MXPA01005920A - Antagonista del receptor de serotonina encapsulada de polimero biodegradable y metodo para preparar el mismo - Google Patents

Abstract

Se describe y reclama una nueva clase de composiciones farmacéuticas biodegradablesútiles como composiciones medicamentosas de liberación sostenida, que incluyen métodos para hacer y métodos para usar estas composiciones. El método para hacer estas composiciones incluye las etapas de:a) mezcla en seco de una molécula farmacéuticamente activa con un polímero biodegradable, b) extruir por fusión la mezcla para formar una solución sólida de la molécula activa en el polímero, y c) pulverizar la solución sólida para formar micropartículas tales que puedan formarse dentro de formulaciones inyectables. Las modalidades preferidas incluye composiciones farmacéuticas de polilacturo- co-glicoluro y (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4- piperidinmetanol (ingrediente activo) y un método para su formación. Estas composiciones liberan el ingrediente activo a una velocidad continua durante un periodo de días a semanas. El ingrediente activo antagoniza los efectos de la serotonina en el receptor 5HT2A y esútil para tratar diversas condiciones tales como por ejemplo, psicosis que incluyen esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de sueño, depresión, anorexia, ansiedad, adicción a fármacos y trastornos bipolares.

Description

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE SEROTONINA ENCAPSULADA DE POLÍMERO BIODEGRADABLE Y MÉTODO PARA PREPARAR EL MISMO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos para la producci.ón de composiciones de liberación sostenida que contienen un polimero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa, que es útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades, que incluyen algunas psicosis tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad, y trastornos bipolares. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones de liberación sostenida de un poliéster biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina y del receptor 5HT2, método para hacer el mismo, y método para tratar pacientes en necesidad de tales composiciones.

Descripción de la Técnica Previa Se ha apreciado durante mucho tiempo que la liberación continua de algunos fármacos durante un periodo extendido después de una administración sencilla podria tener ventajas prácticas significativas en la práctica química. También es bien reconocido en la técnica que suministrar un fármaco a su sitio terapéutico de acción, tal como, por ejemplo, el sistema nervioso central (CNS) puede ser una tarea muy difícil debido a las numerosas barreras químicas y físicas que deben superarse para que tal suministro sea exitoso. Un problema particularmente difícil está en la administración a largo plazo de un fármaco a pacientes que sufren de enfermedades relacionadas con el CNS. Esto es particularmente cierto para pacientes que sufren de diversas enfermedades relacionadas con el CNS, tales como esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos, trastorno del sueño, depresión, ansiedad, anorexia y adicción a fármacos. Además, existe una necesidad para mantener un nivel de fármaco continua en pacientes que sufren con estas enfermedades para proporcionar una eficiencia mejorada en el tratamiento con menores concentraciones pico de fármaco. Como resultado, se han desarrollado muchos métodos para suministrar fármacos al CNS efectivamente. Un método tal involucra la preparación de formulaciones de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden sin embargo ser de diversos tipos diferentes. Por ejemplo, un fármacc puede ser químicamente modificado en una forma llamada un profármaco, que es capaz de transformarse en su forma e.ctiva lentamente, antes o después de cruzar la barrera sangre- cerebro. Un ejemplo de tal sistema de suministro de profármaco consiste del neurotransmisor dopamina unido a una máscara molecular derivada de la vitamina niacina soluble en grasa. La dopamina modificada se admite dentro del cerebro en donde ésta se libera entonces lentamente de su máscara de profármaco para producir dopamina libre. Otros métodos comunes utilizados para preparar formulaciones de liberación sostenida incluyen la formación de microparticulas en las cuales, agentes bioactivos están contenidos dentro de un polimero biodegradable compatible. Un número de métodos se reportan en la técnica, que usan un amplio rango de solventes orgánicos para preparar tales micropa::ticulas. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,389,3.30 describe un método para formar microcápsulas disolviendo o dispersando un agente activo junto con un material que forma pared en un solvente. Los solventes comúnmente usados para la formación de tales microcápsulas incluyen hidrocarburos clorinados, particularmente, cloruro de metileno, acetona, alcoholes y similares. Sin embargo, debido a consideraciones ambientales y toxicológicas no es posible hacer algunas de estas formulaciones de fármaco usando solventes. Particularmente, existe un número de restricciones reguladoras para disponer del solvente y los desechos sólidos producidos durante la fabricación de estas formulaciones de fármaco. Además, existen muchas desventajas para el método de solvente para producir formulaciones de fármaco y microparticulas. Primero, este método no es económico para un escalamiento tamaño industrial. Segundo, también existen intereses de calidad tales como capacidad de reproducción y consistencia de la distribución del fármaco en la matriz polimérica, causando asi serios problemas de cumplimiento regulatorio. Finalmente, el método de solvente produce generalmente, solamente las microesferas en forma de polvo. Para superar algunos de los problemas del método de solvente para producir microparticulas, existen métodos conocidos en la técnica para extruir por fusión una mezcla sólida de moléculas de fármaco y una diversidad de aglomerantes poliméricos. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,439,688 describe un proceso para preparar una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una molécula de fármaco. Sin embargo, todas las moléculas de fármaco descritas en la misma son péptidos sintéticos o que ocurren naturalmente. La Patente Norteamericana No. 5,456,923 describe un proceso para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto o disperso en un polimero o un diluyente usando un extrusor de doble tornillo. Sin embargo, ninguna de estas referencias de la técnica anterior enseña una formación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida usando un proceso de extrusión por fusión en donde tales composiciones son adecuadas para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades de CNS descritas anteriormente en la presente. Además, ninguna de las referencias de la técnica anterior describe un método para la formación de microparticulas en donde las moléculas de fármaco se disuelven en la matriz poliméri.ca y son útiles para formar formulaciones inyectables para el tratamiento de enfermedades relacionadas a CNS. Las siguientes referencias se describen como antecedente. La Patente Norteamericana No. 4,389,330 describe un proceso de microencapsulación para la formación de microcápsulas cargados con un agente activo que involucra una serie de pasos usando un solvente. La Patente Norteamericana No. 4,801,460 describe un proceso para la preparación de formas farmacéuticas sólidas por un moldeo por inyección o un proceso de extrusión. La Patente Norteamericana No. 5,360,610 describe microesferas poliméricas como sistemas de suministro de fármaco inyectable para uso para suministrar agentes bioactivos en sitios dentro del sistema nervioso central. La Patente Norteamericana No. 5,439,688 y las referer.cias citadas en la misma describen procesos para preparar composiciones farmacéuticas para la liberación sosteni.da y/o controlada de una fármaco usando un polimero biodegradable e incorporando como la sustancia activa las sales de un péptido natural o sintético.

