV가 0.66dL/g인 약간 고분자량이고 또한 잔류하는 단량체를 약 1mol%의 양으로 함유하는 것 이외에는, 당해 실시예에서 실시예 3이 실질적으로 반복된다. PLGA 중합체의 펠릿은 화학식 I의 화합물과 무수 배합하기 전에 햄머 밀을 사용하여 입자 크기 125μ 미만으로 분쇄한다.
PLGA/화학식 I의 화합물의 2개의 압출물 샘플은 스크류 속도 200rpm 및 용융 온도 113℃(샘플 번호 210) 및 116℃(샘플 번호 2)에서 실시예 3의 과정에 따라서 형성된다. 이 샘플을 실시예 3에서와 같이, 경우에 따라, 고유 점도, 화학식 I의 화합물의 중량%, 에스테르교환 수준(mol%), 유리전이온도(Tg, ℃) 및 화학식 I의 화합물의 분율에 대해 분석한다. 결과는 표 7에 요약된다.
| 샘플 번호 | 고유 점도 | 화학식 I의 화합물 HPLC NMR | 에스테르교환 수준 (mol%) | 유리전이온도 (Tg, ℃) | 화학식 I의 결정성 화합물의 분율 (%) | |
| 210 | 0.35 | 15.0 | 15.0 | 3.7 | 35.0 | 0 |
| 220 | 0.38 | 14.1 | 14.9 | 2.6 | 35.0 | 0 |
압출물의 분쇄는 실시예 3에서 제시한 바와 같이 수행한다. 표 8은 밀링 쇄 조건 및 생성되는 입자 크기를 요약한다.
| 시험 번호 | 1 | 2 | 3 |
| 물질 | 210 | 210 | 220 |
| 노즐 직경(in) | 1.9 | 1.9 | 3.0 |
| 분류기 속도(rpm) | 3900 | 5000 | 5000 |
| 분쇄 공기압(bar) | 6 | 8 | 8 |
| 평균 입자 크기(μ) | 38 | 32 | 38 |
실시예 5
당해 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물로부터 약제학적 활성 화합물의 서방성을 입증한다.
실시예 1의 작동 번호 2 및 4의 PLGA/화학식 I의 화합물의 2개의 샘플이 당해 분해 연구에 사용된다. 실시예 1의 작동 번호 2 및 4의 샘플을 분쇄하고 입자 크기 분포도 50 내지 150㎛로 체질한다. 이렇게 형성된 미세입자의 분해는 pH 약 6.5에서 0.02M 인산염 완충액 900ml를 사용하여 37℃에서 USP 장치 2번으로 수행한다. 실시예 1의 작동 번호 2 및 4로부터의 미세입자 500mg을 이러한 용기 각각에 사용한다. 인산염 완충액에 용해된 화학식 I의 화합물의 양은 272㎚에서 UV 분광학에 의해 측정한다. 방출된 화학식 I의 화합물의 비율(%)은 용액 중의 화학식 I의 화합물의 함량을 실시예 1의 미세입자 중의 화학식 I의 화합물의 20중량% 부하량을 기준으로 하여 100% 방출에서의 이론적인 농도로 나눔으로써 계산된다. 분해 프로파일은 5일 동안 따른다.
분해 연구의 결과는 표 9에 요약된다.
| 방출된 화학식 I의 화합물(%) | ||
| 시간(시) | 실시예 1의 작동 번호 2 | 실시예 1의 작동 번호 4 |
| 4 | 2 | 2 |
| 24 | 15 | 23 |
| 48 | 28 | 33 |
| 72 | 37 | 40 |
| 96 | 42 | 45 |
| 120 | 46 | 52 |
실시예 6
당해 실시예 6은 30일 동안 일정한 속도에서 본 발명의 약제학적 조성물로부터의 약제학적 활성 화합물의 서방성을 예시한다.
실시예 2의 샘플 번호 170 및 180으로부터 형성된 미세입자가 사용되는 것 이외에는, 당해 실시예에서 실시예 5가 실질적으로 반복된다. 분해 연구로부터의 결과는 표 10에 제시된다.
| 방출된 화학식 I의 화합물(%) | ||
| 시간(일) | 실시예 2의 샘플 번호 170 | 실시예 2의 샘플 번호 180 |
| 0.25 | 14 | 34 |
| 1 | 32 | 44 |
| 2 | 43 | 47 |
| 3 | 61 | 44 |
| 4 | 68 | 47 |
| 5 | 68 | 50 |
| 10 | 73 | 48 |
| 15 | 80 | 58 |
| 20 | 89 | 90 |
| 25 | 97 | 102 |
| 30 | 98 | 104 |
실시예 7
당해 실시예는 당해 약제학적 활성 화합물의 방출 속도가 본 발명의 방법에 따라 형성된 미세입자의 입자 크기에 따라 좌우됨을 입증한다.
