CZ20012157A3 - Antagonista serotoninového receptoru zapouzdřený v biologicky odbouratelném polymeru - Google Patents

Description

(57)Anotace:

Je popsána a nárokována nová skupina biologicky odbouratelných farmaceutických kompozic použitelných jako medikamentózní kompozice s pozvolným uvolňováním účinné látky, včetně způsobů výroby a způsobů použití těchto kompozic. Způsob výroby těchto kompozic zahrnuje následující stupně: 1) míšení za sucha farmaceuticky účinné látky s biologicky odbouratelným polymerem, b) vytlačování z taveniny získané směsi za vzniku pevného roztoku účinné látky v polymeru a c) rozmělnění na prášek získaného pevného roztoku k získání mikročástic, které mohou být převedeny na injikovatelné formulace. Výhodná provedení zahrnují farmaceutické kompozice polyaktid-ko-glykolidu a (+)-alfa-(2,3 -dimethoxyfenyl)-1. [2-(4-fluorfenyl)ethy 1-4piperidinmethanolu] (účinná látka) a způsob její přípravy, tyto kompozice uvolňují účinnou látku konstantní rychlostí po dobu několika dnů až týdnů. Uvedené účinné látky antagonizují účinky serotinu v úrovni receptoru 5HT_2A a jsou použitelné pro léčení různých stavů, například zahrnujících psychózy, zejména schizofrenii, nutkavou poruchu, poruchu spánku, depresi, anorexii, úzkost, odříkání drog a bipolámí poruchy.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int.Cl.⁷;

A 61 K 9/16

A61K 31/445

A61P 25/18

A 61 P 25/24

A61P 25/30

A61P 9/10

Antagonista serotoninového receptoru zapouzdřený v biologicky odbourátelném polymeru

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů výroby kompozic s pozvolným uvolňováním účinné látky obsahujících biologicky odbouratelný polymer a farmaceuticky účinnou látku a vhodných pro léčeni množiny nemocí zahrnujících některé psychózy, mezi které například patří schizofrenie, nutkavá porucha, úzkost a bipolární poruchy. Specifičtěji se vynález týká kompozic biologicky odbouratelného polyesteru a farmaceuticky účinné látky schopné vykazovat aktivitu antagonisty serotoninového receptoru v úrovni receptoru 5HT₂, způsobu jejich přípravy a způsobu léčení pacientů, který použití takových kompozic vyžaduje.

Dosavadní stav techniky

Je již dlouho známo, že pozvolné plynulé uvolňování některých léčivých látek v průběhu relativně dlouhé doby následující po jediném podání by mohlo mít výhodný praktický význam v klinické praxi. Je rovněž velmi dobře známo, že transport léčivé látky do místa jejího terapeutického účinku, jakým je například centrální nervová soustava (CNS), může být velmi obtížný vzhledem k tomu, že aby byl uvedený transport úspěšný, musí být překonány četné chemické a fyzikální bariéry. Obzvláště obtížným problémem je dlouhodobé podávání léčivé látky pacientovi trpícímu • · • · · ·

.1 ·· ···· • ··· • ·· • ·· • ·♦ ·· ··· nemocemi souvisejícími s centrální nervovou soustavou. To zejména platí pro pacienty trpící četnými nemocemi zasahujícími centrální nervovou soustavu, mezi které patří například schizofrenie, nutkavá porucha, poruchy spánku, deprese, úzkost, anorexie a odříkání drog. Kromě toho je zde zapotřebí udržet u pacientů trpících těmito nemocemi stálou hladinu léčivé látky, aby bylo dosaženo zlepšené účinnosti léčení při nižších špičkových koncentracích léčivé látky.

V důsledku toho byly vyvinuty četné metody umožňující účinný transport léčivých látek do centrální nervové soustavy. Jedna z těchto metod zahrnuje přípravu formulací s pozvolným uvolňováním léčivé látky. Takové formulace s pozvolným uvolňováním léčivé látky mohou však být formulacemi různých typů. Takto může být například léčivá látka chemicky modifikována do formy označované jako prekurzor, který je schopen pozvolného převedení do jeho aktivní formy a to buď před nebo po překonání hematoencefalické bariéry. Příklad takového prekurzorového transportního systému je tvořen neurotransmitorem dopaminem připojeným k molekulární masce odvozené od v tuku rozpustného vitaminu niacinu. Tento modifikovaný dopamin je absorbován mozkem, kde je potom pozvolna oddělován od své prekurzorové masky za vzniku volného dopaminu.

Dalšími metodami používanými pro přípravu formulací s pozvolným uvolňováním léčivé látky zahrnují tvorbu mikročástic, ve kterých je biologicky účinná látka obsažena

společně s biologicky odbouratelným polymerem. V rámci dosavadního stavu techniky jsou popsány četné metody, které využívají široké spektrum organických rozpouštědel pro přípravu uvedených mikročástic.

Tak například se v patentovém dokumentu 4,389,330 popisuje způsob vytvoření mikročástic rozpuštěním nebo

dispergováním účinné látky společně s materiálem tvořícím stěnu mikročástic v rozpouštědle. Obvyklá rozpouštědla použitá pro tvorbu takových mikročástic zahrnují chlorované uhlovodíky, zejména methylenchlorid, aceton, alkoholy a obdobná rozpouštědla. Nicméně vzhledem k ekologickým a toxikologickým omezením není možné získat některé z formulací léčivých látek za použití rozpouštědel. Existují totiž četná regulační omezení související s ukládáním rozpouštědlového a pevného odpadu produkovaného v průběhu výroby uvedených formulací léčivých látek.

Kromě toho má rozpouštědlový způsob výroby formulací tvořených mikročásticemi obsahujícími léčivou látku mnoho nevýhod. Tento způsob je především neekonomický při provádění v průmyslovém měřítku. Tento způsob rovněž obtížně splňuje kvalitativní ukazatele platné pro vyrobené mikročástice, mezi které zejména patří reprodukovatelnost struktury mikročástic a homogenní distribuce léčivé látky v polymerní matrici. Poslední nevýhodou uvedeného rozpouštědlového způsobu výroby mikročástic je skutečnost, že tímto způsobem lze produkovat pouze mikrosféry v práškové formě.

S cílem překonat některé z problémů vyskytujících se při uvedeném rozpouštědlovém způsobu výroby mikročástic byly vyvinuty postupy, které jsou realizovány vytlačováním z taveniny pevné směsi léčivé látky a některého z polymerních pojiv.

Tak například v patentovém dokumentu US 5,439,688 se popisuje způsob přípravy farmaceutické kompozice s pozvolným uvolňováním léčivé látky. Všechny zde popsané účinné látky jsou však tvořeny syntetickými nebo přírodně se vyskytujícími peptidy.

V patentovém dokumentu US 5,456,923 se popisuje způsob ·· ·· · · výroby pevné disperze léčivé látky rozpuštěné nebo dispergované v polymeru nebo ředidlu za použití dvoušnekového vytlačovacího stroje. Nicméně žádný z těchto odkazů dosavadního stavu techniky neposkytuje informace týkající se přípravy farmaceutických kompozic s pozvolným uvolňováním účinné látky za použití procesu vytlačování z taveniny, při kterém by byly získány kompozice, které by byly vhodné pro léčení některých z výše uvedených nemocí centrální nervové soustavy. Kromě toho žádný odkaz dosavadního stavu techniky nepopisuje způsob tvorby mikročástic, ve kterých by léčivá látka byla rozpuštěna v polymerní matrici a které by byly vhodné pro přípravu injikovatelných formulací pro léčení nemocí souvisejících s centrální nervovou soustavou.

V patentovém dokumentu US 4,389,330 se popisuje mikrokapsulační způsob tvorby mikročástic obsahujících účinnou látku, zahrnující řadu stupňů využívajících rozpouštědlo.

V patentovém dokumentu US 4,801,460 se popisuje způsob přípravy pevných farmaceutických forem za použití injekčního vstřikování nebo vytlačování z taveniny.

V patentovém dokumentu US 5,360,610 se popisují polymerní mikrosféry jako injikovatelný systém transportu léčivé látky pro použití v rámci transportu biologicky účinných látek do míst jejich terapeutického účinku v centrální nervové soustavě.

V patentovém dokumentu US 5,439,688 a v odkazech zde uvedených se popisují způsoby přípravy farmaceutických kompozic pro pozvolné nebo/a regulované uvolňování léčivé látky za použití biologicky odbouratelného polymeru a zabudovaných solí přírodního nebo syntetického peptidu ve funkci účinné látky.

• · · · ·

V patentovém dokumentu US 5,456,917 se popisuje způsob přípravy implantovatelného biologicky erovatelného materiálu pro použití při pozvolném uvolňování léčiva.

V patentovém dokumentu US 5,456,923 se popisuje způsob výroby pevné disperze, ve které je léčivá látka rozpuštěna nebo dispergována v polymerním nosiči nebo ředidle. Tyto pevné disperze se připraví ve dvoušnekovém vytlačovacím stroji.

V patentovém dokumentu US 5,505,963 se popisuje způsob přípravy farmaceutické kompozice prosté organických rozpouštědel, která je vhodná pro orální podání. Při tomto způsobu se používá ztuhlý granulát účinné látky ve směsi s tavitelnou pomocnou látkou, která je rozpustná při zvýšené teplotě v účinné látce.

V J.Controlled Release, 28(1994), 121-129 se popisuje přehled transportních systémů účinných látek, ve kterých se používají různé typy biologicky odbouratelných polymerů.

V Pharmacy International, (1986), 7(12), 316-18 se popisuje přehled systémů regulovaného uvolňování účinných látek z monolitních biologicky erodovatelných polymerních forem.

V souladu s výše uvedeným je cílem vynálezu poskytnout způsob vytlačování z taveniny vhodný pro tvorbu mikročástic, ve kterých je léčivá látka v podstatě rozpuštěna v polymerní matrici za vzniku pevného roztoku.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout mikročástice, které budou schopné uvolňovat léčivou látku pozvolna po relativně dlouhou časovou periodu.

Konečně je cílem vynálezu rovněž poskytnout

injikovatelné formulace na bázi mikročástic určené pro léčení různých onemocnění centrální nervové soustavy zahrnujících nemoci nebo stavy, které jsou léčitelné antagonizováním účinků serotoninu v úrovni receptoru 5HT₂ a kterými jsou například schizofrenie, nutkavá porucha, poruchy spánku, deprese, úzkost, anorexie a odříkání drog.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že pevný roztok biologicky degradovatelného polymeru a farmaceuticky účinné látky může být získán vytlačováním z taveniny. Některé z výhod dosažených prováděním způsobu podle vynálezu jsou indivuduálně nebo v kombinaci:

a) farmaceuticky účinná sloučenina je v podstatě rozpuštěna v matrici biologického polymeru za tvorby pevného roztoku;

b) kompozice podle vynálezu mohou být snadno formulovány do formy mikročástic; a

c) kompozice podle vynálezu mohou být formulovány do formy injikovatelných formulací s pozvolným uvolňováním účinné sloučeniny.