La Patente Norteamericana No. 5,456,917 describe un método para hacer un material biocorroible implantado para la liberación sostenida de un medicamento. La Patente Norteamericana No. 5,456,923 describe un método para fabricar dispersión sólida en el cual un fármaco se disuelve o dispersa en un portador polimérico o un diluyente. Las dispersiones sólidas se forman en un extrusor de doble tornillo. La Patente Norteamericana No. 5,505,963 describe un método para hacer una composición farmacéutica libre de solventes orgánicos útil para administración oral. El método emplea un granulado solidificado de un ingrediente activo en mezcla con una sustancia auxiliar fundible que es soluble en el ingrediente activo a temperaturas elevadas. J. Controlled Reléase, 28 (1994) 121-129 describe una revisión de sistemas de suministro de fármacos usando diversos tipos de polimeros biodegradables. Pharmacy International, (1986), 7 (12), 316-18, describe una revisión de liberación de fármaco controlada a partir de dispositivos poliméricos biocorroibles monolíticos. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, es un objeto de la presente invención es proporcionar un método de extrusión fundida para la formación de microparticulas en el cual las moléculas de fármaco se disuelven sustancialmente en la matriz polimérica formando una solución sólida. Es adicionalmente un objeto de la presente invención proporcionar microparticulas capaces de liberar las moléculas de fármaco a una velocidad de liberación sostenida durante un periodo extendido de tiempo. Finalmente, es también un objeto de la presente invención proporci.onar formulaciones de microparticulas inyectables para el tratamiento de diversas enfermedades de CNS que incluyen enfermedades o condiciones tratables al antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT2, tales como esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del sueño, depresión, ansiedad, anorexia y adición a fármaco. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la solución sólida de un polimero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa puede hacerse por un proceso de extrusión por fusión. Algunas de las ventajas ganadas por la práctica del método de la presente invención, individualmente y/o, en combinaciones, son: a) el compuesto farmacéuticamente activo se disuelve esencialmente en la matriz polimérica biodegradable formando una solución sólida; b) las composiciones de la presente invención pueden formarse fácilmente en microparticulas; y c) las composiciones de la presente invención pueden formularse en formulaciones inyectables para la liberación sostenida del compuesto activo. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades de CNS. Asi, de acuerdo con la práctica de la presente invención se proporciona un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) mezclar una cantidad adecuada de molécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonj.sta del receptor de serotonina en una cantidad adecuada de polimeros biodegradables durante un periodo suficiente de tiempo y condiciones de temperatura y presión adecuadas para formar una mezcla seca de la molécula farmacéuticamente activa del polimero, en donde el polimero biodegradable tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C; b) someter la mezcla seca a una mezcla por esfuerzo cortante adecuada bajo condiciones de temperatura y presión adecuadas durante un periodo suficiente de tiempo tal que el polimero se suavice para formar un medio fluidizado y la molécula farmacéuticamente activa se disuelve suficientemente para formar una solución sólida que tiene sustancialmente la mezcla dispersa homogéneamente de la molécula farmacéuticamente activa del polimero y la mezcla homogénea se forma en una hebra. c) peletizar la hebra; y d) pulverizar los granulos para formar microparticulas de liberación sostenida del polimero biodegradable y la composición farmacéutica, en donde las partículas tienen una distribución de tamaño en el rango de aproxime damente 10 a 200 µm tal que las microparticulas son adecuadas para formar una formulación inyectable. En una de las modalidades preferidas, un poliéster biodegradable se usa como el polimero matriz para disolver una moLécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina. En esta modalidad preferida, las microparticulas de liberación sostenida se forman en un extrusor de doble tornillo. En una modalidad más preferida de esta invención, el extrusor de doble tornillo se hace al menos de un elemento a la izquierda y la extrusión se lleva a cabo en un rango de temperatura preferido de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 115°C. En otra modalidad preferida, se forma una solución sólida usando un polimero de polilacturo-co-glicoluro (PLGA) y un compuesto farmacéuticamente activo de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En esta modalidad preferida, la mezcla seca de Polimero PLGA y compuesto I se secó en una horno al vacio a una temperatura de aproximadamente 25°C Formula I tal que el contenido de humedad de la combinación seca fue menor de aproximadamente 0.02 por ciento en peso. La extrusión por fusión de la combinación seca se llevó a cabo en un extrusor de doble tornillo equipado con al menos un elemento a la izquierda para formar una mezcla homogénea en la cual el compuesto I se disuelve sustancialmente en la matriz de PLGA. En esta modalidad preferida, peletizar, pulverizar y tamizar la combinación extruida por fusión permite que las microparticulas tengan la distribución de tamaño de aproximadamente 10 a 100 µm, que es adecuada para formar formulaciones inyectables. En otro aspecto de esta invención, se proporciona también una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una sustancia medicamentosa que comprende microparticulas que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 100 µm formadas de: a) un polimero biodegradable en una cantidad de aproximadamente 80 a 95 por ciento en peso, en donde el polimero tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos ce aproximadamente 60°C; y b) un compuesto farmacéuticamente activo de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 5 a 20 por ciento en peso; Fórmula I en donde el compuesto se disuelve sustancialmente y se dispersa uniformemente en el polimero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente los siguientes términos tendrán los significados y/o definiciones asignados: Polimero "biodegradable", "bioabsorbible", "bioresorbible" o "biocorroible" significará cualquier materia L polimérico capaz de sufrir un proceso de degradación en un ambiente biológico, tal como consumo por un cuerpo humano y se convierte en productos que pueden ser fácilmente eliminados del cuerpo. "Fármaco", "medicamento", "farmacéuticamente activo" o "terapéuticamente activo" significará cualquier compuesto o substancia orgánica que tenga bioactividad y se adapte o use para un propósito terapéutico. "Microparticulas", "microesferas" o "microcápsulas" significará cualquier polvo que fluye libremente que consiste sustancialmente de partículas esféricas de 500 micrones o menos en diámetro, usualmente 200 micrones o menos en diámetrc . "Monolítico" significará una composición en la cual el agenie activo se dispersa sustancial y homogéneamente a través de una matriz esencial y terapéuticamente inherte. "Paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos cobayos y primates tales como humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que no son sustancialmente tóxicas en la dosificación administrada para lograr el efecto deseado y no posee independientemente actividad farmacológica significativa. Las sales incluidas dentro del alcance de este término son bromhidrato, clorhidrato, sulfúrica, fosfórica, nítrica, fórmica, acética, propiónica, succinica, glicólica, láctica, málica, tartárica, cítrica, ascórbica, a-cetoglutárica, glutámica, aspártica, maleica, hidroxi aleica, pirúvica, fenilacética, benzoica, p-aminobenzoica, antranilica, p-hidroxibenzoica, salicilica, hidroxietansulfónica, etilensulfónica, halobencensulfónica, toluensulfónica, naftalensulfónica, metansulfónica, sulfanilica, y similares. "Portador farmacéuticamente aceptable" es un solvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material que tie-ne toxicidad aceptable, que se mezcla con la composición de la presente invención para permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación capaz de administración a un paciente. Un ejemplo de tal portador es un aceite farmacéuticamente aceptable tipicamente usado para administración parenteral. "Solución sólida" significa que la molécula farmacéuticamente activa se disuelve sustancialmente en el polimero para formar un sistema de fase sencilla. "Liberación sostenida" significa que una composición cuando se administra a un paciente es capaz de liberar la molécula activa a una velocidad continua durante un periodo de al menos 2 semanas, preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a un mes o por periodos más largos si se necesita. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el trastorno o condición nombrada. "Tratar" o "que trata" significa aliviar síntomas, eliminar la causa del síntoma sobre una base temporal o permanente, o para prevenir o disminuir la apariencia de los síntomas del trastorno o condición nombrada. Una de las ventajas del presente método de la invención es que pueden obtenerse microparticulas de distribución de tamaño bien definido en el cual la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en la matriz polimérica biodegradable formando una solución sólida. Esto se logra por un proceso de extrusión por fusión escalable, evitando asi el uso de solventes indeseables como los usados por los procesos convencionales. Asi, el método de la presente invención no solamente ofrece beneficios ambientales (es decir, evita el deshecho de los solventes) sino que también proporciona una forma económica de hacer formulaciones de fármacos de liberación sostenida. Otra ventaja importante del método de la presente invención es que las microparticulas bien definidas de distribución de tamaño estrecho pueden hacerse por la práctica de esta invención que son útiles para formar una diversidad de formulaciones inyectables. Aún otra ventaja ganada por la práctica de esta invención es que la solución sólida de un polimero biodegradable de una molécula farmacéuticamente activa puede hacerse fácilmente en donde la molécula activa es una molécula pequeña neuro-activa, no peptidica y puede contener un grupo reactivo tal como el grupo hidroxi. Por la práctica sensata del método de la presente invención las microparticulas formadas están sustancialmente libres de cualesquier otros productos reactivos de la molécula farmacéuticamente activa y el polimero biodegradable. Sorprendentemente, el método de la presente invención ofrece composiciones farmacéuticas en las cuales la biodisponibilidad de la molécula farmacéuticamente activa se acentúa debido al hecho de que la molécula activa se disuelve sustancialmente en la matriz polimérica. Asi, las microparticulas de la composición de la presente invención son sustancialmente "monolíticas". Esto es, la molécula activa se dispersa uniformemente a través de la matriz poliméri.ca. Debe notarse que muchas de estas características descritas en la presente no son fácilmente operables por la mayoria de los métodos convencionales, que incluyen los métodos de solvente y otros de extrusión por fusión. De acuerdo con la práctica de la presente invención se proporciona un método para la producción de composiciones farmacéuticas. En el método de la presente invención, el primer paso involucra mezclar una cantidad adecuada de la molécula farmacéuticamente activa con una cantidad adecuada del polimero biodegradable durante un periodo suficiente de tiempo y a condiciones adecuadas de temperatura y presión para formar una mezcla seca. La mezcla del polimero y la molécula farmacéuticamente activa puede hacerse a condiciones atmosféricas ambientales, preferiblemente en el rango de temperatura de aproximadamente 20°C a 30°C y a presión atmosférica. El tiempo requerido para la mezcla depende de las cantidades del polimero y las moléculas activas usadas y puede involucrar 30 minutos a 2 horas o más. El polimero y la molécula farmacéuticamente activa pueden usarse como se reciben de las fuentes comerciales, generalmente, en la forma de polvo o granulos. Sin embargo, se ha observado que es beneficioso moler el polvo o granulos para formar una mezcla seca bien mezclada. Cualquiera de las técnicas de molido o pulveri?;ado conocidas en la técnica pueden usarse para este propósito incluyendo los métodos de molido o pulverización criogénica. También se ha observado que el secado de la mezcla seca de polimero y molécula farmacéuticamente activa es también beneficioso para eliminar cualquier humedad residual en el polimero o la molécula activa. Entre diversos beneficios, dos beneficios clave de secar la mezcla seca son: a) minimización de la degradación del polimero; y b) minimización de cualquier reacción potencial entre el poli erD y la molécula farmacéuticamente activa. Cualquiera de las técnicas de secado conocidas en la técnica puede usarse. Por ejemplo, secar la mezcla bajo vacio a aproximadamente temperatura ambiente, es decir 20 a 30°C durante un periodo de aproximadamente 2 a 48 horas o más proporciona resultados deseables. Como de declaró anteriormente en la presente, puede usarse una amplia diversidad de moléculas farmacéuticamente activae-peptidicas que tengan un peso molecular menor de aproximadamente 600 en esta invención. La expresión "no peptidica" como se usa en la presente significará que las moléculas que no son péptidos, es decir, moléculas que no se forman por la reacción de dos o más de los aminoácidos que ocurren naturalmente. Una amplia diversidad de polimeros biodegradables puede emplearse en esta invención, sin embargo, los polimeros biodegradables que tienen una temperatura de transición vitrea (Tg) menor de aproximadamente 60°C son particularmente preferidos. Como se usa en la presente "temperatura de transición vitrea" se refiere a la temperatura de suavización de polimero, es decir, la temperatura de transición arriba de la cual un polimero no cristalino tiene suficiente energía térmica para que se?rmentos largos de cada cadena polimérica se muevan aleatoriamente. En otras palabras, a una temperatura más alta que la temperatura de transición vitrea, las moléculas poliméricas tienen suficiente movimiento para ser móviles, y esto se refiere en la presente como un medio fluidizado. En un segundo paso del método de la presente invención la mezcla seca como se obtuvo en el primer paso se somete a una mezcla por esfuerzo cortante adecuada a condiciones adecuadas de temperatura y presión durante un periodc suficiente de tiempo tal que el polimero se suaviza para formar un medio fluidizado. Como se usa en la presente "mezcla, por esfuerzo cortante" significa esa mezcla de la mezcla seca a una temperatura elevada, preferiblemente por arriba de la temperatura de transición vitrea del polimero, bajo esfuerzo cortante usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Preferiblemente, la mezcla por esfuerzo cortante se lleva a cabo en un tazón de mezclando o un equipo de extrusión como se describe en la presente. Las condiciones se mantienen de tal manera que la molécula farmacéuticamente activa se permite disolver en el medio polimérico fluidizado y formar sustancialmente una mezcla homogénea de la molécula farmacéuticamente activa y el polimero. Para obtener los mejores beneficios de esta invención, es critico que la molécula farmacéuticamente activa sea suficientemente miscible o disuelta en la matriz polimérica, como se mencionó anteriormente en la presente. Para determinar el grado de moléculas farmacéuticamente activas disueltas en la matriz polimérica, una diversidad de técnicas bien conocidas en la técnica pueden usarse dependiendo del tipo de polimero y la molécula activa empleada. En general, puede usarse calorimetría de barrido diferencial (DSC) para determinar el nivel de molécula activa disuelta en el polimero si la molécula activa tiene un punto de fusión definitivo. A partir del calor de fusión de calor determinado a partir del pico de punto de fusión de la molécula activa, es posible calcular el grado de moléculas activas disueltas. Asi, mientras más moléculas activas se disuelven en el polimero, el tamaño del pico de fusión se reduce correspondientemente. El pico de fusión está completamente ausente cuando todas las moléculas activas se disuelven en el polimero. Además, la temperatura de transición vitrea (Tg) del polimero disminuye con la creciente solubilidad de la molécula activa. Otras técnicas, tales como microscopía de barrido electrónico (SEM) también puede usarse para determinar la homogeneidad de la composición farmacéutica de la presente invención. Es decir, la molécula farmacéuticamente activa sin disolver aparecerán como una fase separada. En un tercer paso del método de la presente invención, la mezcla fluidizada del polimero y la molécula far acéáticamente activa se enfria para formar una hebra y se peletiza. Como se usa en la presente "peletizado" se refiere a la formación de granulos a partir de la hebra formada conforme a esta invención. Cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica pueden usarse para trenzar y peletizar la mezcla del polimero y la molécula farmacéuticamente activa. Por ejemplo, el fluido fundido puede extruirse en una hebra pasándola a través de un orificio. Entonces la hebra se toma sobre una banda transportadora, que está siendo purgada por nitrógeno o aire seco. lia hebra se alimenta finalmente en un peletizador para formar granulos. En un paso final, los granulos del tercer paso se pulveri?.an para formar microparticulas de liberación sostenida del polimero biodegradable y la molécula farmacéuticamente activa. Como se usa en la presente, "pulverizar" se refiere a la conversión de los granulos formados conforme a esta invención para formar partículas pequeñas usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica para formar las microparticulas de esta invención, tales como pulverización criogénica como se describió en la presente. Las microparticulas asi formadas se tamizan de tal manera que presentan una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 200 µm, de mayor preferencia 10 a 100 µm. Estas microparticulas son adecuadas para formar un formulación inyectable. Como se discutió anteriormente en la presente, las moléculas farmacéuticamente activas preferidas para la práctica del método de la presente invención son agentes o moléculas neuro-activas . Ejemplos de moléculas o agentes neuro-activos que pueden microencapsularse y usarse conforme a la presente invención son neurotransmisores y factores neurotróficos que incluyen tales agentes como norepinefrina, epinefrina, serotonina, dopamina, sustancia P, somatostatina, y agonistas y antagonistas de estas moléculas o agentes activos.