실시예 4의 샘플 번호 210으로부터 제조된 미세입자가 당해 실시예에 사용되는 것 이외에는, 당해 실시예에서 실시예 5가 실질적으로 반복된다. 실시예 4의 샘플 번호 210으로부터의 압출물을 분쇄하고 크기 분포도가 37㎛ 미만, 37㎛ 초과 내지 53㎛ 미만. 53㎛ 초과 내지 74㎛ 미만, 74㎛ 초과 내지 150㎛ 미만, 및 150㎛ 초과인 입자로 체질한다. 이어서, 이들 미세입자들을 실시예 5에 나타낸 바와 같은 과정에 따르는 분해 연구에 사용한다. 분해 연구로부터의 결과는 표 11에 제시된다.
| 실시예 4의 샘플 번호 210으로부터의 미세입자로부터 방출된 화학식 I의 화합물(%), (입자 크기 의존성) | ||||||||
| 시간(시) | 150㎛ 초과 | 74㎛ 초과 내지 150㎛ 미만 | 53㎛ 초과 내지 74㎛ 미만 | 53㎛ 초과 내지 74㎛ 미만 | 37㎛ 초과 내지 53㎛ 미만 | 37㎛ 초과 내지 53㎛ 미만 | 37㎛ 초과 내지 53㎛ 미만 | 37㎛ 미만 |
| 2 | 0 | 2.8 | 3.7 | 5.6 | 13.0 | 15 | 9.4 | 7.2 |
| 4 | 0 | 3.1 | 5.5 | 11.5 | 21.5 | 18.7 | 14.2 | 14.4 |
| 21 | 7.3 | 10.5 | 15.9 | 21.2 | 28.3 | 33 | 28.9 | 33.7 |
| 50 | 9.7 | 19.0 | 21.5 | 28.2 | 32.9 | 38.4 | 38.4 | 43.9 |
| 119 | 49.3 | 53.5 | 45.6 | 53.3 | 59.0 | 61.1 | 65.1 | 55.1 |
| 122 | 45.8 | 49.2 | 42.2 | 50.5 | 50.2 | 57.3 | 65.4 | 66.5 |
본 발명이 선행 실시예에 의해 예시되었지만, 이로써 제한받는 것으로 해석되어서는 안되고, 오히려 본 발명은 지금까지 기술한 바를 일반적인 국면으로 포함한다. 여러가지 변형 및 양태가 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 행해질 수 있다.
Claims (93)
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- (a) 적당량의 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 유리전이온도(Tg)가 60℃ 미만인 적당량의 생분해가능한 중합체를 충분한 시간 동안 대기 온도 및 대기압 조건하에 혼합하여 약제학적 활성 화합물과 중합체의 무수 혼합물을 형성하는 단계;(b) 무수 혼합물을, 중합체가 연화되어 유동화 매질을 형성하고 약제학적 활성 화합물이 충분히 용해되어 약제학적 활성 화합물과 중합체가 실질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 포함하는 고체 용액을 형성하기에 충분한 시간 동안 60 내지 140℃에서 일축 압출기를 사용하여 적합한 전단 혼합에 적용하여 균일한 혼합물을 스트랜드(strand)로 형성하는 단계;(c) 스트랜드를 펠릿화하는 단계 및(d) 펠릿을 분쇄하여, 주사가능한 제형을 형성하기에 적합하도록 10 내지 200㎛ 범위의 크기 분포도를 갖는, 생분해가능한 중합체와 약제학적 활성 화합물의 서방성 미세입자를 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.화학식 I
- 제54항에 있어서, 중합체가 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리(포스포에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(이미노카보네이트) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제54항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리카프로락톤, 폴리타르타레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제54항에 있어서, 중합체가 폴리락티드-코-글리콜리드인 방법.
- 제57항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드의 중량평균분자량이 20,000 내지 100,000인 방법.
- 제57항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드의 중량평균분자량이 30,000 내지 45,000인 방법.
- 제57항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드가 각각 락티드 단위 45 내지 90mol% 및 글리콜리드 단위 10 내지 55mol%를 함유하는 방법.