Výhodně jsou kompozice podle vynálezu užitečné pro léčení různých nemocí centrální nervové soustavy.

Podstata vynálezu

V rámci vynálezu je takto poskytnut způsob výroby farmaceutické kompozice zahrnující následující stupně:

a) míšení vhodného množství farmaceuticky účinné látky, schopné vykazovat aktivitu antagonisty serotoninového receptoru, s vhodným množstvím biologicky odbouratelného polymeru po dostatečnou dobu a za vhodných teplot- «φ ···· nich a tlakových podmínek k vytvoření suché směsi uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polymeru, přičemž uvedený biologicky odbouratelný polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C;

b) vystavení uvedené suché směsi vhodnému smykovému míchání za vhodných teplotních a tlakových podmínek po dobu dostatečnou ke změknutí uvedeného polymeru a vzniku ztekuceného média, přičemž uvedená farmaceuticky účinná látka je dostatečně rozpuštěna k vytvoření pevného roztoku představujícího v podstatě homogenně dispergovatelnou směs uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polymeru, načež se uvedená homogenní směs převede do formy pásu;

c) peletizaci uvedeného pásu; a

d) rozmělnění na prášek uvedených pelet za vzniku mikročástic biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky s pozvolným uvolňováním účinné látky, přičemž uvedené mikročástice mají distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 200 mikrometrů, takže tyto mikročástice jsou vhodné pro vytvoření injikovatelné formulace.

V rámci výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se jako matricový polymer použitý k rozpuštění farmaceuticky účinné látky schopné vykazovat aktivitu antagonisty serotoninového receptoru použije biologicky odbouratelný polyester. Při tomto výhodném provedení se mikročástice s pozvolným uvolňováním účinné látky vytvoří ve dvoušnekovém vytlačovacím stroji (extrudéru). V rámci ještě výhodnější formy provedení způsobu podle vynálezu obsahuje dvoušnekový vytlačovací stroj alespoň jeden levotočivý prvek a vytlačování se provádí při výhodné teplotě z teplotního rozmezí od asi 95 do asi 115 °C.

V rámci jiného výhodného provedeni způsobu podle ·♦ ····

vynálezu se pevný roztok vytvoří za použití polylaktid-ko-glykolidového polymeru (PLGA) a farmaceuticky účinné sloučeniny vzorce I

OH

OCH

nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Při tomto výhodném provedení způsobu podle vynálezu se suchá směs polymeru PLGA a sloučeniny vzorce I vysuší ve vakuové sušárně při teplotě asi 25 °C k dosažení obsahu vlhkosti suché směsi nižšího než asi 0,02 % hmotnosti.

Vytlačování z taveniny suché směsi se provádí ve dvoušnekovém vytlačovacím stroji vybaveném alespoň jedním levotočivým prvkem za vzniku homogenní směsi, ve které je sloučenina vzorce I v podstatě rozpuštěna v matrici polymeru PLGA. V tomto výhodném provedení poskytují peletizace, rozmělnění na prášek a prosetí prášku směsi získané vytlačením z taveniny mikročástice, které mají distribuci velikosti částic asi 10 až 100 mikrometrů a které jsou takto vhodné pro vytvoření injikovatelných formulací.

Podle jiného znaku vynálezu je poskytnuta farmaceutická kompozice s pozvolným uvolňováním léčivé látky obsahující mikročástice, které mají distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do asi 100 mikrometrů a které jsou tvořeny:

• 0

0 0 ·

0 ·

0··

0···

000·

a) biologicky odbouratelným polymerem v množství asi 80 až % hmotnosti, přičemž uvedený polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C, a y

b) farmaceuticky účinnou sloučeninou vzorce I

OCH

nebo její farmaceuticky přijatelnou solí v množství asi až 20 % hmotnosti, přičemž uvedená sloučenina je v podstatě rozpuštěna a jednotně dispergovaná v uvedeném polymeru.

V následující části popisu budou definovány některé výrazy, které byly uvedeny v předcházející části popisu a které ještě budou uvedeny v následující části popisu.

Pod pojmy biologicky odboratelný, biologicky absorbovatelný nebo bilogicky erodovatelný polymer se zde rozumí každý polymerní materiál, který je schopen podstoupit odbourání v biologickém prostředí, například při konzumaci lidským tělem, a který je takto převeden na produkty, které mohou být snadno eliminovány z lidského těla.

Pod pojmy účinná látka, biologicky účinná látka, léčivá látka, léčivo nebo účinná sloučenina se zde ·· ·♦·· •♦ · · •· · •· · • ·· ·· ····

9· • ··

9· ·· rozumí každá organická sloučenina nebo látka, která má biologickou účinnost a která je uzpůsobena nebo použita pro terapeutické účely.

Pod pojmy mikročástice, mikrosféry nebo mikrokapsle se zde rozumí každý volně tekoucí prášek tvořený sférickými částicemi o průměru nejvýše 500 mikrometrů, obvykle o průměru nejvýše 200 mikrometrů.

Pojmem monolitní se zde označuje kompozice, ve které je účinná látka v podstatě homogenně dispergovaná v celé v podstatě terapeuticky inertní matrici.

Pod pojmem pacient se zde rozumí teplokrevný živočich, jakým je například krysa, myš, pes, kočka, morče a primáti, jako například člověk.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl zde uvádí ty soli, které nejsou v podstatě toxické při dávkách podávaných za účelem dosažení požadovaného účinku a které nezávisle nemají významnou farmakologickou účinnost. Solemi spadajícími například do rozsahu pojmu farmaceuticky přijatelná sůl jsou soli kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové kyseliny kyseliny glykolové, vinné, kyseliny citrónové, alfa-ketoglutarové, kyseliny asparagové, kyseliny maleinové kyseliny benzoové, kyseliny hydroxyethansulfonové, halogenbenzensulfonové, naftalensulfonové, fosforečné, octové, kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny , kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny mravenčí, kyseliny propionové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny jablečné, kyseliny askorbové, glutamové, , kyseliny hydroxymaleinové, pyrohroznové, kyseliny fenyloctové, kyseliny kyseliny p-aminobenzoové, p-hydroxybenzoové, kyseliny salicylové, kyseliny ethylsulfonové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny methansulfonové a fenyloctové, kyseliny anthranilové, kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny c · • ·

		• · · · ♦ · •· ···· · · u
	11
	sulfanilové.
	Pod pojmem farmaceuticky přijatelný rozumí rozpouštědlo, dispergační činidlo,	nosič se zde pomocná látka,

přísada nebo jiný materiál, který má přijatelnou toxicitu a který je smíšen s kompozicí podle vynálezu za účelem umožnění tvorby farmaceutické kompozice, t.j. dávkové formy schopné podání pacientovi. Jedním z příkladů takového nosiče je farmaceuticky přijatelný olej, který se obvykle používá pro parenterální podání.

Pod pojmem pevný roztok se zde rozumí skutečnost, že farmaceuticky účinná látka je v podstatě rozpuštěna v polymeru za tvorby systému majícího pouze jedinou fázi.

Pod pojmem pozvolné uvolňování se zde rozumí skutečnost, že kompozice po podání pacientovi je schopná uvolňovat účinnou látku konstantní rychlostí po dobu alespoň dvou týdnů, výhodně po dobu asi dvou týdnů až jednoho měsíce nebo po dobu ještě delší v případě, že je to žádoucí.

Pod pojmem terapeuticky účinné množství se zde rozumí množství sloučeniny, které je účinné při léčení výše uvedených poruch nebo stavů.

Pod pojmy léčit nebo léčení se zde rozumí zmírnit symptomy uvedených poruch nebo stavů, odstranit dočasně nebo permanentně příčinu symptomů uvedených poruch nebo stavů nebo předejít nebo zpomalit nástup symptomů uvedených poruch nebo stavů.

Jednou z výhod způsobu podle vynálezu je skutečnost, že tímto způsobem se získají mikročástice s dobře definovanou distribucí velikostí částic, ve kterých je farmaceuticky účinná látka rozpuštěna v matrici biologicky odbouratelného

polymeru za vzniku pevného roztoku. Toho se dosáhne použitím v průmyslovém měřítku proveditelným procesem vytlačování z taveniny, čímž se eliminuje použití nežádoucích rozpoušdělel, jejichž použití je jinak nezbytné při konvenčních způsobech. Způsob podle vynálezu takto nejen nabízí ekologické výhody (t.j. eliminuje nutnost ukládání odpadních rozpouštědel) , nýbrž také hospodárný způsob výroby formulací s pozvolným uvolňováním účinné látky.

Další významnou výhodou způsobu podle vynálezu je, že prováděním způsobu podle vynálezu mohou být získány dobře definované mikročástice s úzkou distribucí velikosti částic, které jsou použitelné injikovatelných formulací.

pro tvorbu různých

Ještě další výhoda spůsobu podle vynálezu je skutečnost, že tímto způsobem může být snadno získán pevný roztok biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky, ve kterém je účinná látka neuroaktivní, nepeptidovou malou molekulou a může obsahovat reaktivní skupinu, jakou je například hydroxy-skupina.

Při odborném provádění způsobu podle vynálezu se získají mikročástice, které jsou v podstatě prosté jakýchkoliv dalších reakčních produktů farmaceuticky účinné látky a biologicky odbouratelného polymeru. Způsob podle vynálezu překvapivě nabízí farmaceutické kompozice, u kterých je zlepšena biologická dostupnost farmaceuticky účinné látky v důsledku toho, že účinná látka je v podstatě rozpuštěna v polymerní matrici. Takto jsou mikročástice získané způsobem podle vynálezu v podstatě monolitní, což znamená, že účinná látka je jednotně dispergovaná v celé polymerní matrici.

Je třeba uvést, že mnohé ze znaků zde uvedených nejsou • · ·· · · snadno dosažitelné většinou konvenčních způsobů, včetně rozpouštědlových způsobů a ostatních způsobů prováděných vytlačováním z taveniny.

V souladu s vynálezem je poskytnut způsob výroby farmaceutických kompozic. U způsobu podle vynálezu první stupeň zahrnuje míšení vhodného množství farmaceuticky účinné látky s vhodným množstvím biologicky odbouratelného polymeru za vhodných teplotních a tlakových podmínek po dobu dostatečnou k vytvoření suché směsi.

Uvedené míšení biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky může být provedeno za okolních atmosférických podmínek, výhodně při teplotě v teplotním rozmezí od asi 2 0 do 30 °C a za atmosférického tlaku. Doba pořebná pro míšení závisí na množstvích biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky a může se pohybovat od 30 minut do 2 hodin nebo ještě déle.

Biologicky odbouratelný polymer a farmaceuticky účinná látka mohou být použity ve formě, v jaké byly získány z komerčních zdrojů, obvykle ve formě prášku nebo pelet. Bylo však pozorováno, že je výhodné semlít prášek nebo pelety za vzniku dobře promísené suché směsi. K tomuto účelu může být použita každá známá mlecí, drtící nebo jiná desintegrační technika, včetně kryogenního mletí.