Las moléculas farmacéuticamente activas preferidas son aquellas que son capaces de ejercer actividad antagonista del receptor de cerotonina. Las moléculas farmacéuticamente activas particularmente preferidas para la práctica del método de presente invención son antagonistas del receptor 5HT2A. Una molécula farmacéuticamente activa más preferida es el (+) -isómero de a- (2, 3-dimetoxifenil) -1 [2- (4-fluorof nil) etil] -4-piperidinmetanol, Compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Formula I Cualquiera de los polimeros biodegradables conocidos pueden usarse bajo algunas condiciones especificas como se describe en la presente. Por ejemplo, un polimero que tiene una temperatura de transición vitrea menor de 60°C puede emplearse en la formación de microparticulas de la presente invención, con la condición de que las moléculas farmacéuticamente activas de la presente invención se disuelvan suficientemente en tal matriz polimérica practic:ando el método de la presente invención. Debe anotarse adicior.almente que tal polimero biodegradable es adecuado como una materia prima en la fabricación de productos farmacéuticos y su función no se afecta adversamente por el paso de mezcla por esfuerzo cortante (es decir, paso b) del método (ie la presente invención. Ejemplos de tales polimeros son pol ésteres, poliamidas, polianhidridos, poliortoésteres, policarbonatos, poli (fosfoésteres) , poli (fosfazenos) , poli (im.inocarbonatos) , y similares. Debe notarse que una mezcla que contiene uno o más de estos polimeros también puede eTiplearse. Tales polimeros se preparan fácilmente como se describe en la literatura citada en la presente y pueden obtenerse comercialmente de firmas especializadas conocidas por aquéllos con experiencia común en la técnica de fabricación pertinente. Los polimeros particularmente preferidos adecuados para el método de la presente invención son los poliésteres. Ejemplos específicos de poliésteres incluyen polilacturo, poliglicoluro, polilacturo-co-glicoluro, polihidroxibutirato, policaprolactona, politartarato, y similares. Dos o más mezclas de estos polimeros también pueden usarse. Un poliéster particularmente preferido es polilacturo-co-glicoluro (PLGA) . El polimero de PLGA tiene un número de ventajas que lo vuelven único para el método de la presente invención. Una ventaja de PLGA es que es similar a los materiales usados en la fabricación de las suturas bioabsorbibles actuales. Otra ventaja es que este material es biocompatible con el tejido del CNS. Aún otra ventaja es que este material es biodegradable dentro de los tejidos del CNS sin producir ningún subproducto tóxico de degradación. Una ventaja importante de este material, como se refiere a esta invención es la capacidad para modificar la duración de liberación de fármaco al manipular la cinética de biodegradación del polimero, es decir, modificar la relación del lacturo y glicoluro en el polimero. Esto es particularmente importante debido a que la capacidad para suministrar moléculas neuro-activas es a una velocidad controlada durante un periodo predeterminado de tiempo es una terapia más efectiva y deseable sobre los procedimientos actuales para la administración. Las microparticulas hechas con este polimero sirven dos funciones: protegen los fármacos de degradación y liberan los fármacos a una velocidad controlada durante un tiempo pre-deseado. Se declaró anteriormente en la presente, que los polimeros han sido previamente reportados para uso en la microencapsulación de fármacos que incluyen PLGA, los parámetros fisicos, químicos y médicos del polimero de microencapsulación para moléculas farmacéuticamente activas que van a usarse de acuerdo con la presente invención son estrechas. Esto es especialmente cierto para la formación de composiciones farmacéuticas inyectables de liberación sostenida para suministrar al CNS fármacos activos conforme a la presente invención. Por ejemplo, el polimero de PLGA que es adecuado en el método de la presente invención puede tener un amplio rango de peso molecular promedio con la condición de que su temperatura de transición vitrea sea menor de 60°C. Sin embargo,, preferiblemente, el peso molecular promedio del polímero de PLGA está en el rango de aproximadamente 20,000 hasta aproximadamente 100,000, y es de mayor preferencia entre aproximadamente 30,000 y 45,000. El polímero de PLGA contiene adicionalmente 45 a 90 por ciento en moles de lacturo y 10 a 55 por ciento en moles de unidades de glicoluro respectivamente. La mezcla seca del polimero y la molécula farmacéuticamente activa en el paso (a) se conduce a temperatura ambiente, es decir, alrededor de las condiciones de temperatura y presión atmosférica. De mayor preferencia, la mezcla seca se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C a condiciones de presión atmosférica. La mezcla por esfuerzo cortante de la mezcla seca en el paso (b) del método de la presente invención puede llevarse a cabo usando una diversidad de técnicas conocida en el arte. Por ejemplo, puede usarse el tazón de mezclado equipaco con un elemento de calentamiento y hojas de mezclaco. Diversos tipos de tazones de mezclado están disponibles de las fuentes comerciales. Otro método preferido para llevar a cabo la mezcla por esfuerzo cortante es por un extrusor. Pueden emplearse los extrusores tanto de un solo tornillo como de doble tornillo para llevar a cabo la mezcla por esfuerzo cortante en el paso (b) del método de la presentís invención. El extrusor de doble tornillo es particularmente preferido. El extrusor de doble tornillo es preferiblemente un peletizador de extrusor de descarga hacia delante caracterizado por el uso de un par de tornillos, que diferen ian la máquina del extrusor del tornillo sencillo. El extrusor de un solo tornillo tiene un tornillo sencillo y frecuentemente usa un tornillo prefabricado, y asi los elementos de tornillo no pueden variarse, y el extrusor de doble tornillo como se describe adicionalmente posteriormente. Para ser más especifico, el extrusor de doble tornillo comprende una unidad alimentadora de medida, un barril (cilindro) , tornillos, medios para impeler, flechas de tornillo, medios de calentador-enfriador de barril, medios de salida (medio de enfriamiento, medio de calentamiento, molde de moldeo) y cortador de extrudado y proporciona para una libre variación de la presión y temperatura de preparación a través de una selección de la geometría del tornillo, velocidad rotacional, y elementos de tornillo que van a ser montados sobre las flechas del tornillo. Además, si es necesario, el barril puede usarse en una diversidad de combinaciones de longitud y tipo conforme al uso pretendido a su temperatura también puede controlarse como se desea. Así, el extrusor de doble tornillo procesa la alimentación con dos tornillos y proporciona para el cambio de la combinación de elementos de tornillo axial de manera que tienen muchas ventajas definitivas sobre el extrusor de un solo tornillo, principalmente: (1) Comparado con el extrusor de un solo tornillo, el extrusor de doble tornillo da importancia al transporte positivo de materiales entre los tornillos, que permiten la preparación más fácil de materiales sensibles al esfuerzo cortante o de baja viscosidad. Así como por ejemplo, la mezcla de materiales desiguales, tales como aceite y agua, puede hacerse mejor con un extrusor de doble tornillo. {2) También, comparado con el extrusor de un solo tornillo, el extrusor de doble tornillo es cuando mucho superior en fuerza cortante, efecto de preparación y capacidad de transporte. Además, debe notarse que la selección sensata de los elementos de tornillo es extremadamente crítica para obtener el beneficio intentado deseado de la práctica del método de la presente invención. Se cree que la selección apropiada de los elementos de tornillo puede afectar el grado de solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa en la matriz polimérica. Los elementos de tornillo afectan adicionalmente la homogeneidad de la composición farmacéutica. Por ejemplo, se ha observado que el uso de uno o más elementos a la izquierda minimiza la degradación poli ér.ica y aumenta la solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa en la matriz polimérica. Además, se ha observado que la selección apropiada de elementos de amasado mejora adicionalmente la mezcla uniforme y la solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa de la matriz polimérica. Los parámetros de procesamiento tales como presión, temperatura, velocidad y alimentación del polimero y la molécula farmacéuticamente activa, y cantidades y velocidades de alimentación de aditivos, si se usan algunos, son dependientes del tipo de molécula farmacéuticamente activa y del polímero, y el equipo de mezcla por esfuerzo cortante usado. Pero es importante seleccionar una combinación de parámetros tales que la molécula farmacéuticamente activa, polimero, etc., se mantendrán a temperaturas por debajo de sus puntos de descomposición y variarán los parámetros de operación conforme a las características deseadas de los productos. Asi, es critico que la temperatura de transición vitrea (Tg) del polímero usado en la presente sea preferiblemente por debajo de 60°C tal que la mezcla por esfuerzo cortante pueda llevarse a cabo a temperaturas moderadas como se describe posteriormente. En general, la mezcla por esfuerzo cortante en el paso (b) se lleva a cabo en una temperatura en el rango de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 140°C, de preferencia de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 120°C. y de mayor preferencia de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 115°C. La relación en peso de preparación de la molécula farmacéuticamente activa al polimero se hace variar dependiendo del tipo de molécula farmacéuticamente activa, polimero, y el uso pretendido de la composición farmacéutica. Preferiblemente, la relación en peso de la molécula farmacéuticamente activa y el polimero está en el rango de aproximadamente 5:95 hasta aproximadamente 25:75, de mayor preferencia de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 20:80, y de preferencia de aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 15:85. Como se declaró anteriormente en la presente, un beneficio importante obtenido a partir de la práctica de la presente invención es que la molécula farmacéuticamente activa se disuelve suficientemente en la matriz polimérica. El grado de la molécula farmacéuticamente activa disuelta en la matriz polimérica se controla dependiendo del terminado pretenoido y la velocidad pretendida de liberación de la molécula farmacéuticamente activa. Preferiblemente, al menos 50 por ciento en peso de la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero, de mayor preferencia la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polimero al menos a un grado de aproximadamente 90 por ciento en peso, con base en el peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición farmacéutica. Como se declaró anteriormente en la presente, las composiciones farmacéuticas en la forma de microparticulas son particularmente adecuadas en formulaciones inyectables, es decir, en administración parenteral. Para administración parenteral, las microparticulas pueden dispersarse y/o disolverse en un portador farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrado como una suspensión o solución. Ilustrativo de portadores farmacéuticos adecuados son agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El portador farmacéutico también puede contener conservadores, tales como alcohol bencílico, reguladores, etc., como son conocidos en la técnica. Algunos aceites que pueden usarse para inyección intramuscular son ajonjolí, olivo, cacahuate, maiz, almendra, semilla de algodón, aceite de maní y ricino, prefiriéndose el aceite de ajonjolí. La formulación de liberación sostenida se administra de manera preferida intramuscular, subcutánea o intravenosamente con la administración intramuscular preferida aunque otras rutas de administración tales como oral, transdérmica, atomizador nasal, etc., podrían usarse si fuese apropiado a las necesidades del paciente. Las microparticulas pueden mezclarse con cualquier portador inerte y utilizarse en pruebas de laboratorio para determinar la concentración de la molécula farmacéuticamente activa liberada de las micropartículas incluyendo la orina, suero, etc. de los pacientes, como es conocido en la técnica. En consecuencia, la suspensión o solución formada de acuerdo con el método de la presente invención cuando se administra a un paciente libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos aproximadamente 2 semanas a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la cerotonina en el receptor 5HT2A, de mayor preferencia durante un período de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente un mes. Sin embargo, la suspensión o solución capaz de liberar la molécula activa durante más de un mes también puede prepararse si existe una necesidad se administran tal suspensión o solución a un paciente en necesidad de la misma. En una de las modalidades preferidas, se proporciona un método para la producción de la composición farmacéutica que comprende los siguientes pasos. En el paso (a) de esta modalidad preferida, se mezcla una cantidad adecuada de una molécula farmacéuticamente activa capaz de ofrecer actividad antagonista del receptor de serotonina con una cantidad adecuada de poliéster biodegradable durante un periodo suficie te de tiempo y a una temperatura en el rango de aproximadamente 20°C a 30°C y a condiciones de presión atmosférica para formar una mezcla seca bien mezclada de la molécula farmacéuticamente activa y el poliéster. Cualquiera de los poliésteres descritos anteriormente en la presente pueden usarse en esta modalidad. Como se describió anteriormente en la presente, el poliéster debe tener una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C. En el paso (b) de esta modalidad preferida, la mezcla seca del paso (a) se alimenta dentro de un extrusor de doble tornillo equipado con elementos de amasado y mezclado adecuados a condiciones de temperatura y presión adecuadas durante un periodo suficiente de tiempo tal que el polimero se sua iza para formar un medio fluidizado y al menos 50 por ciento en peso de la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el medio de poliéster fluidizado para formar una mezcla sustancial y homogéneamente dispersa de la molécula farmacéuticamente activa y el poliéster. La mezcla homogénea se forma después en hebras como se describe anteriormente en la presente. En una forma más preferida de esta modalidad se ha observado que la utilización de al menos un elemento a la izquierda para construir el tornillo mejora notablemente la calidad de las micropartículas que se forman. Las micropa.rticulas de esta modalidad muestran más de la molécula farmacéuticamente activa disuelta en la matriz de poliéster, y asi eer más homogénea. Además, se ha observado que el uso de un rango de temperatura estrecho de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 115°C, mejora adicionalmente la calidad de las composiciones farmacéuticas. En el paso (c) de esta modalidad preferida, la hebra (ie las composiciones farmacéuticas del paso (b) se peletiza como se describió anteriormente en la presente. Finalmente, en el paso (d) de esta modalidad preferida, los granulos se pulverizan para formar microparticulas de liberación sostenida inyectables de la composición farmacéuticamente como se describe en la presente. Las micropartículas se tamizan después para formar micropartículas uniformes que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 200 µm. En aún otra modalidad preferida del método de la presente invención la solución sólida que contiene el polímero PLGA y el Compuesto I se forman como se describió anteriormente en la presente. En esta modalidad preferida, la combinación seca de la mezcla de PLGA y el Compuesto I se conduce a una temperatura de aproximadamente 25°C. La relación en peso preferida de PLGA al Compuesto I está en el rango ds aproximadamente 10:90 a 15:85. En esta modalidad, se ha observado que el secado de la mezcla seca bajo vacio a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante un periodo de aproximadamente 16 horas mejoran la calidad de las micropartículas. Particularmente, es beneficioso secar la mezcla a tal grado que el contenido de humedad de la mezcla sea menor de aproximadamente 0.02 por ciento en peso. El contenido de humedad de la mezcla seca puede determinarse por cualquiera de las técnicas conocidas en el arte, tales como, por ejemplo, el Método de Karl Fisher. El secado minimiza cualquier degradación del polimero de PLGA y reduce sustancialmente la formación de cualquier producto de transesterificación entre PLGA y el Compuesto I. En aún otra faceta de esta invención se proporciona también una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una sustancia medicamentosa que comprende micropartículas que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 100 µm formadas de: a) un polimero biodegradable, como se describió anteriormente en la presente, en una cantidad de aproximadamente 80 a 95 por ciento en peso, en donde el polimero tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60 °C; y b) un Compuesto I farmacéuticamente activo, como se describa en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 5 a 20 por ciento en peso; en donde el Compuesto I se disuelve sustancialmente y se dispersa uniformemente en la matriz de PLGA. En una modalidad más preferida de este aspecto de la invención, el polimero preferido es polimero de polilacturo-co-glicoluro (PLGA) . La relación en peso preferida del Compuesto I a PLGA es 15:85 a 5:95. Como se describe en la presente, las composiciones de la presente invención pueden mezclarse con un portador farmacéuticamente aceptable capaz de ser administrado por la ruta preferida para producir una liberación sostenida del Compuesto I. Esto es (+) -a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinmetanol, la Fórmula I puede suministrarse al paciente durante un periodo de dias o semanas. Preferiblemente la formulación de liberación sostenida comprende micropartículas de la presente invención y un pcrtador farmacéuticamente aceptable para administración parenteral como una suspensión acuosa, solución oleosa, suspensión o emulsión oleosa