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- 제54항에 있어서, 단계 (a)에서의 혼합이 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
- 삭제
- 제54항에 있어서, 단계 (b)에서의 전단 혼합이 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
- 제54항에 있어서, 단계 (b)에서의 전단 혼합이 95 내지 115℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
- 제54항에 있어서, 약제학적 활성 화합물 대 중합체의 중량비가 5:95 내지 25:75의 범위인 방법.
- 제54항에 있어서, 약제학적 활성 화합물 대 중합체의 중량비가 10:90 내지 20:80의 범위인 방법.
- 제54항에 있어서, 약제학적 활성 화합물이, 조성물에 존재하는 약제학적 활성 화합물의 충 중량을 기준으로 하여 50 내지 100중량%의 양으로 중합체에 용해되는 방법.
- 제54항에 있어서, 약제학적 활성 화합물이, 조성물에 존재하는 약제학적 활성 화합물의 충 중량을 기준으로 하여 90 내지 100중량%의 양으로 중합체에 용해되는 방법.
- 제54항에 있어서, 미세입자가 약제학적으로 허용되는 용액에 첨가되어 주사가능한 현탁액을 형성하는 방법.
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- (a) 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 유리전이온도(Tg)가 60℃ 미만인 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 25℃의 온도 및 대기압 조건하에 충분한 시간 동안 10:90 내지 15:85 범위의 중량비로 혼합하여, 상기 화합물과 중합체의 혼합물을 형성하는 단계;(b) 혼합물을 25℃의 온도에서 혼합물의 수분 함량이 0.02중량% 미만이도록 하기에 충분한 시간 동안 진공하에 건조시키는 단계;(c) 무수 혼합물을, 중합체가 연화되어 유동화 매질을 형성하고 화합물이 중합체에 실질적으로 용해되어 화합물이 중합체 매트릭스에 실질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 포함하는 고체 용액을 형성하기에 충분한 시간 동안 충분한 전단률[이때, 전단 조건은, 1중량% 미만의 화합물이 중합체와 반응할 수 있도록 유지된다] 및 95 내지 115℃의 온도에서 하나 이상의 좌완용 소자가 장착된 가열된 이축 압출기에 통과시켜, 균일한 혼합물을 스트랜드로 압출시키는 단계;(d) 스트랜드를 펠릿화하는 단계 및(e) 펠릿을 분쇄하고 체질하여, 크기 분포도가 10 내지 100㎛ 범위인, 약제학적 조성물의 주사가능한 미세입자를 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.화학식 I
- (a) 유리전이온도(Tg)가 60℃ 미만인 생분해가능한 중합체 80 내지 95중량%와(b) 당해 중합체에 실질적으로 용해되고 실질적으로 균일하게 분산된 5HT2A 수용체 길항제인 화학식 I의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 5 내지 20중량%로 이루어지고 크기 분포도가 10 내지 100㎛의 범위인 미세입자를 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I
- 제74항에 있어서, 중합체가 폴리락티드-코-글리콜리드인 조성물.
- 제74항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드의 중량평균분자량이 20,000 내지 100,000인 조성물.
- 제74항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드의 중량평균분자량이 30,000 내지 45,000인 조성물.
- 제74항에 있어서, 폴리락티드-코-글리콜리드가 각각 락티드 단위 45 내지 90mol% 및 글리콜리드 단위 10 내지 55mol%를 함유하는 조성물.
- 제74항에 있어서, 약제학적 활성 분자가, 조성물에 존재하는 약제학적 활성 분자의 충 중량을 기준으로 하여 50 내지 100중량%의 양으로 중합체에 용해되는 조성물.
- 제74항에 있어서, 약제학적 활성 분자가, 조성물에 존재하는 약제학적 활성 분자의 충 중량을 기준으로 하여 90 내지 100중량%의 양으로 중합체에 용해되는 조성물.
- 제74항에 있어서, 미세입자가 약제학적으로 허용되는 용액에 첨가되어 주사가능한 현탁액을 형성하는 조성물.
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- 제74항에 있어서, 세로토닌 수용체의 작용을 길항하기에 유용한 약제학적 조성물.
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- 제74항에 있어서, 5HT2A 수용체에서 세로토닌의 작용을 길항하기에 유용한 약제학적 조성물.
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- 제74항에 있어서, 정신병 억제용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 강박장애 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 약물 중독 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 관상동맥 혈관 경련 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 협심증 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 혈전증 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
- 제74항에 있어서, 수면장애 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
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