Bylo rovněž pozorováno, že sušení uvedené suché směsi polymeru a farmaceuticky účinné látky má rovněž příznivý vliv na odstranění zbytkové vlhkosti v polymeru nebo ve farmaceuticky účinné látce. Z několika výhod sušení suché směsi lze uvést dvě klíčové výhody sušení suché směsi:

a) omezení na pokud možno nejménší míru degradace polymeru a

b) omezení na pokud možno co nejmenší míru jakékoliv potenciální reakce mezi polymerem a farmaceuticky přijatelnou látkou.

• · · e • ·

K výše uvedenému účelu může být použita libovolná sušicí technika. Takto může být například sušení směsi provedeno při dosažení požadovaného výsledku při asi okolní teplotě, t.j. při teplotě 20 až 30 °C po dobu 2 až 48 hodin nebo po dobu ještě delší.

Jak již bylo uvedeno výše, může být v rámci vynálezu použito široké spektrum nepeptidových farmaceuticky přijatelných účinných látek majících molekulovou hmotnost nižší než asi 600. Výraz nepeptidový je zde třeba chápat tak, že se jedná o látky, které nejsou peptiy, t.j. látky, které nejsou vytvořeny reakcí dvou nebo více přírodně se vyskytujících aminokyselin. V rámci vynálezu může být použito široké spektrum biologicky odbouratelbých polymerů, i když biologicky odbouratelné polymery mající teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C jsou obzvláště výhodnými polymery.

Výraz teplota přechodu do skelného stavu se zde vztahuje k teplotě změknutí polymeru, t.j. k přechodové teplotě, nad kterou nekrystalický polymer má dostatek tepelné energie k tomu, aby se dlouhé segmenty každého polymerního řetězce nahodile pohybovaly. Řečeno jinými slovy, mají polymerní molekuly při teplotě vyšší než je teplota přechodu do skelného stavu dostatek pohybu k tomu, aby byly mobilní, což je zde označováno jako ztekucené medium .

Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se suchá směs získaná v prvním stupni podrobí vhodnému smykovému míchání za vhodných teplotních a tlakových podmínek po takovou dobu, že polymer změkne za vzniku ztekuceného média. Pod pojmem smykové míchání se zde rozumí míchání suché směsi při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě vyšší, než je teplota přechodu do skelného stavu tohoto uvedeného polymeru, za smykového namáhání dosažitelného za použití ·· • · · · · · • · · ·· · ·· ♦ libovolného ze známých postupů. Výhodně se smykové míchání provádí v míchací kádi nebo ve vytlačovacím stroji. Přitom se udržují takové podmínky, které by umožnily rozpuštění farmaceuticky účinné látky ve ztekuceném polymerním médiu a vytvoření v podstatě homogenní směsi farmaceuticky účinné látky a biologicky odbouratelného polymeru.

K dosažení nej lepších výsledků při způsobu podle vynálezu je důležité, aby farmaceuticky účinná látka byla dostatečně mísitelná nebo rozpustná v polymerní matrici, jak to již bylo uvedeno výše.

Za účelem stanovení množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné v polymerní matrici mohou být použity různé o sobě známé techniky a to v závislosti na typu použitého biologicky odbouratelného polymeru a na typu použité farmaceuticky účinné látky. V případě, že farmaceuticky účinná látka má definovanou teplotu tání, potom může být ke stanovení množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné v biologicky odbouratelném polymeru použita diferenční skanovací calorimetrie (DSC). Z tepla tání stanoveného z píku teploty tání farmaceuticky účinné látky je možné vypočíst množství rozpuštěné farmaceuticky účinné látky. Takto čím více farmaceuticky účinné látky je rozpuštěno v biologicky odbouratelném, tím se odpovídajícím způsobem zmenší velikost píku teploty tání. Pík teploty tání je zcela nepřitorném v případě, že veškerá farmaceuticky účinná látka je rozpuštěna v polymeru.

Kromě toho teplota přechodu do skelného stavu (T ) polymeru klesá s rostoucí rozpustností farmaceuticky účinné látky.

Ke stanovení homogenosti farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být také použity i další techniky, mezi které například patří i skanovací elektronová mikroskopie (SEM). Nerozpuštěná farmaceuticky účinná látka se v tomto ·

• ·

případě ukáže jako separátní fáze.

Ve třetím stupni způsobu podle vynálezu se ztekucená směs polymeru a farmaceuticky účinné látky ochladí k vytvoření pásu a peletizuje. Výraz peletizuje zde znamená tvorbu pelet z pásu vytvořeného v rámci vynálezu. K vytvoření uvedeného pásu a k peletizování směsi biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky může být použita libovolná z o sobě známých metod. Tak například roztavená tekutá směs může být vytlačována do pásu průchodem skrze vytlačovací otvor. Potom vytlačovaný pás odebírá dopravníkový pás, který je promýván suchým dusíkem nebo vzduchem. Tento pás je nakonec veden do peletizéru, kde se z něho vytvoří pelety.

V posledním stupni se pelety získané ve třetím stupni zozmělní na prášek za vzniku mikročástic biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky schopných pozvolna uvolňovat účinnou látku. Výraz rozmělní na prášek se zde vztahuje k převedení pelet vytvořených v rámci vynálezu do formy malých částic za použití libovolné ze známých metod k vytvoření mikročástic podle vynálezu, například za použití kryogenního mletí, které již bylo zmíněno výše.

Takto vytvořené mikročástice se prosejí k získání podílu, který má distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 200 mikrometrů, výhodněji v rozmezí od 10 do 100 mikrometrů. Tyto mikročástice jsou potom vhodné pro vytvoření injikovatelné formulace.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou pro provádění způsobu podle vynálezu výhodnými farmaceuticky účinnými látkami neuroaktivní látky nebo činidla. Příklady neuroaktivních látek nebo činidel, které mohou být zapouzdřeny a použity v rámci vynálezu jsou neurotransmitory a neurotrofní faktory, • · zahrnující činidla, jakými jsou norepinefrin, epinefrin, serotonin, dopamin, látka P, somatostatin a agonisté a antagonisté těchto účinných látek nebo činidel.

Výhodnými farmaceuticky účinnými látkami jsou látky, které jsou schopné vykazovat antagonistickou účinnost vůči serotonivému receptorů. Obzvláště výhodnými farmaceuticky účinnými látkami pro provádění způsobu podle vynálezu jsou antagonisté receptorů 5HT_2A. Nejvýhodnější farmaceuticky účinnou látkou je v tomto ohledu (+)-izomer a-(2,3-dimethoxyfenyl)-1-[ 2-(4-fluorfenyl)ethyl] -4-piperidinmethanolu, což je sloučenina vzorce I

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Za výše popsaných určitých specifických podmínek může být použit libovolný známý biologicky odbouratelný polymer. Tak například při tvorbě mikročástic podle vynálezu může být použit polymer mající teplotu přechodu do skelného stavu nižší než 60 °C za předpokladu, že farmaceuticky účinné látky podle vynálezu jsou dostatečně rozpustné v takové polymerní matrici při provádění způsobu podle vynálezu.

Dále je třeba uvést, že takový biologicky odbouratelný polymer je vhodný jako surovina při výrobě farmaceutických

produktů a jeho funkce není nežádoucím způsobem ovlivněna stupněm smykového míchání (t.j. stupněm b) způsobu podle vynálezu).

Příklady takových polymerů jsou polyestery, polyamidy, polyanhydridy, polyortoestery, polyuhličitany, póly(fosfoestery), póly(fosfazeny) a póly(iminokarbonáty.

Je třeba uvést, že může být použita i směs obsahující dva nebo více z těchto polymerů.

Tyto polymery se snadno připraví postupy popsanými ve zde citované literatuře a mohou být získány komerčně od odborné veřejnosti dobře známých specializovaných výrobců.

Obzvláště výhodnými polymery pro provádění způsobu podle vynálezu jsou polyestery. Specifické příklady polyesterů například zahrnují polylaktid, polyglykolid, polylaktid-ko-glykolid, polyhydroxybutyrát, polykaprolakton a polytartrát. Rovněž mohou být použity směsi dvou nebo více těchto polymerů. Obzvláště výhodným polyesterem je polylaktid-ko-glykolid (PLGA).

Polymer PLGA vykazuje četné výhody, které ho činí obzvláště výhodně použitelným pro provádění způsobu podle vynálezu. Výhodou polymeru PLGA je to, že je podobný materiálům, které se v současné době používají pro výrobu biologicky absorbovatelného šití. Další jeho výhodou je to, že tento materiál je biokompatibilní s tkáněmi centrální nervové soustavy, přičemž při jeho biologickém odbourání nedochází ke tvorbě toxických vedlejších produktů.

Významnou výhodou tohoto materiálu v rámci tohoto vynálezu je jeho schopnost modifikovat dobu uvolňování léčivé látky manipulací s kinetikou biologického odbourávání polymeru, t.j. modifikováním poměru laktidu a glykolidu v polymeru. To je obzvláště důležité vzhledem k • · tomu, že schopnost dodávat neuroaktivní látky regulovanou rychlostí v průběhu předem stanovené časové periody představuje účinnější a tedy žádanější terapii ve srovnáni s dosud běžnými způsoby podání.

Mikročástice vyrobené z tohoto polymeru plní dvě funkce: chrání léčivou látku před degradací a uvolňují účinnou látku regulovanou rychlosti v průběhu předem stanovené časové periody. Jak již to bylo uvedeno výše, i když již polymery byly dříve popsány pro použití při zapouzdřování léčivých látek, včetně polymeru PLGA, jsou fyzikální, chemické a lékařské parametry takových zapouzdřovacích polymerů pro farmaceuticky účinné látky, které mají být použity v rámci vynálezu, úzké. To zejména platí pro tvorbu injikovatelných farmaceutických kompozic s pozvolným uvolňováním účinné látky pro dodávku léčivých látek účinných v rámci centrální nervové soustavy v rámci vynálezu.

Tak například polymer PLGA, který je vhodný pro provádění způsobu podle vynálezu, může mít široké rozmezí střední molekulové hmotnosti za předpokladu, že jeho teplota přechodu do skelného stavu je nižší než 60 °C. Nicméně výhodně leží střední molekulová hmotnost polymeru PLGA v rozmezí od asi 20 000 do asi 100 000, a výhodněji mezi asi 30 000 a 45 000.

Polymer PLGA dále obsahuje 45 až 90 molárních procent laktidových jednotek a 10 až 55 molárních procent glykolidových jednotek.

Míšení za sucha biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky ve stupni a) způsobu podle vynálezu se provádí při okolní teplotě, t.j. za v podstatě atmosférických teplotních a tlakových podmínek. Výhodněji se uvedené míšení za sucha provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 30 °C za atmosférického tlaku.