como se describe anteriormente en la presente. De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención cuando se administran a un paciente liberan el Compuesto I durante un período de al menos aproximadamente 2 semanas, y de mayor preferencia durante un periodo de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente un mes a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT A- Puesto que las microparticulas de la presente invención liberan (+ ) -a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] 4-piperidinmetanol ("Ingrediente Activo") dentro del paciente para el efecto terapéutico, las micropartículas de la presente invención son útiles para todas las indicaciones de uso para las cuales el Ingrediente Activo es útil. Algunas de estas indicaciones de uso se han descrito en las patentes expedidas genéricamente que abarca el Ingrediente Activo (Patente Norteamericana No. 4,783,471) o que cubren específicamente el Ingrediente Activo (Patentes Norteamericanas Nos. 5,134,149; 5,561,144; 5,618,824; 5,700,812; 5,700,813; 5,721,249; y PCT/US97/02597) , todas incorporadas en la presente para referencia. Estas referencias describen usos para psicosis (que incluye esquizofrenia) , trastorno obsesivo compulsivo, padecimiento trombótico, vasoespasmo coronario, claudicación intermitente, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, fibromialgia, efectos secundarios extra-piramidales, ansiedad, arritmia, depresión y trastorno bipolar, trastorno del sueño o abuso de fármacos (por ejemplo, cocaína, nicotina, etc.). Algunas de estas indicaciones se han descrito en las patentes descritas anteriormente en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,877,798; y 5,021,428; todas incorporadas en la presente para referencia. La psicosis como se usa en la presente son condiciones en donde el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen orgánico y/o emocional caracterizado por desarreglo de la personalidad y pérdida de contacto con la realidad, frecuentemente con decepciones, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de padecimientos psicóticos que pueden tratarse con las composiciones de la presente invención incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico no especificado de otra forma, y trastorno psicótico inducido por una substancia. Véase Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4tn ed., American Psychiatric Association, incorporado en la presente para referencia. El Ingrediente Activo está actualmente en pruebas clínicas para el tratamiento de esquizofrenia. El Ingrediente Activo tiene el perfil de un antipsicótico atipico en numerosos modelos preclínicos neuroquímicos, electrofisiológicos y de comportamiento de modelos de actividad antipsicótica. Estos efectos incluyen reducción de liberación de dopamina inducida por MDMA en el estriato, efectos selectivos sobre la actividad neuronal A10 vs. A9 después de la administración crónica, bloqueo de la locomoción estimulada por anfetaminas, e inversión de los déficits inducidos por agonista 5-HT2 en inhibición pro-pulso e inhibición latente. Véase Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 266: 684-691 (1993). S. M. Sorense et al., "Characterization of the 5-HT2 receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neuroche ical studies"; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 968-981 (1996), J. H. Kehne, "Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT2A antagonist with a favorable CNS safety profile"; and CNS Drug Reviews, 3(1): 49-67 (1997), C. J. Schmidt et al., "MDL 100,907: A selective 5-HT2? receptor antagonist for the treatment of schizophrenia"; todas estas referencias se incorporan en la presente para referencia. Los pacientes con trastornos obsesivo compulsivos (OCD) fallan en inhibir o "controlar" pensamientos o imágenes angustiosas, intrusivas. Puesto que las OCD se caracterizan por deficiente "control cognoscitivo" y por actividad metabólica aberrante enlazando en circuito la corteza orbital y el estriato, será predicho que los pacientes con OCD pudieran presentar deficiente PPI (inhibición pro-pulso) . El Ingrediente Activo se ha encontrado que restablece las PPI desorganizadas. Véase Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich. et al., "5HT modulation of auditory and visual sensoriíaotor gating: II. Effeets of 5HT2A antagonist MDL 100,907 on discruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonist in istar rats". El Ingrediente Activo también es efectivo en la prevención de trombosis aguda, especialmente aquellas de las arterias coronarias. Este compuesto disminuye la velocidad a la cual las plaquetas se agregan como resultado de alteraciones menores en el forro del endotelio de la vasculatura y por lo tanto previene la formación de trombos patológicos agudos. Véase la Patente Norteamericana No. 5,561,144 para descripción. Ansiedad, angina variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud y vasoespasmos coronario se usan en la forma definida en la 27a. edición del Dorland's Illustrated Medical Dictionary, incorporado en la presente para referencia. la Fibromialgia es un estado afectivo crónico en donde el paciente sufre de numerosos síntomas tales como, por ejemplo, dolores musculoesqueléticos generalizados extendidos, dolencia, fatiga, envaramiento de la membrana y una perturbación del sueño que puede caracterizarse por inadecuación de la etapa 4 del sueño. Efectos secundarios extra-piramidales frecuertemente acompañan la administración de agentes neurolépticos tales como haloperidol y clorpro azina. Los pacientes frecuentemente experimentan un síndrome parecido al par insoniano, en donde experimentan rigidez muscular y temblores. Otros experimentan acatisia y reacciones distónicas agudas. El Ingrediente Activo incrementa la duración de la acción potencial del tejido del miocardio que produce un incremento en el periodo refractado de ese tejido el cual bajo el sistema de clasificación de Vaughan Williams, presenta actividad antirritmica Clase III. La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar abuso de fármaco en el paciente. Véase T. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183: 1924 en donde el antagonista 5HT2 elimina la preferencia para alcohol y cocaína en el modelo roedor del abuso de fármaco. Otros modelos animales tales como el modelo de autoestimulación de roedor descrito en R. A. Frank, et al., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987) puede usarse para demostrar la capacidad de las composiciones de liberación sostenida de la presente invención para tratar el abuso de fármaco. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar pacientes con trastornos depresivos y trastornos bipolares. En el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Third Edition-Revised) ("DSM-III-R") , incorporado en la presente para referencia, los trastornos depresivos se definen como depresión principal, distimia y trastorno depresivo NOS. También se incluye en esta categoría el episodio depresivo principal que incluye el tipo crónico, melancoLia, y patrón estacional. Los trastornos bipolares incluyen trastorno bipolar, ciclotimia y trastorno bipolar NOS. Una característica de los trastornos depresivos es uno o más periodos de depresión sin una historia de episodios maniaco o hipomaníacos. Una característica de los trastornos bipolares es la presencia de uno o más episodios maniacos o hipomaniacos normalmente acompañados por uno o más episodios depresivos principales. Un episodio maníaco o hipomaníaco es un periodo distinto durante el cual el humor predominante es elevado, expansivo o irritable y existen síntomas asociados del síndrome maníaco como se define en DSM-III-R. La perturbación es suficientemente severa para causar marcada disminución en el funcionamiento ocupacional o social. La depresión principal tiene uno o más episodios depresivos principales. Un episodio depresivo principal se caracteriza por: (1) al menos cinco de los siguientes: estado de ánimo deprimido, pérdida de interés en el placer (anhedcnia) , pérdida significativa de peso o ganancia de peso cuando no se está a dieta, insomnio o hiperinsomnia, agitación psicomotora o retardación, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inaproplada, capacidad disminuida para pensar o concentrarse o pensamientos recurrentes de muerte que incluyen el suicidio; (2) no puede establecerse que un factor orgánico inició y mantuvo la perturbación; (3) no existen delirios o alucinaciones por tanto como dos semanas en la ausencia de síntomas de estado de ánimo prominentes; y (4) no está sobrepuesto sobre la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno delusorio, o trastorno psicótico NOS. La distimia tiene un registro de estado de ánimo deprimido más días de los que no, durante al menos dos año; y durante los primeros dos años de la perturbación; la condición no satisface a los criterios para un episodio depresivo principal. El estado de ánimo deprimido en los niños y adolescentes puede presentarse como irritabilidad. También está presente en al menos dos de lo siguiente: escaso apetito o sobre alimentación, insomnio o hiperinsomnio, baja energía o fatiga, baja autoestima, escasa concentración o dificultad para tomar decisiones o sentimiento de desesperanza. Estos síntomas no se sobreimponen sobre un trastorno psicótico crónico tal como esquizofrénica o trastorno delusorio. No puede determinarse también que un factor orgánico inicie y mantenga la perturbación. Existen muchas formas para mostrar que la composición de la presente invención es útil para trata trastornos depresivos y trastornos bipolares tales como en modelos animales. Véase por ejemplo, "Animal Models as Simulations of Depression" by Paul Willner, TiPS 12:131-136 (April 1991); vAnimal Models of Depression: An overview" by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Un modelo tal es el modelo de Estrés Ligero Crónico de Depresión ("CMS") . El CMS usa estresantes suaves, tales como abstención total de alimento y agua, inclinaciones de jaula, cambios de compañeros de jaula, etc. Durante un periodo de semanas de exposición a los estresantes suaves, los animales reducen gradualmente su consumo de una solución de sacarosa altamente preferida que persiste (en animales no tratados) durante varias semanas después del cese del estrés. Esta sensibilidad disminuida a la recompensa (la solución de sacarosa) refleja anhedonia, un síntoma de un Episodio Depresivo Principal (véase por ejemplo, Behavioral Pharmacol. 5 Suppl 1. p. 86 (1994) en donde se evaluaron litio, carbamacepina y cetoconazol en CMS; Psychopharmacology 93:358-364 (1987) en donde se evaluó un antidepresivo triciclico en CMS; Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994) en donde se evaluó un inhibidor de catecol-O-metil transferasa en CMS) . El siguiente estudio de CMS se realizó usando el Ingrediente Activo de las composiciones de la presente invención (de aqui en adelante "MDL 100,907") en comparación al conocido compuesto antidepresivo Imipramina. Las ratas macho Wistar se llevaron a laboratorio dos meses antes del inicio del experimento tiempo en el cual pesaban aproximadamente 300 gramos. Excepto como se describe posteriormente, los animales se alojaron individualmente, con alimento y agua libremente disponible, se mantuvo en un ciclo de 12 horas de luz/obscuridad (luces a las 8AM) a una temperatura de aproximadamente 22 °C. Los animales se entrenaron primero para consumir una solución de 1% de sacarosa; el entrenamiento consistió de ocho pruebas de linea base de 1 hora en las cuales la sacarosa se presentó, en la jaula hogar, después de 14 horas de privación de alimento y agua; la ingesta se midió pesando botellas prepesadas que contienen la solución de sacarosa al final de la prueba. Subsecuentemente, el consumo de sacarosa se observó bajo condiciones similares, a intervalos semanales a través del experimento completo. Sobre la base de sus ingestas de sacarosa en la prueba de linea base final, los animales se dividieron en dos grupos semejantes. Un grupo de animales se sometió a un procedimiento de estrés moderado crónico durante un periodo de 9 semanas consecutivas. Cada semana de régimen de estrés consistió de: dos periodos de privación de alimento o agua (12 y 14 horas), dos periodos de 45 grados de inclinación de la jaula (12 y 14 horas+) , dos periodos e iluminación durante la noche intermitente (luces encendidas y apagadas cada 2 horas), dos periodos de 14 horas de jaula sucia (200 ml de agua en el aserrín de cama) , dos periodos de 14 horas de alojamiento en pares, dos periodos de 14 horas de iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/minuto) . Los estresantes se aplicaron continuamente a través del dia y la noche, y se programaron aleatoriamente. Los animales control se alojaron en un cuarto separado y no tuvieron contacto con los animales estresados. Se privaron de alimento y agua durante las 14 horas que precedieron cada prueba sacarosa, pero de: otra forma el alimento y agua estuvieron libremente disponibles en la jaula hogar. Sobre la base de sus marcadores de ingesta de sacarosa después de tres semanas de estrés, los animales estresados y control se dividieron adicionalmente en subgrupos semejantes (n=8) , y durante las subsecuentes cinco semanas recibieron diariamente administraciones de vehiculo (1 ml/kg, intraperitonealmente (ip) ) imipramina (10 mg/kg ip) o MDL 100,907 (0.002, 0.02 y 0.2 mg/kg oralmente). Todas las inyecciones de fármaco estuvieron en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Los fármaccs se administraron a las 10 AM y las pruebas de sacarosa se llevaron a cabo 24 horas después del último tratamiento de fármaco. Después de 5 semanas, los tratamientos se terminaron y después de una semana de retiro se llevó cabo una prueba final de sacarosa. El estrés se continua a través del periodo de tratamiento y retiro. Los resultados se analizaron por análisis múltiple de varianza, seguido por prueba LSD de Fisher para post hoc comparaciones de medios. El estrés moderado crónico causó una disminución gradual en el consumo de solución de 1% de sacarosa, en la prueba de linea base final, la ingesta de sacarosa fue aproximadamente 13 gramos en ambos grupos. Después de tres semanas de estrés (Semana 0) , las ingestas permanecieron en 12.4 (±0.4) gramos en los controles pero cayó a 7.2 (±0.2) gramos en los animales estresados (p<0.001). Tal diferencia entre los animales control y estresados tratados con vehiculo, persistieron a niveles similares durante el resto del experimento. La imipramina no tuvo efecto significativo en la ingesta de sacarosa en los animales control [F(l, 84) =0.364; NS] . Sin embargo el fármaco causó un incremento gradual de ingesta de sacarosa en los animales estresados (F(l, 84)=16.776; p<0.001]. La ingesta de sacarosa en los animales estresados tratados con imipramina se incremento significativamente a partir de los marcadores de la Semana 0 después de cuatro semanas de tratamiento (p=0.05) y después de cinco semanas de tratamiento no hubo diferencias significativas entre los animales estresados tratados con fármaco y los controles tratados con fármaco y solución salina. El incremento de ingesta de sacarosa en los animales estresados tratados con imipramina se mantuvo a un nivel similar una semana después del retiro del fármaco. MDL 100, 907 no tuvo efecto significativo en la ingesta de sacarosa en los animales control [efecto de tratamiento: F (3, 168) =0.821; NS Tratamiento x Semanas de interacción: F (15, 168=0.499; NS] . En los animales estresados, MDL 100,907 gradualmente invirtió el déficit inducido por CMS en la ingesta de sacarosa, resultando en un efecto de Tratamiento significativo [F (3, 168) =22.567; p<0.001] y Tratamiento x Semanas de interacción (F(15, 158) =1.559; p=0.05] . En los animales estresados tratados con dos dosis más altas de MDL 100,907 (0.02 y 0.2 mg/kg), las ingestas de sacarosa se incrementaron significativamente a partir de los marcadores iniciales (Semana 0) después de dos (0.02 mg/kg) y tres (0.2 mg/kg) semanas de tratamiento (p=0.03 y p=0.04, respectivamente) . Este efecto se incremento adicionalmente durante las siguientes semanas, y al final del periodo de tratamiento (Semana 5) la cantidad de solución de sacarosa debida por estos animales fue comparable a la de los controles tratados con vehículo y significativamente más alta que la de los animales estresados tratados con vehiculo (0.02 mg/kg: ;?<0.001, 0.2 mg/kg p-0.002). A la dosis más baja de 0.002 mg/kg., MDL 100,907 no tuvo efecto significativo sobre la ingesta de sacarosa a través del periodo de tratamiento completo. En consecuencia, después de cinco semanas de tratamiento el consumo de sacarosa de los animales estresados tratados con esta dosis no difirió de las ingestas de los animales estresados tratados con vehiculo (p=0.860) y fue significativamente más baja que las ingestas de los controles tratados con vehiculo (p<0.01). Una semana después del retiro del tratamiento, las ingestas de sacarosa no cambiaron significativamente en todos los animales control tratados con MDL 100,907 (0.002 mg/kg: p=0.2, 0.02 mg/kg: p=0.9, 0.2 mg/kg; p=0.4) y estresados (0.002 mg/kg: p=0.6, 0.02 mg/kg p=0.8, 0.2mg/kg: p=0.6). Desde luego, las pruebas clínicas en los humanos también pueden usarse para mostrar la utilidad de las composiciones de la presente invención para tratar la depresión tales como usando la Escala de Valoración Psiquiátrica Hamilton para Depresión. Esta comprende una serie c.e 17 categorías en las cuales el individuo se valora, por ejemplo, por humor deprimido, culpa, tendencias suicidas, insomnio, ansiedad, etc., para alcanzar un marcador que indique al clínico si el paciente sufre de depresión o no. Esta invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan para propósitos de ilustración y de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplos (General) En los Ejemplos que sigue, se usan las siguientes abreviaturas : PLGA 50/50-50/50 relación mol de Poli (DL-lacturo-co-glicoluro DSC - Calorimetría de barrido diferencial GPC - Cromatografía de Permeación en Gel HPLC - Cromatografía Liquida de Alto Presión IV - Viscosidad Inherente MV - Viscosidad de Fusión NMR - Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear SEM - Microscopía de Barrido Electrónico Tg - Temperatura de transición vitrea Tm - Punto de fusión - el pico de la temperatura de fusión.

Técnicas Analíticas Generales usadas para la caracterización: Se usó una diversidad de técnicas analíticas para caracterizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que incluyen las siguientes: NMR: El análisis NMR se condujo usando un espectrómetro de 200 MHz para la determinación de los niveles de carga de los compuestos farmacéuticamente activos, es decir, los fármacos usados en la presente invención. Se usó un espectrómetro de 500 MHz para la cuantificación de los niveles de transesterificación. Las muestras se prepararon como soluciones al 1 por ciento en peso de CDC13. DSC: Las transiciones térmicas se midieron usando un calorímetro de TA Instruments modelo 3200. Los exámenes térmicos de 0 a 200°C se prepararon en una atmósfera de nitrógeno usando una velocidad de examen de 10°C/minuto. Las curvas de DSC obtenidas a partir de la primera corrida de calentamiento se tomaron para análisis. GPC: Los pesos moleculares poliméricos se analizaron usando un instrumento Waters 20 equipado con detectores de Índice de refracción y UV. Una solución de 2.0 mg/ml de polimero THF se preparó para análisis. HPLC: El contenido de fármaco se midió por HPLC usando un sistema Hewlett-Packard 1090. Las muestras se prepararon en una solución acuosa de CH3CN. I: La viscosidad de la solución, viscosidad inherente, de las muestras poliméricas se midió a 25°C en una concentración de 0.5 por ciento en peso de solución de polimero en cloroformo. MV: La viscosidad de fusión de PLGA se evalúo usando un reómetro capilar Kayeness. La temperatura de la cámara del reómetro se mantuvo a 125°C y los cálculos de la viscosidad se basaron sobre un molde que mide 0.6" de longitud y 0.04" de diámetro.