• · · • · · ♦ · · • · · · · · ·· ♦

Smykové míchání suché směsi ve stupni b) způsobu podle vynálezu může být provedeno za použití různých o sobě známých technik. Tak například může být použito míchání v kádi vybavené topným členem a míchacími lopatkami. Komerčně lze získat různé typy míchacích kádí. Dalším výhodným způsobem provádění smykového míchání je míchání ve vytlačovacím stroji. Pro provádění smykového míchání ve stupni b) způsobu podle vynálezu může být použit jak jednošnekový, tak i dvoušnekový vytlačovací stroj. Obzvláště výhodný je dvoušnekový vytlačovací stroj.

Dvoušnekovým vytlačovacíém strojem je výhodně extrudérový peletizér s předním výstupem, který je charakterizován použitím páru šneků, které odlišují tento vytlačovací stroj od jednošnekového vytlačovacího stroje.

Jednošnekový vytlačovací stroj má jediný šnek a často používá normalizovaný prefabrikovaný šnek, v důsledku čehož nemohou být šnekové prvky obměňovány, což je naopak možné u dvoušnekového vytlačovacího stroje, jak to bude popsáno dále.

Dvoušnekový vytlačovací stroj obsahuje napájecí jednotku s regulovatelným přívodem, pracovní válec, šneky, lopatkové prostředky, hřídele šneků, prostředky pro ohřívání/chlazení pracovního válce, výstupní hubice (chlazená hubice, vyhřívaná hubice, tvářecí hubice) a řezačku extrudátu (vytlačovaného pásu) a je vybaven možnosti změny míchacího tlaku a teploty, volbou geometrie šneků, rychlosti otáčení šneků a šnekových prvků, které mají být uspořádány na šnekových hřídelích. Kromě toho v případě nutnosti může mít pracovní válec různé kombinace délek a typů podle zamýšleného použití, přičemž v případě, že je to žádoucí, může být regulována i teplota pracovního válce.

···· • 0 • 00 · ♦ • 00» · • · · · ♦ ♦ ♦ • 0 0 · ·· ·· ·

Dvoušnekový vytlačovaci stroj zpracovává vsázku pomoci dvou šneků a umožňuje změnu kombinace axiálních šnekových prvků, takže lze za použití dvoušnekového vytlačovacího stroje dosáhnout oproti jednošnekovému vytlačovacímu stroji mnoho výrazných výhod, mezi které patří zejména:

1) ve srovnání s jednošnekovým vytlačovacím strojem je dvoušnekový vytlačovaci stroj charakterizován pozitivním transportem materiálů mezi šneky, což umožňuje snadnější míšení smykově senzitivních nízkovizkózních materiálů. Takto například lepšího smíšení konzistenčně odlišných materiálů, jakými jsou například olej a voda, může být dosaženo ve dvoušnekovém vytlačovacím stroji;

2) ve srovnání s jednošnekovým vytlačovacím strojem je dvoušnekový vytlačovaci stroj výrazné lepší, pokud jde o smykové namáhání vytlačovaného materiálu, směšovací účinnost a transportní kapacitu.

Kromě toho je třeba uvést, že rozumná volba šnekových prvků je extrémně důležitá pro dosažení požadovaného zamýšleného vyššího účinku způsobu podle vynálezu. Předpokládá se, že vhodná volba šnekových prvků může ovlivnit míru rozpustnosti farmaceuticky účinné látky v polymerní matrici. Šnekové prvky dále ovlivňují homogenitu farmaceutické kompozice. Bylo například pozorováno, že použití jednoho nebo více levotočivých prvků minimalizuje degradaci polymeru a zvyšuje rozpustnost farmaceuticky účinné látky v polymerní matrici. Navíc bylo pozorováno, že správná volba hnětačích prvků ještě dále zlepšuje homogennost míšení a rozpustnost farmaceuticky účinné látky v polymerní matrici.

Procesní parametry, mezi které například patří tlak, teplota, rychlost přivádění polymeru a farmaceuticky účinné látky, množství a rychlost přivádění přísad, pokud jsou takové přísady použity, jsou závislé na typu použitého * ♦ • · · · · · · • · ···· · · · farmaceuticky účinné látky a typu použitého biologicky odbouratelného polymeru a na použitém smykovém směšovacím zařízení. Je důležité zvolit takovou kombinaci uvedených parametrů, aby farmaceuticky účinná látka, biologicky odbouratelný polymer a další případné pomocné látky byly udržovány na teplotě nižší, než je jejich teplota rozkladu, a měnit procesní parametry v závislosti na požadovaných charakteristikách finálních produktů. Takto je důležité, aby teplota přechodu do skelného stavu (T ) použitého y biologicky odbouratelného polymeru byla výhodně nižší než 60 °C, aby smykové míchání mohlo být provedeno při mírné teplotě, jak to bude popsáno níže.

Obecné se smykové míchání ve stupni b) provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 do asi 140 °C, výhodně v rozmezí od asi 80 do asi 120 °C a výhodněji v rozmezí od asi 95 do asi 115 °C.

'Směšovací hmotnostní poměr farmaceuticky účinné látky k biologicky odbouratelnému polymeru závisí na typu farmaceuticky účinné látky, biologicky odbouratelného polymeru a na zamýšleném použití farmaceutické kompozice. Výhodně se tento hmotnostní poměr farmaceuticky účinné látky k biologicky odbouratelnému polymeru pohybuje v rozmezí od asi 5:95 do asi 25:75, výhodněji v rozmezí od asi 10:90 do asi 20:80 a nejvýhodněji v rozmezí od asi 10:90 do asi 15:85.

Jak již bylo uvedeno výše, je významnou výhodou dosaženou způsobem podle vynálezu skutečnost, že farmaceuticky účinná látka je dostatečně rozpuštěna v polymerní matrici. Množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné v polymerní matrici se reguluje v závislosti na požadovaném finálním použití a zamýšlené rychlosti uvolňování farmaceuticky účinné látky. Výhodně je alespoň 50 % hmotnosti farmaceuticky účinné látky rozpuštěno v polymeru, výhodněji je farmaceuticky účinná látka ·· ·

« ·· • · · · ·· rozpuštěna v polymeru hmotnosti, vztaženo na účinné látky přítomné ve

o. *0 hmotnost farmaceuticky alespoň v množství celkovou farmaceutické kompozici.

asi 90

Jak již bylo uvedeno výše, jsou farmaceutické kompozice ve formě mikročástic obzvláště vhodné pro tvorbu injikovatelných kompozic a tedy pro parenterálni podání. Za účelem parenterálního podání mohou být uvedené mikročástice dispergovány nebo/a rozpuštěny ve fyziologicky přijatelném farmaceutickém nosiči a podány bud’ jako suspenze nebo jako roztok. Ilustrativními příklady vhodných farmaceutických nosičů jsou voda, fyziologický roztok, dextrózové roztoky, fruktózové roztoky, ethanol nebo oleje živočišného, rostlinného nebo syntetického původu. Farmaceutický nosič může rovněž obsahovat konzervační činidla, například benzylalkohol, pufry a obdobné přísady obvyklé ve farmaceutických kompozicích. Některými oleji, které mohou být použity pro intramuskulární injekční podání, jsou sezamový olej, olivový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, mandlový olej, olej ze semen bavlníku, arašídový olej a ricínový olej, přičemž nejvýhodnějším z těchto olejů je sezamový olej.

Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky se výhodně podává intramuskulárně, subkutánně nebo intravenózně, přičemž výhodným způsobem podání je intramuskulární podání, i když i další způsoby podání, jakými jsou orální podání nazální podání za použití spreje, a podobně, mohou být použity v případě, že to odpovídá potřebám pacienta.

Uvedené mikrokapsle mohou být smíšeny s libovolným inertním nosičem a použity při laboratorních testech za účelem stanovení koncentrace farmaceuticky účinné látky uvolněné z mikročástic do moče, krevního séra a podobně, jak je to známo v rámci dosavadního stavu techniky.

to· ···· ·· <· • · · · • · · • · · • · · ·· ····

V souladu s tím suspenze nebo roztok získaný způsobem podle vynálezu a podaný pacientovi uvolňuje farmaceuticky účinnou látku po dobu alespoň asi 2 týdnů v dávce dostatečné pro antanizování účinků serotoninu v úrovni receptotoru 5HT_2A, výhodněji po dobu asi 2 týdnů až asi jednoho měsíce. Nicméně mohou být připraveny i suspenze nebo roztoky, které jsou schopné uvolňovat farmaceuticky účinnou látku po dobu delší než je jeden měsíc v případě, že je nezbytné podávat takovou suspenzi nebo roztok pacientovi, který tento způsob podání farmaceuticky účinné látky potřebuje.

V rámci výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu je poskytnut způsob produkce farmaceutické kompozice, který zahrnuje následující stupně.

Ve stupni a) této výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se vhodné množství farmaceuticky účinné látky schopné vykazovat účinnost antagonisty serotoninového receptoru smísí s vhodným množstvím biologicky degradovatelného polyesteru za atmosférických podmínek a při teplotě z rozmezí od asi 20 do 30 °C po dobu dostatečnou ke vzniku velmi dobře promísené suché směsi farmaceuticky účinné látky a biologicky odbouratelného polyesteru. V tomto výhodném provedení může být použit libovolný z výše popsaných polyesterů. Jak již bylo uvedeno výše, měl by mít tento polyester teplotu přechodu do skelného stavu nižší než asi 60 °C.

Ve stupni b) uvedeného výhodného provedení se suchá směs ze stupně a) vede ve dvoušnekovém vytlačovacím stroji vybaveném vhodnými hnětacími a míchacími prvky při vhodné teplotě a tlaku po dobu dostatečnou k tomu, aby polymer změkl za vzniku ztekuceného média a aby alespoň 50 % hmotnosti farmaceuticky účinné látky bylo rozpuštěno ve ztekuceném polyesterovém médiu k vytvoření v podstatě •4 444« homogenně dispergované směsi farmaceuticky účinné látky a polyesteru. Tato homogenní směs se potom tvaruje do výše popsaného pásu vytlačovaného materiálu.

V rámci výhodnější formy tohoto výhodného provedení bylo pozorováno, že použití alespoň jednoho levotočivého prvku při vytvoření šneku pozoruhodně zlepšuje kvalitu vytvořených mikrokapslí. Mikrokapsle podle tohoto provedení vykazují větší množství farmaceuticky účinné látky rozpuštěné v polyesterové matrici, v důsledku čehož jsou tyto částice homogennější.

Kromě toho bylo pozorováno, že použití úzkého teplotního rozmezí asi 95 až asi 115 °C dále zlepšuje kvalitu farmaceutických kompozic.

Ve stupni c) uvedeného výhodného provedení se pás farmaceutické kompozice ze stupně b) peletizuje výše popsaným způsobem.

Konečně ve stupni d) tohoto výhodného provedení se pelety rozmělní na prášek výše popsaným způsobem za vzniku injikovatelných mikročástic farmaceutické kompozice s pozvolným uvolňováním farmaceuticky účinné látky. Tyto mikročástice se potom prosejí za vzniku jednotných mikročástic majících distribuci velikosti částic od asi 10 do 200 mikrometrů.

V rámci jiné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu se pevné roztoky obsahující polymer PLGA a sloučeninu I získají výše uvedeným způsobem. Při tomto výhodném provedení se míšení za sucha polymeru PLGA a sloučeniny I provádí při teplotě asi 25 °C. Výhodný hmotnostní poměr polymeru PLGA a sloučeniny I se pohybuje v rozmezí od asi 10:90 do 15:85. Při tomto provedení bylo pozorováno, že sušení suché směsi za vakua při teplotě asi ·

• ·

99♦·

9 99

99

99

9 9 °C po dobu asi 16 hodin zlepšuje kvalitu mikročástic. Obzvláště je výhodné sušit uvedenou směs do takové míry, že obsah vlhkosti ve směsi je nižší než asi 0,02 % hmotnosti. Obsah vlhkosti v uvedené suché směsi může být stanoven libovolnou známou technikou, jakou je například technika podle Karla Fishera. Sušení minimalizuje degradaci polymeru PLGA a výraznou měrou omezuje tvorbu jakéhokoliv transesterifikačního produktu reakcí PLGA se sloučeninou I.

Podle dalšího znaku vynálezu je poskytnuta farmaceutická kompozice s pozvolným uvolňováním léčivé látky obsahující mikročástice, které mají distribuci velikosti částic od asi 10 do 100 mikrometrů a které jsou tvořené:

a) výše popsaným biologicky odbouratelným polymerem v množství asi 80 až 95 % hmotnosti, přičemž tento polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T_g) nižší než asi 60 °C a

b) výše popsanou farmaceuticky účinnou sloučeninou I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí v množství asi 5 až do 20 % hmotnosti, přičemž sloučenina vzorce I je v podstatě rozpuštěna a jednotné dispergována v matrici polymeru PLGA.

V rámci výhodnější formy tohoto znaku vynálezu je výhodným polymerem polylaktid-ko-glykolidový polymer (PLGA). Výhodný hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k polymeru PLGA činí 15:85 až 5:95.

Jak již bylo uvedeno výše, mohou být kompozice podle vynálezu smíšeny s farmaceuticky přijatelným nosičem schopným podání výhodným způsobem k dosažení pozvolného uvolňování sloučeniny vzorce I. Tato sloučenina vzorce I, kterou je ( + )-alfa-(2,3-dimethoxyfenyl)-l-[ 2-(4-fluorfenyl)ethyl] -4-piperidinmethanol, může být takto dodávána

4444 • 4 4* • ·· «44« 4 44 ··4···

4444

• 9· * 4♦ • η 4· ··

4·« pacientovi po dobu dnů nebo týdnů. Výhodně formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky obsahuje mikročástice podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič pro parenterální podání ve formě oleji, olejové suspenze farmaceutické kompozice podle vodné suspenze, nebo emulze, vynálezu podané roztoku v

Výhodněji pacientovi uvolňují sloučeninu vzorce I po dobu alespoň asi 2 týdnů a nejvýhodněji po dobu od asi 2 týdnů do asi 1 měsíce v dávce dostatečné antagonizovat účinky serotoninu v úrovni receptoru 5HT_2A.

Poněvadž částice podle vynálezu uvolňují ( + )-alfa-(2,3dimethoxyfenyl)-l-[ 2-(4—fluorfenyl)ethyl] -4-piperidinmethanol (účinná složka) do pacientova těla za účelem dosažení terapeutického účinku, jsou mikročástice podle vynálezu použitelné pro všechny aplikace, v rámci kterých je účinná složka užitečná. Některé z těchto indikací byly popsané v patentech genericky zahrnujících uvedenou účinnou složku (patent US 4,783,471) nebo specificky nárokujících uvedenou účinnou složku (patenty US 5,134,149, 5,561,144, 5,618,824, 5,700,812, 5,700,813 a 5,721,249 a mezinárodní přihláška PCT/US97/02597). Tyto patentové dokumenty popisují indikace zahrnující psychózy (včetně schizofrenie), nutkavou poruchu, trombotické onemocnění, koronární vasospasmus, intermitentní klaudikaci, anorexii nervosa, Raynaudsův fenomem, extrapyramidální vedlejší účinky, úzkost, arytmii, depresi a bipolární poruchu, poruchy spánku a odříkání drog (například kokainu a nikotinu). Některé z těchto indikací jsou zahrnuty ve výše citovaných patentech a v patentech US 4,877,798 a 5,021,428.

Zde uvedenými psychózami jsou stavy, kdy pacient prožívá výraznou mentální poruchu organického nebo/a emociálního původu charakterizovanou poruchou osobnosti a ztrátou kontaktu s realitou mnohdy spojenou s falešnými představami, halucinacemi nebo iluzemi. Reprezentativní • · · ·· · • · · · • · · φ φ ·♦ • · · 4· · · příklady psychotických onemocnění, která mohou být léčena kompozicemi podle vynálezu, zahrnují schizofrenii, schizofrenoidní poruchy, schizoafekční poruchy, poruchy klamného vnímání, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, jinak nespecifikované psychotické poruchy a látkou indukované psychotické poruchy. V tomto ohledu je doporučována publikace Diagnostic and Statisticacal Manual of Mental Disorders, 4.vydání, Američan Psychiatrie Association. Uvedená účinná složka se v současnosti klinicky testuje při léčení schizofrenie.

Uvedená účinná složka má profil atypického antipsychotika v četných preklinických neurochemických a elektrofyziologických modelech a modelech chování vykazujícího antipsychotickou účinnost. Tyto účinky zahrnují snížení MDMA-indukovaného uvolňování dopaminu ve striatu, selektivní účinky na A10 vs. A9 neuronální účinnost po chronickém podání, blokádu amfetaminem-stimulované lokomoce a reverzi agonistou 5-HT₂ indukovaný deficit v prepulzní inhibici a latentní inhibici. Viz Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266: 684-691 (1993), S.M. Sorensen a kol., Characterization of the 5-HT₂ receptor antagonist MDL

100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, elektrophysiological and neurochemical studies; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277:968-981 (1996), J.H. Kehne, Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL,

100,907 as a potent 5-HT_2A antagonist with a favorable CNS safety profile; a CNS Drug Reviews, 3(1): 49-67(1997, C.J. Schmidt a kol., MDL 100,907: A selective 5-HT_2A receptor antagonist for the treatment od schizophrenia.

Pacienti trpící nutkavou poruchou (obsessive-compulsive disorders, OCD) nedokáží inhibovat nebo odfiltrovat dotěrné, neodbytné a stresující myšlenky nebo obrazy.

• ·

Λ Λ Λ Λ • ·

Poněvadž porucha OCD je charakterizována deficitní poznávací filtrací a aberantní metabolickou aktivitou v obvodu spojujícím orbitální kůru mozkovou a striatum, bylo předpokládáno, že pacienti s poruchou OCD by mohly vykazovat deficitní PPI (prepulzní inhibice). Bylo zjištěno, že uvedená účinná složka restauruje narušenou PPI. 0 tom viz Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R.A.Padich a kol. 5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT_2A antagonist MDL

100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats.

Uvedená účinná složka je rovněž účinná v rámci prevence akutní trombózy, zejména trombózy koronárních arterií. Tato sloučenina snižuje míru agregace krevních destiček v důsledku malých alterací v endoteliální vystýlce vaskulatury a takto preventivně brání vzniku akutních patologických trombů. O tom viz patent US 5,561,144.

Úzkost, variantní angína, anorexia nervosa, Raynaudův fenomen a koronární vasospasmus jsou zde chápány ve smyslu definovaném ve 27. vydání publikace Dorlanďs Illustrated Medical Dictionary.

Fibromyalgie je chronický chorobný stav, při kterém pacient trpí četnými symptomy, mezi které například patří roztroušené muskoskeletální bolesti, únava, ranní ochablost a poruchy spánku, které mohou být charakterizovány jako neadekvátnost čtvrtého spánkového stupně.

Extrapyramidální boční účinky často doprovázejí podání neuroleptických činidel, jakými jsou haloperidol a chlorpromazin. Pacienti mnohdy zažívají parkinsonoidný syndrom, v rámci kterého dochází ke svalové ztuhlosti a třesu. Jiní zažívají akathisii a akutní dystonické reakce.

Uvedená účinná složka prodlužuje trvání akčního potenciálu myokardiální tkáně produkující prodloužení refrakční periody této tkáně a vykazuje při hodnocení za použití klasifikačního Vaughan Williamsova systému třídu III antiarytmické účinnosti.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být použita v rámci léčení spojeného s odříkáním drog. O tom viz T.F.Meert a kol., European Journal of Pharmacology 183:1924, kde antagonista receptoru 5HT₂ inhibuje preferenci pro alkohol a kokain v modelu odříkání drog, ve kterém jsou jako pokusná zvířata použiti hlodavci. Pro demonstrování schopnosti kompozic s pozvolným uvolňováním účinné látky podle vynálezu léčit závislost pacientů na drogách mohou být použity i další zvířecí modely, jako například autostimulační model s hlodavci, který je popsán v: R.A. Frank a kol., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (18'987).

Kompozice podle vynálezu jsou použitelné při léčení pacientů trpících depresivními a bipolárními poruchami. V publikaci Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (třetí revidované vydání) (DSM-III-R) jsou depresivní stavy definované jako velká deprese, dysthymie a depresivní porucha NOS. V rámci vynálezu jsou do této kategorie zahrnuty i velké depresivní příhody zahrnující deprese chronického typu, melancholii a sezónní depresivní stavy. Bipolární poruchy zahrnují bipolární poruchu, cyklothymii a bipolární poruchu NOS.

Znakem depresivních poruch je jedna nebo více period deprese bez anamnézy bud’ maniakálních nebo hypomaniakálních příhod. Znakem bipolárních poruch je přítomnost jedné nebo více maniakálních nebo hypomaniakálních příhod obvykle doprovázených jednou nebo více příhod velké deprese. Maniakální nebo hypomaniakální epizoda je odlišitelnou periodou, v průběhu které dochází k expazivnímu nebo • · • · • · · · » · iritovatelnému zvednutí nálady predominantní nálady, které je sdruženo se symptomy maniakálního syndromu definovaného ve výše citované publikaci poruchu způsobující výrazné sociálního chování pacienta.

DSM-III-R. Jde o závažnou zhoršení zaměstnaneckého a

Velká deprese zahrnuje jednu nebo více větších depresivních příhod. Větší depresivní příhoda je charakterizována: 1) alespoň pěti z následujících symptomů: zhoršená nálada, ztráta zájmu o zábavu (anhedonia), výrazný úbytek nebo přírůstek na váze v případě, že není držena dieta, nespavost nebo nadměrná spavost, psychomotorické vzrušení nebo psychomotorická retardace, únava nebo ztráta energie, pocit zbytečnosti nebo nadměrné nebo nepříslušné viny, snížená schopnost myšlení nebo koncentrace nebo vracející se myšlenky na smrť včetně sebevraždy; 2) skutečností, že nebylo určeno, že poruchu inicioval a udržoval organický faktor; 3) skutečností, že nedochází k falešným představám nebo halucinacím po dobu dvou týdnů absence prominentních náladových symptomů; a skutečností, že velká depresivní příhoda není přidružená ke schizofrenii, schizofrenoidní poruše, přeludové poruše nebo psychotické poruše NOS.