SEM: Las muestras para SEM se prepararon al fracturar por congelación bajo nitrógeno liquido para revelar la estructura interna. Las micrografías de SEM de las muestras fracturadas se tomaron después del recubrimiento con oro a una ampliación de 5,000 a 10,000 X.

Ejemplo 1 Este Ejemplo 1 demuestra que pueden obtenerse excelentes dispersiones de moléculas farmacéuticamente activas en una matriz polimérica (es decir una solución sólida) al mezclar por fusión en un mezclador por fusión Haake System 90. El polímero usado en este ejemplo fue PLGA 50/50 que tiene un IV de 0.7 dL/g. La molécula farmacéuticamente activa usada en este ejemplo fue el Compuesto I, (+) -a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinmetanol (Fórmula I). El Haake System 90 se equipo con un tazón de mezclado calentado que tiene tres zonas de control de temperatura. Contenidas dentro del tazón de mezclado estaban dos hojas de mezclado de rotación opuesta que arrastraton el material alimentado dentro del tazón. La velocidad (RPM) de las hojas de mezclados se controló por el operador dependiendo del nivel deseado de mezcla. El Haake System 90 también se equipo con una unidad de control computarizada que regula la temperatura del tazón y la duración de una corrida de mezcla. Puesto que la ganancia de humedad fue un interés en el almacenamiento de los materiales, todos los materiales se almacenaron en un congelador con desecante. Todo el transporte de los materiales se hizo en un desecador. Todos los materiales se pesaron en una caja de guantes en una atmósfera de nitrógeno seco. Una vez que los materiales se pesaron, sus jarras respectivas se sellaron, se colocaron dentro del desecador y se transportaron dentro del mezclador de fusión Haake System 90. En cuatro corridas separadas, se llevó a cabo la mezcla de PLGA 50/50 con el compuesto de Fórmula I como sigue. 56 gramos de PLGA y 14 gramos del Compuesto I se pesaron en una caja de guantes en cada una de estas corridas y se sellaron en recipientes separados. El mezclador de fusión Haake se calentó a la temperatura deseada, y las hojas de mezcla se fijaron a la velocidad de rotación deseada. Primero, aproximadamente la mitad del polímero PLGA se alimentó dentro del tazón de mezclado seguido por la mitad del Compuesto I. Después lo restante del PLGA se alimentó dentro del tazón de mezclado seguido por el resto del Compuesto I. A través de esta etapa de alimentación de los materiales dentro del tazón de mezclado se mantuvo una sábana de nitrógeno sobre el tazón de mezclado para minimizar cualquier degradación del polimero PLGA debido a la humedad.

Una vez que se hubo alimentado todo el material dentro del tazón de mezclado, se inicio el cronómetro de la corrida. La corrida se dejó llegar a término. Cuando la corrida se término, el tazón se desensambló inmediatamente y el material se retiró usando cuchillos de cobre. El material retirado se colocó en una jarra y se sello bajo atmósfera de nitrógeno. El número de la corrida, la relación de PLGA/compuesto de Fórmula I tiempo necesitado para término del mezclado, temperatura de la corrida, y velocidad de las hojas (RPM) se tabulan en la Tabla 1. OTambién se lista en la Tabla 1 una corrida control en donde solamente se usó polimero PLGA en la corrida de mezclado.

Tabla 1 Los materiales combinados fundidos de todas las corridas como se indica en la Tabla 1 se analizaron por DSC. Todas las muestras de los números de corrida 1 a 4 como se indica en la Tabla 1 presentaron una Tg sencilla alrededor de 34 a 37°C, mientras que la Tg original del polimero PLGA fue alrededor de 47°C. Esto sugiere claramente que cantidades sustanciales del compuesto de fórmula I se disuelven en la matriz polimérica de PLGA. Del análisis DSC también mostró un pequeño pico de fusión debido a la fusión del compuesto de Fórmula I alrededor de 120°C. Este pico de fusión corresponde al compuesto de Fórmula I, que no se disuelve en PLGA. Las cantidades de compuesto de Fórmula I que no se disuelven en PLGA de los números de corrida 3 a 5 se muestran en la Tabla 2. En cada una de estas corridas se analizaron tres muestras de diferentes áreas de la combinación por DSC.

Tabla 2 La muestras combinadas fundidas se analizaron por HPLC para determinar la cantidad de compuesto de Fórmula I en la muestra. Los resultados muestran que todas las muestras contienen 19% en peso del compuesto de Fórmula I. Las muestras de los números de corrida 2 a 4 se analizaron adicionalmente por SEM. Las micrografias SEM muestras distribución uniforme del compuesto de Fórmula I en la matriz polimérica de PLGA. El análisis de NRM de las muestras combinadas indican que el grado de transesterificación estuvo a bajo de los limites cuantificables.

Ejemplo Comparativo 1 Este Ejemplo Comparativo 1 ilustra que la mezcla seca del polimero PLGA con el compuesto de Fórmula I no permite una combinación miscible de la molécula de fármaco en la matriz polimérica. Una relación en peso 20:80 de polvos del compuesto de Fórmula I y polímero PLGA se combinaron juntos a mano. Los polvos combinados se analizaron después por DSC. La primera curva de calentamiento mostró la Tm, el pico de fusión del compuesto de Fórmula I a 120°C y la Tg del polímero a 51°C como se' esperaba. La segunda curva de calentamiento, después de enfriar desde 130°C, mostró dos transiciones vitreas separadas del fármaco y el polimero a 47°C y 23°C, respectivamente. Si los dos componentes hubieran formado una combinación miscible, solamente se espera una Tg sencilla. Por lo tanto, este resultado indica que el fármaco fundido no se disuelve completamente en la fusión polimérica.

Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen el polimero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa usando un extrusor de doble tornillo. Los experimentos de extrusión fundido en este ejemplo se llevaron a cabo usando un extrusor de doble tornillo de 18 mm, fabricado por Leistritz, el cual se operó en el modo de corrotación. El polimero usado en este ejemplo fue PLGA 50/50 que tiene una IV de 0.76 dL/g. La molécula farmacéuticamente activa usada en este ejemplo fue el compuesto del Fórmula I, (+) -a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinmetanol . Las materias primas se midieron dentro del extrusor usando un Accurate 8000 para PLGA y un K-Tron T-20 para el compuesto de la Fórmula I. El polimero de PLGA y el compuesto se secaron durante 48 horas bajo vacio antes de la preparación. Los alimentadores se blanquearon con nitrógeno durante el procesamiento para minimizar la exposición de las materias primas a la humedad. El tornillo se configuró para generar un nivel moderado de mezclas sin esfuerzo cortante excesivo. El extrudado abandonó el molde sobre una banda transportadora y se dejó enfriar lentamente antes de peletizarse en un peletizador Conair. Los extrudados obtenidos a diversas temperaturas de fusión y la velocidad del tornillo se analizaron para relación en peso de PLGA y el compuesto de Fórmula I por HPLC y NMR. Las muestras de extrudado obtenidas en estas diversas condiciones también se analizaron para peso promedio de peso molecular (Mw) , viscosidad inherente (IV), transiciones térmicas, Tg y Tm/ por DSC y por ciento mol de transesterificación por NMR. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Como se muestra en la Tabla 3, la Tg de la composición farmacéutica disminuye con el incremento en los niveles de por ciento en peso del compuesto de Fórmula I.

Esto sugiere que el compuesto de Fórmula I se disuelve en la matriz de PLGA. Esto se confirma adicionalmente por análisis SEM de estas muestran que muestran un sistema de fase sencilla. Las muestras de extrudado se micronizaron adicionalmente en un molino de martillo. La micronización se realizó bajo diversas variables de proceso diferentes, que incluyen la velocidad del rotor (variando de 4500 a 7200 rpm), tamaño de tamiz, y condiciones criogénicas. El análisis del tamaño de partícula se condujo usando un analizador láser Coulter o microscopía óptica combinada con analizador de imágenes. Las diversas condiciones usadas en los resultados obtenidos en estos experimentos de molido se resumen en la Tabla 4.

Las partículas molidas se clasificaron después usando tamices de acero inoxidable apiladas en un agitador vibratorio Fritsch. Muestras de partículas con una distribución de tamaño que varia de 45 micrones a 106 micrones se separaron y probaron por la velocidad de liberación del compuesto de Fórmula I.

Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra que la disminución de la temperatura de fusión en el extrusor disminuye el nivel de transesterificación. Este ejemplo ilustra adicionalmente que el uso del compuesto del compuesto de Fórmula I debajo de 20% en peso de una matriz de PLGA resulte en una composición en la cual el compuesto de Fórmula I es totalmente miscible en la matriz de PLG. El Ejemplo 2 se repitió sustancialmente en el Ejemplo 3 con la excepción de que el PLGA 50/50 que tiene una IV de 0.44 de 0.44 dL/g se usó con las siguientes modificaciones en el experimento de extrusión. Una combinación de polvo seco homogénea de PLGA y el compuesto de Fórmula I en la relación en peso de 85:15 (PLGA: Compuesto I) se preparó. Antes de la combinación en seco, el Compuesto I se micronizó en un molino de chorro a un tamaño de partícula medio de 18 micrones. La combinación seca de PLGA/Compuesto I se volcó durante aproximadamente una hora usando un cilindro mecánico. La combinación seca se secó después a temperatura ambiente bajo vacío durante un mínimo de aproximadamente 16 horas . La combinación seca secada se midió dentro del extrusor de doble tornillo usando un alimentador de tornillos gemelos K-Tron. Las temperaturas de barril del extrusor de doble tornillo Leistritz se ajustaron para mantener las temperaturas de fusión de la combinación entre 104 °C y 116°C. Dos muestras de extrudado de las combinaciones fundidas de PLGA/Compuesto I se prepararon a velocidades de tornillo de 200 rpm (Muestra No. 110) y 150 rpm (Muestra No. 120) . Las muestras se analizaron por viscosidad inherente, por ciento en peso del Compuesto I, nivel de transesterificación (por ciento mol) , temperatura de transición vitrea (Tg, °C) y la fracción de Compuesto I, si alguna. Los resultados se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5 El nivel de transesterificación se cuantificó por integración de un nuevo pico que aparece a 6.0 ppm en el espectro """H NMR. Como se indicó en la Tabla 5, el nivel de transesterificación se reduce significativamente a 1.3 a 1.5% moles. También, como se muestra en la Tabla 5, no existe Compuesto I cristalino en la composición farmacéutica, sugiriendo que el Compuesto I se disuelve totalmente en la matriz polimérica de PLGA. Los extrusados de las composiciones de PLGA/Compuesto I se molieron usando un molino de chorro de lecho fluidizado. El molino usado para este propósito fue un molino de chorro de lecho fluidizado Alpine AFGIOO. Puesto que la micronización en el molino de chorro de lecho fluidizado ocurre por contacto particula-particula más que por impacta en contra de una hoja, las partículas tienden a ser más esféricas. Las micrografías ópticas confirman la forma esférica incrementada de las partículas de molino de chorro en relación a las partículas de molino de martillo. Se empleó un rango de condiciones para evaluar el efecto de velocidad de clasificación, presión de molido del aire sobre la distribución de tamaño de partícula. La Tabla 6 resume las condiciones de molido y los tamaños de partícula resultantes. Los tamaños de partícula se midieron usando un analizador Coulter LS 230 en una solución de agua destilada y tensioactivo TWEEN 80®. Las muestras preparadas con PLGA de peso molecular inferior se micronizaron en tamaños de partícula más pequeños debido a la naturaleza más que quebradiza del polimero. El uso de las boquilla de diámetro más grande redujeron la presión de aire en la cámara de molienda, efectuando una distribución de tamaño de partícula más grande.

Tabla 6 Ejemplo 4 El Ejemplo 3 se repitió sustancialmente en este Ejemplo excepto que el polimero usado PLGA 54/46 fue de peso molecular ligeramente mayor teniendo una IV de 0.66 dL/g y también contiene una cantidad monomérica residual de aproximadamente 1% mol. Las pellas de polímero PLGA se molieron a un tamaño de partícula de menos de 125 micrones usando un molino de martillos antes de la combinación en seco con el Compuesto I. Dos muestras de extrudados de PLGA/Compuesto I se formaron después de los procedimientos del Ejemplo 3 a una velocidad de tornillo de 200 rpm y temperaturas de fusión de 113°C (Muestra No. 210) y 116°C (Muestra No. 2) . Las muestras se analizaron como en el Ejemplo 3 por viscosidad inherente, por ciento en peso del Compuesto I, nivel de transesterificación (por ciento mol) temperatura de transición vitrea (Tg, °C) y la fracción del Compuesto I, si alguna. Los resultados se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7 El molido de los extrudados se llevó a cabo como se indica en el Ejemplo 3. La Tabla 8 resume las condiciones del molido y los tamaños de partícula resultantes.