Dysthymie má anamnézu zhoršené nálady vždy po dobu několika dnů v průběhu prvních dvou roků této poruchy; tento stav nesplňuje kritéria platná pro velkou depresivní příhodu. Zhoršená nálada se u dětí a dospívajících může projevovat jako podrážděnost. Rovněž jsou v tomto případě přítomné alespoň dva z následujících symptomů: malá chuť k jídlu nebo naopak přejídání, nespavost nebo naopak nadměrné spaní, malá energie nebo únava, nízká sebeúcta, malá schopnost koncentrace, neschopnost činit rozhodnutí nebo pocit beznaděje. Tyto symptomy nejsou superponovány na chronickou psychotickou poruchu, jakou je například schizofrenie nebo přeludová porucha. Rovněž zde nelze určit, že by porucha byla iniciována nebo udržována organickým faktorem.

Existuje několik způsobů, jak prokázat, že kompozice podle vynálezu je užitečná při léčeni depresivních poruch a bipolárních poruch, přičemž těmito způsoby jsou například pokusy prováděné na zvířecích modelech. O tom například: Animal Models as Simulations of Depression, Paul Willner, TiPS 12:131-136 (duben 1991); Animal Models of Depression: An overview, Paul Willner, Pharmac.Ther. 45:425-455(1990). Jedním z takových modelů je chronický mírněstresový model deprese známý jako Chronic Mild Stress Model of Depression ( CMS ) .

Model CMS využívá mírné stresory, jakými jsou například odepření potravy a vody, naklonění klece, změny druhů klece a podobně. V průběhu periody několika týdnů vystavení zvířat těmto mírným stresorům zvířata postupně omezují spotřebu vysoce oblíbeného roztoku sacharózy, přičemř toto omezení přetrvává (u kontrolní skupiny zvířat) ještě po dobu několika týdnů potom, co bylo působení stresorů přerušeno.

Tato snížená citlivost k odměně (roztok sacharózy) je ukazatelem anhedonie, depresivní příhody (o tom viz což je symptom velké například Behavioral

Pharmacol.5: dodatek 1, str.86 (1994), kde jsou v rámci CMS testovány lithium, carbamazepin a ketoconazol; Psychopharmacology 93:358-364(1987), kde je v rámci CMS testováno tricyklické antidepresivní činidlo; a Behavioral Pharmacology: 5:344-350(1994), kde je v rámci CMS testován inhibitor katechol-O-methyltransferázy) .

Následující studie uvedené účinné složky označované jako MDL

CMS byla provedena za použití kompozice podle vynálezu (dále 100,907) srovnávané se známou antidepresivní sloučeninou imipraminem.

• ·

4* 4444

4

Krysí samečkové Wistar byli přivedeni do laboratoře dva měsíce před započetím experimentu, přičemž v této době činila jejich tělesná hmotnost průměrně 300 g. Pokusná zvířata byla přechovávaná v samostatných klecích, ve kterých měla volný přístup k potravě a vodě a ve kterých byly udržovány 12 hodinový cyklus světlo/tma (světlo po 8 hodině dopolední) a teplota asi 22 °C.

Nejdříve byla zvířata trénována tak, aby konzumovala 1% roztok sacharózy; tento trénink spočíval v osmi jednohodinových základních testech, v průběhu kterých byla podávána do klece sacharóza a po kterých následovalo 14 hodinové odepření potravy a vody; spotřeba roztoku sacharózy byla měřena zvážením předběžně zvážených lahví obsahujících roztok sacharózy na konci testu. Následně byla konzumace sacharózy monitorována za stejných podmínek v týdenních intervalech v průběhu celého experimentu.

Na základě spotřeby sacharózy při finálním základní testu byla zvířata rozdělena do dvou srovnatelných skupin. Jedna skupina byla vystavena chronickému mírnému stresu po dobu 9 po sobě následujících týdnů. Každý týden stresového režimu sestával ze dvou period odepření potravy a vody (12 a 14 hodin, dvou period naklonění klece o 45° (12 a 14 hodin), dvou period přerušovaného osvětlení v průběhu noci (světla jsou zapnuta každé dvě hodiny) , dvě 14 hodinové periody znečistěné klece (200 ml vody do pilinové podestýlky), dvě 14 hodinové periody pobytu dvou zvířat v jedné kleci, a dvě čtrnáctihodinové periody nízkointenzitního atroboskopického osvětlení (150 záblesků za minutu). Stresory byly aplikovány kontinuálně dnem i nocí a zařazovány nahodile. Kontrolní zvířata byla přechovávána v separátní místnosti a něměla žádný kontakt se stresovanými zvířaty. Před každým sacharózovým testem jim byla po dobu 14 hodin odepřena potrava a voda, avšak jinak pro ně byla potrava a voda volně dostupná. Na základě • to · · · · jejich skóre spotřeby sacharózy byla po třítýdenním stresu jak stresovaná, tak i kontrolní zvířata rozdělena dále do srovnatelných podskupin (n=8) a po následujících pět týdnů přijímala denní dávky vehikula (1 ml/kg intraperitoneálně (ip)), imipraminu (10 mg/kg, ip) nebo MDL 100,907 (0,002, 0,02 a 0,2 mg/kg orálně). Všechny injekce léčivých látek měly objem 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Léčivé látky byly podávány v 10 hodin dopoledne a sacharózové testy byly provedeny 24 hodin po posledním ošetření léčivou látkou. Po pěti týdnech bylo ošetření ukončeno a jeden týden po tom byl proveden finální sacharózový test. Stres byl aplikován během celé periody ošetření a během následného týdne bez ošetření.

Výsledky se analyzují množinovou varianční analýzou a následným Fisherovým testem LSD pro srovnání středních hodnot post hoc.

Chronický mírný stres způsobuje postupné snížení konzumace 1% roztoku sacharózy, přičemž při finálním základním testu činí spotřeba sacharózy přibližně 13 g v obou skupinách. Po třech týdnec stresu (týden 0) zůstala spotřeba sachazózy na hodnotě 12,4 (±0,4) g ve skupině kontrolních zvířat, zatímco spotřeba sacharózy klesla ve skupině stresovaných zvířat na 7,2 (±0,2) (p<0,001). Tento rozdíl ve spotřebě sacharózy mezi kontrolní skupinou zvířat a skupinou stresovaných zvířat ošetřených vehikulem zůstal na stejné úrovni v průběhu celé zbylé části experimentu.

Imipramin neměl výraznější účinek na spotřebu sacharózy u kontrolních skupiny zvířat [ F(1,84)=0,364; NS] . Avšak tato léčivá látka způsobila postupný vzrůst spotřeby sacharózy u stresovaných zvířat [ F(1,84)=16,776; p<0,001] . Spotřeba sacharózy u imipraminem ošetřených stresovaných zvířat byla významně zvýšena oproti skóre týdne 0 po čtyřech týdnech ošetření (p=0,05) a po pěti týdnech zde · · · nebyl žádný významný rozdíl mezi ošetřených stresovaných zvířat a l zvířat a kontrolních ošetřených stresovaných zvířat bylo úrovni i jeden týden po přerušení ošetřených kontrolních roztokem spotřeby zachováno podávání léčivé látky.

ošetřených imipraminem na stejné skupinou skupinou skupinou zvířat.

léčivou léčivou fyziologickým Toto zvýšení látkou látkou

Léčivá látka MDL 100,907 nemá významný vliv na spotřebu sacharózy u kontrolní skupiny zvířat [ léčivý efekt: F(3,168)=0,0,821; NS léčení x týdenní interakce:F(15,168=0,499;NS] . U stresovaných zvířat léčivá látka postupně reverzuje CMS-indukovaný deficit spotřeby sacharózy, což má za následek významný léčivý efekt [ F(3,168)=22,567; p<0,001] a významnou hodnotu léčení x týdenní interakce (F(15,158)=1,559; p=0,05] .

U skupiny stresovaných zvířat došlo pro dvě vyšší dávky MDL 100,907 (0,02 a 0,2 mg/kg) k významnému zvýšení konzumace sacharózy oproti výchozímu skóre (týden 0) po dvou (0,02 mg/kg) a třech (0,2 mg/kg) týdnech léčení (p=0,03 respektive p=0,04). Tento účinek dále rostl v průběhu příštích týdnů a na konci léčebné periody (týden 5) bylo množství roztoku sacharózy zkonzumované těmito zvířaty srovnatelné s množstvím roztoku sacharózy zkonzumovaným vehikulem ošetřenými kontrolními zvířaty a výrazně vyšší než množství roztoku sacharózy zkonzumované vehikulem ošetřenými stresovanými zvířaty (0,02 mg/kg: p<0,001, 0,1 mg/kg: p=0,002).

U nejnižší dávky 0,002 mg/kg léčivé látky MDL 100,907 nebyl zjištěn žádný významný účinek na konzumaci sacharózy v průběhu celé léčebné periody. V důsledku toho se po pěti týdnech léčení konzumace sacharózy stresovaných a touto dávkou ošetřených zvířat nelišila od konzumace sacharózy vehikulem ošetřených stresovaných zvířat (p=0,860) a byla • * ·· ··· ·

významně nižší než spotřeba vehikulem ošetřených kontrolních zvířat (p<0,01). Jeden týden po přerušení léčení se konzumace sacharózy významně neměnila u všech MDL-ošetřených kontrolních zvířat (0,002 mg/kg: p=0,2; 0,02 mg/kg: p=0,9; 0,2 mg/kg: p=0,4) a stresovaných zvířat (0,002 mg/kg: p=0,6; 0,02 mg/kg: p=0,8; 0,2 mg/kg: p=0,6).

Nicméně pro demonstrování užitečnosti kompozic podle vynálezu při léčení deprese může být použit vyhodnocovací systém Abbreviated Hamilton Psychiatrie Rating Scale for Depression, vztahující se ke klinickým testům prováděným na lidech. Tento vyhodnocovací systém obsahuje řadu 17 kategorií, v rámci kterých se například vyhodnocuje zhoršená nálada, pocit viny, sevevražedné úmysly, nespavost a úzkost, s cílem dojít ke skóre, které ukazuje ošetřujícímu lékaři, zda pacient trpí či netrpí depresí.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech se používají dále uvedené zkratky:

PLGA 50/50 póly(DL-laktid-ko-glykolid) obsahující obě složky v molárním poměru 50:50;

DSC diferenční skanovací kalorimetrie;

GPC gelová permeační chromatografie;

• · • » •9 ····

HPLC	vysokotlaká kapalinová chromatografie;
IV	vnitřní viskozita;
MV	index toku taveniny;
NMR	nukleární magnetickorezonanční spektroskopie;
SEM	skanovací elektronová mikroskopie;
T g	teplota přechodu do skelného stavu;
T m	teplota tání-píková hodnota.