Tabla 8 Ejemplo 5 Este ejemplo demuestra la liberación lenta del compuesto farmacéuticamente activo de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dos muestras de PLGA/Compuesto I del Ejemplo 1, Números de Corrida 2 y 4 se usaron en este estudio de disolución. Las muestras del Ejemplo 1, Números de Corrida 2 y 4 se molieron y tamizaron a una distribución de tamaño de partícula de 50 a 150um. La disolución de las micropartículas asi formadas se condujo en un aparato USP #2 a 37 °C usando 9000 ?r.L de regulador de fosfato 0.02 M a un pH de aproximadamente 6.5. Se usaron 500 mg de microparticulas del Ejemplo 1, Números de Corridas 2 y 4 en cada uno de estos recipientes. La cantidad de Compuesto I disuelto en el regulador de fosfato de medió por espectroscopia UV a 272 mm. El por ciento de Compuesto I liberado se calculó dividiendo el contenido de Compuesto I en solución por la concentración teórica a 100 por ciento de liberación en base al 20 por ciento en peso de carga del Compuesto I en las microparticulas del Ejemplo 1. El perfil de disolución se siguió durante 5 días. Los resultados de los estudios de disolución se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9 Ejemplo 6 Este ejemplo 6 ilustra la liberación lenta del compuesto farmacéuticamente activo de las composiciones de la presente invención a una velocidad continua durante un periodo de 30 días. El Ejemplo 5 se repitió sustancialmente en este ejemplo excepto que las micropartículas formadas del Ejemplo 2, Números de Muestra 170 y 180 se usaron. Los resultados de los estudios de disolución se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10 Ejemplo 7 Este ejemplo demuestra que la velocidad de liberación del compuesto farmacéuticamente activo depende del tamaño de partícula de las micropartículas formadas conforme al proceso d la presente invención. El Ejemplo 5 se repitió sustancialmente en este ejemplo excepto para lo siguiente: las micropartículas producidas del Ejemplo 4, muestra No., 210 se usaron en este ejemplo. Los extrudados del Ejemplo 4, muestra Número 210 se molieron y tamizaron en partículas que tienen una distribución de tamaño en el rango de <37, >37 a <53, >53 a <74, >"'4 a <150, y >150 micrones. Estas micropartículas se usaron después en los estudios de disolución después de los procedimientos como se indica en el Ejemplo 5. Los resultados de los estudios de disolución se muestran en la Tabla 11 Tabla 11 Aunque la invención se ha ilustrado por algunos de los Ejemplos precedentes, no debe interpretarse como limitándose por eso; sino más bien, la invención abarca el área genérica como se describe en la presente anteriormente. Pueden hacer diversas modificaciones y modalidades sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (53)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende las etapas de: a) mezclar una cantidad adecuada de molécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina en una cantidad adecuada de polimeros biodegradables durante un periodo suficiente de tiempo y condiciones de temperatura y presión adecuadas para formar una mezcla seca de la molécula farmacéuticamente activa del polimero, en donde el polimero biodegradable tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60 °C; b) someter la mezcla seca a una mezcla por esfuerzo cortante adecuada bajo condiciones de temperatura y presión adecuadas durante un período suficiente de tiempo tal que el polimero se suavice para formar un medio fluidizado y la molécula farmacéuticamente activa se disuelve suficientemente para fcrmar una solución sólida que tiene sustancialmente la mezcla dispersa homogéneamente de la molécula farmacéuticamente activa y el polímero, y la mezcla homogénea se forma en una hebra. c) peletizar la hebra; y d) pulverizar las pellas para formar micropartículas de liberación sostenida del polímero biodegradable y la composición farmacéutica, en donde las micropartículas tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 200 µm tal que las micropartículas son adecuadas para formar una formulación inyectable.
2. 2. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la molécula farmacéuticamente activa es un antagonista del receptor 5HT2A.
3. 3. El método como se establece en la reivindicación 2, en donde la molécula farmacéuticamente activa es el Compuesto I : Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde el polimero se selecciona del grupo que consiste de poliéster, poliamida, polianhidridros, poliortoésteres, policarbonatos, poli (fosfoésteres) , poli (fosfacenos) , poli (iminocarbonatos) , y mezclas de los mismos.
5. 5. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde el polimero se selecciona del grupo que consiste de polilacturo, poliglicoluro, polilacturo-co-glicoluro, polihidroxibutirato, policaprolactona, politartarato, y mezclas de los mismos.
6. 6. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde el polímero es polilacturo-co-glicoluro.
7. 7. El método como se establece en la reivindicación 6, en donde el polilacturo-co-glicoluro tiene un peso promedio de peso molecular de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 100,000.
8. 8. El método como se establece en la reivindicación 6, en donde el polilacturo-co-glicoluro tiene un peso promedio de peso molecular de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 45,000.
9. 9. El método como se establece en la reivindicación 6, en donde el polilacturo-co-glicoluro contiene 45 a 90 por ciento mol de lacturo y 10 a 55 por ciento mol de unidades de glicoluro respectivamente.
10. 10. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla en la etapa (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente.
11. 11. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla en la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.
12. 12. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva cabo usando un extrusor.
13. 13. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva a cabo usando un extrusor de tornillo sencillo .
14. 14. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva a cabo usando un extrusor de doble tornillo.
15. 15. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 140°C.
16. 16. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 120°C.
17. 17. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la mezcla por esfuerzo cortante en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 115°C.
18. 18. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la relación en peso de la molécula farmacéuticamente activa al polimero está en el rango de aproximadamente 5:95 hasta aproximadamente 25:75.
19. 19. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la relación en peso de la molécula farmacéuticamente activa al polimero está en el rango de aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 20:80.
20. 20. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero al menos en un grado de aproximadamente 50% en peso en base al peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición.
21. 21. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero al menos en un grado de aproximadamente 90 por ciento en base al peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición.
22. 22. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde las microparticulas se agregan a una solución farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión inyectable.
23. 23. El método como se establece en la reivindicación 22, en donde la suspensión cuando se administra a un paciente libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos aproximadamente 2 semanas en una dosis suficiente para antagonizar los efectos de serctonina en el receptor 5HT2A.
24. 24. El método como se establece en la reivindicación 22, en donde la suspensión cuando se administra a un paciente libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente un mes a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de serotonina en el receptor 5HT2A.
25. 25. Un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende las etapas de: a) mezclar una cantidad adecuada de molécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina con una cantidad adecuada de polímeros biodegradables durante un periodo suficiente de tiempo a una temperatura en el rango de aproximadamente 20°C a 30°C y a condiciones de presión atmosférica para formar una mezcla seca de la molécula farmacéuticamente activa en el poliéster, en donde el poliéster tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C; b) alimentar la mezcla seca a un extrusor de doble tornillo equipado con elementos adecuados de amasado y mezclado a temperaturas adecuadas de temperatura y presión durante un periodo suficiente de tiempo tales que el polimero se suaviza para formar un medio fluidizado y al menos 50% en peso de. la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el medio fluidizado para formar una solución sólida que tiene una me?.cla dispersa sustancialmente homogénea de la molécula farmacéuticamente activa y el poliéster y la mezcla homogénea se forma en una hebra; c) peletizar la hebra; y d) pulverizar las pellas para formar microparticulas de liberación sostenida inyectables de la composición farmacéutica, en donde las micropartículas tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 200 µm.
26. 26. El método como se establece en la reivindicación 25, en donde el extrusor contiene al menos un elemento de mano izquierda.
27. 27. El método como se establece en la reivindicación 25, en donde la extrusión en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 115°C.
28. 28. Un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende las etapas de: a) mezclar un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polimero de polilacturo-co-glicoluro a una temperatura de aproximadamente 25°C y condiciones de presión atmosférica durante un suficiente periodo de tiempo para formar una mezcla del compuesto y el polimero, caracterizada porque la relación en peso del compuesto al polimero está en el rango de aprcximadamente 10:90 a aproximadamente 15:85, y en donde el polimero tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C; b) secar la mezcla bajo vacio a una temperatura de aproximadamente 25°C durante un periodo suficiente de tiempo tal que el contenido de humedad de la mezcla sea menor de aproximadamente 0.02% en peso; c) pasar la mezcla seca a través de un extrusor de doble "ornillo calentado teniendo al menos un elemento de mano izquierda a una velocidad de esfuerzo cortante suficiente y a una temperatura de aproximadamente 95°C a 115°C durante un periodo suficiente de tiempo tal que el polimero se deja suavizar para formar un medio fluidizado y el compuesto se deja disolver sustancialmente en el polimero para formar una solución sólida que tiene una mezcla dispersa sustancialmente homogénea del compuesto en la matriz polimérica y extruir la mezcla homogénea en una hebra, en donde las condiciones de esfuerzo cortante se mantienen en tal forma que menos de 1 por ciento en peso del compuesto reaccicna con el polímero; d) peletizar la hebra; e) pulverizar y tamizar las pellas para formar microparticulas inyectables que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 100 µm de la composición farmacéutica.
29. 29. Una composición farmacéutica que comprende: microparticulas que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 100 µm formadas de: a) un polimero biodegradable en una cantidad de aproximadamente 80 a 95% en peso, caracterizadas porque el polímero tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C; y b) un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 5 a 20% en peso; Formula I en donde el compuesto es sustancialmente disuelto y uniformemente disperso en el polimero.
30. 30. La composición como se establece en la reivinc icación 29, en donde el compuesto es un antagonista del receptor 5HT2A.
31. 31. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde el polimero es polilaturo-co-glicoluro.
32. 32. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde el polilacturo-co-glicoluro tiene un pese promedio de peso molecular de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 100,000.
33. 33. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde el polilacturo-co-glicoluro tiene une peso promedio de peso molecular de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 45,000.
34. 34. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde el polilacturo-co-glicoluro contiene 45 a 90% mol de lacturo y 10 a 55% mol de unidades de glicoluro respectivamente.
35. 35. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero al menos en un grado de aproximadamente 50% en peso en base al peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición.
36. 36. La composición como se establece en la reivindicación 29, en donde la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polimero al menos en un grado de aproximadamente 90% en peso en base al peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición.
37. 37. La composición como se establece en la reivindicación 29 en donde las micropartículas se agregan a una solución farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión inyectable.
38. 38. La composición como se establece en la reivindicación 37, en donde la suspensión cuando se administra a una paciente libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos aproximadamente 2 semanas a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de serotonina en el receptor 5HT2A.
39. 39. La composición como se establece en la reivindicación 37, en donde la suspensión cuando se administra a un paciente libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 1 mes a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT2A.
40. 40. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, útil para antagonizar los efectos del receptor de serotonina.
41. 41. Uso de la composición de la reivindicación 40, en donde los efectos del receptor de serotonina se antagonizan durante un periodo de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente un mes.
42. 42. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil para antagonizar los efectos de serotonina en el receptor 5HT2A.
43. 43. Uso de la composición de la reivindicación 42, en donde los efectos de la serotonina en el receptor 5HT2A se antagon.Lzan durante un periodo de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente un mes.
44. 44. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, útil para inhibir psicosis.
45. 45. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de depresión y trastorno bipolar.
46. 46. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de ansiedad.
47. 47. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de trastorno obsesivo compulsivo
48. 48. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de adicción de fármaco.
49. 49. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de vaso-espasmos coronarios.
50. 50. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de angina.
51. 51. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de padecimiento trombótico.
52. 52. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 29, útil en el tratamiento de trastorno del sueño.
53. 53. Una composición farmacéutica que comprende: micropartículas que tienen una distribución de tamaño en el rango de aproximadamente 10 a 100 µm que consisten de: a) un polímero de polilacturo-co-glicoluro en una cantidad de aproximadamente 85 a 95% en peso, en donde el polimero tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de menos de aproximadamente 60°C; y b) un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I o ur.a sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 5 a 15 por ciento en peso; Formula I en donde el compuesto se disuelve sustancialmente y se dispersa uniformemente en el polilacturo-co-glicoluro.