Obecná charakterizace použitých analytických technik

Za účelem charakterizace farmaceutických kompozic podle vynálezu byly použity následující analytické techniky:

NMR:	nukleární magnetickorezonanční spektroskopická analýza se provádí za použití 200 MHz spektrometru pro stanovení obsahů farmaceuticky účinných sloučenin, t.j. léčivých látek použitých v rámci vynálezu; 500 MHz spektrometr byl použit pro kvantifikování míry transesterifikace; vzorky byly připraveny jako hmotnostně 1% roztoky v CDC13;
* DSC: *-	tepelné přechody byly měřeny za použití kalorimetru TA Instruments model 3200; tepelné skaný od 0 do 200 °C byly připraveny v dusíkové atmosféře za použití rychlosti skanování 10°C/minutu; pro analýzu byly použity křivky DSC získané z prvního zahřívacího běhu;

«· ·» ·»···· ·· ···· · · · ς « · · ··· · ···«> ·· · * ·

GPC:	molekulové hmotnosti polymerů byly analyzovány za použití tařízení Waters 201 vybaveného detektorem indexu lomu a UV; pro analýzu byl připraven roztok obsahující 2,0 mg/ml polymeru v THF;
HPLC:	obsah léčivé látky byl stanoven vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití systému HewlettPackard 1090; vzorky byly připraveny ve vodném roztoku CH3CN;
IV:	viskozita roztoku, t.j. inherentní viskozita vzorků polymeru byla měřena při teplotě 25 °C a hmotnostní koncentraci roztoku polymeru v chloroformu rovné 0,5 %;
MV:	index toku taveniny polymeru PLGA byl stanoven za použití Kayenessova kapilárního reometru; teplota komory reometru byla udržována na 125 °C a viskozitní výpočty byla vztaženy k výtlačné hubici mající délku 15 mm a průměr 1 mm;
SEM:	vzorky pro SEM byly připraveny kryogenním mletím pod kapalným dusíkem za účelem obnažení vnitřní struktury; mikrografy SEM desintegrovaných vzorků byly získány po jejich povlečením zlatém při zvětšení 5 000 až 10 OOOx.

« * · ··· · · · ·· ·»·· « · ♦ ·· ···

Přiklad 1

Příklad 1 demonstruje, že míšením v tavenině provedeném v mixéru Haake Systém 90 můž být dosaženo znamenitého dispergování farmaceuticky účinné látky v polymerní matrici (a tedy získání pevného roztoku). Polymerem použitým tomto příkladu byl polymer PLGA 50/50 mající IV 0,7 dl/g. Farmaceuticky účinnou látkou použitou v tomto příkladu byla sloučenina vzorce I, t.j. (+)-alfa-(2,3-dimethoxyfenyl)-ΙΕ 2-(4-fluorfenyl)ethyl] -4-piperidinmethanol.

Mixér Haake Systém 90 byl vybaven vyhřívanou směšovací nádobou mající tři zóny s regulovanou teplotou. Ve směšovací nádobě jsou uspořádány dvě proti sobě se otáčející směšovací lopatky a tato nádoba je opastřena přívodem materiálu do nádoby a odvodem materiálu z nádoby. Rychlost otáčení v otáčkách za minutu je regulována operátorem v závislosti na požadované míře míchání. Mixér Haake Systém 90 je rovněž vybaven počítačovou jednotkou, která reguluje teplotu v nádobě a délku směšovacího cyklu.

Aby se zamezilo zvýšenému obsahu vlhkosti v průběhu skladování, jsou všechny materiály přechovávány v mrazáku obsahujícím vysoušeči prostředek (pohlcovač vlhkosti). Veškerý transport materiálu se provádí v exsikátoru. Všechny materiály jsou váženy v rukavicové skříňce pod atmosférou vysušeného dusíku. Jakmile se tyto materiály zváží, jsou nádobky s těmito materiály zataveny, umístěny do exsikátoru a transportovány do mixéru Haake Systém 90.

Míšení polymeru PLGA 50/50 se sloučeninou vzorce I bylo provedeno ve čtyřech separátních bězích následujícím způsobem.

g polymeru PLGA a 14 g sloučeniny vzorce I se v každém z uvedených běhů zváží v rukavicové skříňce a zataví

Λ · • · · ·

v separátních nádobkách. Mixér Haake Systém 90 se vyhřeje na požadovanou teplotu a rychlost otáčení míchacích lopatek se nastaví na požadovanou rychlost otáčení. Nejdříve se do směšovací nádoby zavede asi polovida polymeru PLGA a potom polovina sloučeniny vzorce I. Teprve potom se do směšovací nádoby zavede zbytek polymeru PLGA a následně i zbytek sloučeniny vzorce I. Zavádění materiálů do směšovací nádoby se provádí pod proudem dusíku s cílem minimalizovat jakoukoliv degradaci polymeru PLGA působením vlhkosti. Jakmile jsou materiály zavedeny do směšovací nádoby spustí se časový spínač měřící dobu směšovacího procesu. Potom se ponechá proběhnout směšovací proces. Když je tento směšovací proces ukončen, směšovací nádoba se otevře a materiál se z ní odebere za použití měděných škrabek. Takto odebraný materiál se zavede do nádobky, ve které se zataví pod dusíkovou atmosférou. Číslo běhu, poměr polymeru PLGA ke sloučenině vzorce I, doba potřebná k dosažení promíšení, teplota a rychlost otáčení lopatek (otáčky za minutu) jsou uvedeny v následující tabulce I. V této tabulce I je rovněž uveden kontrolní běh (K), při kterém je ve směšovací nádobě přítomen pouze polymer PLGA.

• ·

Tabulka I

Číslo běhu	Materiály	Doba	Teplota	Rychlost otáčení (ot./min)
K	100 % PLGA	3	min	105	°C	60
1	80/20 PLGA/slou- čenina vzorce I	5	min	105	°C	60
2	80/20 PLGA/slou- čenina vzorce I	5	min	115	°C	60
3	80/20 PLGA/sloučenina vzorce I	4	min	118	°C	60
4	80/20 PLGA/slou- čenina vzorce I	5	min	123	°C	60

Materiály získané míšením v tavenině ze všech běhů uvedených v tabulce I se analyzují za použití DSC. Všechny vzorky běhů 1 až 4 z tabulky I mají jedinou teplotu přechodu do skelného stavu T rovnou asi 34 až 37 °C, y

zatímco původní teplota T polymeru PLGA byla rovna 47 °C. y

To jednoznačně ukazuje, že podstatné množství sloučeniny vzorce I je rozpuštěno v matrici tvořené polymerem PLGA. Analýza DSC rovněž ukazuje malý pík teploty tání odpovídající tání sloučeniny vzorce I při teplotě okolo 120 °C. Tento pík teploty tání odpovídá sloučenině vzorce I, která není rozpuštěna v polymeru PLGA. Množství sloučeniny vzorce I, která není rozpuštěna v polymeru PLGA je pro běhy • · a * a · « ·

až 5 uvedeno v tabulce 2. V každém z těchto běhů byly analyzovány analýzou DSC vždy tři vzorky odebrané z různých oblastí směsi.

Tabulka 2

Směs získaná	Hmotnostní procentický podíl krystalic-
v běhu č.	ké léčivé látky (= nerozpuštěné v PLGA)
2	2 až 6,6
3	3,5 až 15
4	1,5 až 7

Vzorky směsi získané míšením v tavenině byly analyzovány HPLC za účelem stanovení množství sloučeniny vzorce I ve vzorku. Získané výsledky ukazují, že všechny vzorky obsahují 19 % hmotnosti sloučeniny vzorce I. Vzorky z běhů 2 až 4 byly dále analyzovány za použití SEM. Mikrografy SEM ukazují jednotnou distribuci sloučeniny vzorce I v matrici polymeru PLGA. Analýza NMR vzorků směsi ukazuje, že míra transesterifikace je pod stanovielnou mezí.

Srovnávací příklad 1

Tento srovnávací příklad ilustruje skutečnost, že míšení za sucha polymeru PLGA se sloučeninou vzorce I neposkytuje mísitelnou směs léčivé látky v polymerní • · · ·

·..* : ···* ·· matrici .

Prášky sloučeniny vzorce I a polymeru PLGA ve hmotnostním poměru 20:80 se ručně promísí. Promíšené prášky se analýzují za použití DSC. První vyhřívací křivka ukazuje pík teploty tání (T ) sloučeniny vzorce I při teplotě 12 0 °C a teploty přechodu do skelného stavu (T ) polymeru při y °C, jak se očekávalo. Druhá vyhřívací křivka po vychladnutí z teploty 130 °C ukazuje dva separátní přechody do skelného stavu léčivé látky a polymeru při teplotě 47 °C respektive 23 °C. Kdyby obě složky vytvořily mísitelnou směs, očekávalo by se, že bude existovat pouze jediná teplota přechodu do skelného stavu T . Tento výsledek proto ukazuje, že roztavená léčivá látka není zcela rozpuštěna v polymerní tavenině.

Příklad 2

Tento příklad ilustruje přípravu farmaceutických kompozic obsahujících biologicky odbouratelný polymer a farmaceuticky účinnou látku za použití dvoušnekového vytlačovacího stroje.

Experimenty v tomto příkladu byly provedeny za použití 18 mm dvoušnekového vytlačovacího stroje vyráběného firmou Leistritz, který byl provozován v souběžném rotačním režimu. Použitým polymerem byl polymer PLGA 50/50 mající IV 0,76 dl/g. Použitou farmaceuticky účinnou látkou byla sloučenina vzorce I, t.j.

( + )-alfa-(2,3-dimethoxyfenyl)-l-[ 2-(4-fluorfenyl)ethyl] -4-piperidinmethanol.

Uvedené suroviny byly do vytlačovacího stroje zaváděny při regulovaném průtoku za použití zařízení Accurate 8000 v případě polymeru PLGA a zařízení K-Tron T-20 v případě ···· sloučeniny vzorce I. Polymer PLGA a sloučenina vzorce I byly před smíšením sušeny po dobu 48 hodin za vakua. Přívodní zařízení byla v průběhu procesu propláchována dusíkem s cílem minimalizovat vystavení uvedených surovin vzdušné vlhkosti. Šnekové ústrojí bylo sestaveno tak, aby poskytovalo střední úroveň míšení při nadměrném smykovém napětí. Extrudát je veden přes vytlačovací hubici na dopravníkový pás, kde se ponechá pozvolna vychladnout předtím, než se peletizuje v Conairově peletizéru.

Extrudáty získané při různých teplotách taveniny a různých rychlostech vytlačování se analyzují za účelem stanovení hmotnostního poměru polymeru PLGA a sloučeniny vzorce I za použití HPLC a NMR. Vzorky extrudátů získaných za těchto odlišných podmínek se analyzují za účelem stanovení střední molekulové hmotnosti (M_w) , vnitřní viskozity (IV), teplotních přechodů T_g a T_m za použití DSC a molárních procent stransesterifikace za použití NMR. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.

·· ··· · • ·

Tabulka 3

Vz.č. T.t.Rychlost Mw Vnitřní Sloučenina T_g T_m Trans(°C) šneku (g/mol)visko- I (hm.%) esteri-

	(ot/min)	žita	HPLC	NMR		fikace (mol.%)
150	138 200	33000	0,40	25,0	22,6	37,3 112	5,1 ,9
160	135 300	31800	0,37	15,0	15,7	36, 6	4,7
170	138 400	32300	0,38	22,0	22,1	36,1	7,4
180	138 200	34700	0,40	14,0	15,8	41,9	9,5
190	116 300	42300	0,40	11,0	14,4	40,4	4,7
200	113 200	44700	0,45	10,0	7,8	43,0	5,5

Jak je zřejmé z předcházející tabulky 3 klesá teplota přechodu do skelného stavu T farmaceutické kompozice s y rostoucí hmotnostním procentickým obsahem sloučeniny vzorce I. To svědci o tom, že sloučenina vzorce I se rozpouští v matrici polymeru PLGA. To je dále potvrzeno analýzou těchto vzorků za použití SEM, která potvrzuje, že jde o systém s jedinou fází.

Vzorky extrudátu se potom mikronizují v kladivovém mlýnu. Tato mikronizace se provádí při proměnných hodnotách procesních parametrů, které zahrnují rychlost rotoru (mění

se od 4500 do 7200 otáček za minutu), velikost síta a kryogenní podmínky. Analýza velikosti částic se provádí za použití Coulterova laserového analýzátoru nebo optické mikroskopie kombinované s analyzátorem obrazu. Uvedené různé podmínky a výsledky získané při těchto mlecích experimentech jsou shrnuty v následující tabulce 4.

Tabulka 4

Vzorek č.	160	170	180
Velikost síta (in)	0,020	0,012	0,012
Rychlost rotoru (ot./min)	6000	4500	6000
Pod atmoférou dusíku	ano	ano	ano
Střední velikost částic
(pm)	196,8	223,7	230,9
Velikost částic D75
(pm)	272,6	253,2	300,7
Velikost částic
(pm)	55, 9	42,3	50, 6

Rozemleté částice byly potom klasifikovány za použití sít z nerezavějící oceli sestavených nad sebou ve Fritschově vibrační třepačce. Vzorky částic s velikosí v rozmezí od 45 do 106 mikrometrů se oddělí a testují s cílem • · ·· zjistit rychlost uvolňování sloučeniny vzorce I z těchto částic.

Příklad 3

Tento příklad ilustruje skutečnost, že se snižující se teplotou taveniny ve vytlačovacím stroji klesá i míra transesterifikace. Tento příklad dále ilustruje skutečnost, že použití sloučeniny vzorce I s obsahem nižším než 20 % hmotnosti v polymerní matrici má za následek získání kompozice, ve které je sloučenina vzorce I zcela mísitelná s matricí polymeru PLGA.

V podstatě se zde opakuje příklad 2 s výjimkou spočívající v tom, že se použije polymer PLGA mající IV 0,44 dl/g při následujících modifikacích vytlačovacího experimentu. Připraví se homogenní suchá prášková směs polymeru PLGA a sloučeniny vzorce I ve hmotnostním poměru 85:15 (PLGA:sloučenina vzorce I). Před míšením za sucha se sloučenina vzorce I mikronizuje v tryskovém mlýnu k dosažení střední velikosti částic 10 mikrometrů. Suchá směs PLGA/sloučenina vzorce I se potom mísí v bubnu za použití mechanického válce. Suchá směs se potom vysuší při okolní teplotě za vakua v průběhu alespoň 16 hodin.

Vysušená směs se potom zavádí za použití odměřovacího zařízení K-Tron do dvoušnekového vytlačovacího stroje. Teploty Leistritzova dvoušnekového vytlačovacího stroje se nastaví s cílem dodržení teplot směsné taveniny mezi 104 a 116 °C. Dva extrudátové vzorky taveninových směsí PLGA/sloučenina vzorce I se připraví při rychlosti šneku 200 otáček za minutu (vzorek č.110) a 150 otáček za minutu (vzorek č.120). Tyto vzorky se analyzují s cílem stanovit vnitřní viskozitu, hmotnostní obsah sloučeniny vzorce I, míry transesterifikace (mol.%), teploty přechodu do •4 ···« skelného stavu (T ,° C) a frakce sloučeniny vzorce I, pokud y je přítomná. Získané výsledky jsou shromážděny v následující tabulce 5.

Tabulka 5

Vz. č.	Vnitřní Hmotn.	Transesterif ikace (mol.%)	Teplota pře-	Frakce krystalické sloučeniny I (%)
visko- zita	proč. obsah Sloučeniny I	chodu do skelného (Tg,°O	skel- sta-
HPLC	NMR
110	0,30	14,9	15,3	1,3	38,0		0
120	0,31	15,2	14,7	1,5	39,5		0

Míra tranesterifikace se kvantifikuje podle dalšího nového píku v ¹H-nukleárně magnetickorezonančním spektru. Jak je to zřejmé z tabulky 5, je míra transesterifikace významně snížena na 1,3 až 1,5 molárních procent. Jak je to rovněž zřejmé z tabulky 5, nevyskytuje se ve farmaceutické kompozici žádná krystalická sloučenina I, což svědčí o tom, že sloučenina vzorce I je zcela rozpuštěna v matrici polymeru PLGA.

Extrudáty kompozice PLGA a sloučeniny vzorce I se rozemelou za použití tryskového mlýnu s fluidním ložem, typu Alpíne AFG100. Vzhledem k tomu, že k mikronizaci ve fluidním loži tryskového mlýnu dochází vzájemným kontaktem mezi částicemi a nikoliv nárazem částic proti lopatkám, ·« ··♦· mají částice sklon ke sférickému tvaru. Skutečností je, že optické mikrografy potvrdily, že částice získané na výstupu z tryskové mlýnu s fluidním ložem jsou více sférické než částice získané v kladivovém mlýnu. Byla použita řada podmínek s cílem stanovit účinek rychlosti třídiče a tlaku mlecího vzduchu na distribuci velikosti částic. V tabulce 6 jsou shrnuty podmínky mletí a rezultující velikosti částic. Velikost částic se měří za použití analýzátoru Coulter LS 230 v roztoku v destilované vodě obsahující povrchově aktivní činidlo Tween 80. Vzorky smíšené s nízkomolekulárním polymerem PLGA se mikronizují na menší velikost částic v důsledku křehčímu charakteru polymeru. Použití trysek s větším průměrem snižuje tlak vzduchu v mlecí komoře, což má za následek větší distribuci velikosti částic.

Tabulka 6

Test č.	1	2	3	4
Materiál	110	120	120	120
Průměr trysky (in)	1,9	1,9	3,0	3,0
Rychlost třídiče (ot./min)	7000	4500	3000	5000
Tlak mlecího vzduchu (MPa)	0,8	0,8	0,5	0,5
Střední velikost částic (gm)	23	20	-	37

Příklad 4

Opakuje se v podstatě postup podle příkladu 3 s •0 ····

výjimkou spočívající v tom, že použitý polymer PLGA 54/46 má mírně vyšší molekulovou hmotnost a IV 0,66 dl/g, přičemž obsahuje zbytkový monomer v množství 1 molárního procenta. Pelety polymeru PLGA se před míšením za sucha se sloučeninou vzorce I rozemelou na částice s velikostí menší než 125 mikrometrů za použití kladivového mlýnu.

Dva vzorky extrudátu PLGA/sloučenina vzorce I se získají postupem popsaným v příkladu 3 při rychlosti otáčení šneku 200 otáček za minutu a při teplotě taveniny 113 °C (vzorek č.210) a 116 °C (vzorek č.2). Tyto vzorky se analyzují stejně jako v příkladu 3 s cílem stanovit vnitřní viskozitu, hmotnostní obsah sloučeniny vzorce I, míru transesterifikace (mol.%), teplotu přechodu do skelného stavu (T , °C) a frakci sloučeniny vzorce I, pokud je přítomná. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 7.

Tabulka 7

Vz.	Vnitřní Hmotn.	Transeste-	Teplota j	pře-	Frakce
č.	visko-	proč.	rif ikace	chodu do	skel-	krysta-
	zita	obsah	(mol.%)	skelného	sta-	lické
		Sloučeniny I		(Tg,°C)		slouče-
		HPLC NMR				niny I
						(%)

210	0,35	15, 0	15,0	3,7	35,0	0
220	0,38	14,1	14,9	2,6	35,0	0

·· 4··· ·· ·* •· · · • 44 • 4 ·*

44 •4··»·

Mleti extrudátů se provede postupem popsaným v příkladu 3. Podmínky mletí a rezultující velikosti částic jsou uvedeny v následující tabulce 8.

Tabulka 8

Test č.	1	2	3
Materiál	210	210	220
Průměr trysky (in)	1,9	1,9	3,0
Rychlost třídiče (ot./min)	3900	5000	5000
Tlak mlecího vzduchu (MPa)	0,6	0,8	0,8
Střední velikost částic (gm)	38	32	38

Příklad 5

Tento příklad demonstruje pozvolné uvolňování farmaceuticky účinné sloučeniny z farmaceutických kompozic podle vynálezu.

Při této rozpouštěcí studii se použijí dva vzorky PLGA/sloučenina vzorce I z příkladu 1, a sice běhy 2 a 4. Tyto vzorky se rozemelou a prosejí k získání šarže s distribucí velikosti částic 50 až 150 mikrometrů. Rozpouštění takto vytvořených mikročástic se provádí v zařízení USP #2 při teplotě 37 °C za použití 900 ml 0,02M • · • ·

fosfátového pufru s pH asi 6,5. 500 mg mikročástic z přikladu 1, běhy 2 a 4 se použije v každé nádobě uvedeného zařízeni. Množství sloučeniny vzorce I rozpuštěné ve fosfátovém pufru se měří UV-spektroskopií při 272 nm. Procentický obsah uvolněné sloučeniny vzorce I se vypočte vydělením obsahu sloučeniny vzorce I v roztoku teoretickou koncentrací při 100% uvolnění, vztaženo na 20% hmotnostní obsah sloučeniny vzorce I v mikročásticích podle příkladu 1. Rozpouštěcí profil se sleduje po dobu 5 dnů.

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 9

Tabulka 9

Procentický podíl uvolněné sloučeniny vzorce I
Doba (h)	Příklad l,běh 2	Příklad	1, běh 4
4	2	2
24	15	23
48	28	33
72	37	40
96	42	45
120	46	52

• · «· ·· ···· ·· ···· · · · · · · ··· · · · ·· ·· ···· ♦♦ · ·· <

Přiklad 6

Příklad 6 ilustruje pozvolné uvolňování farmaceuticky účinné látky z kompozic podle vynálezu stabilní rychlostí po dobu 30 dnů.

V tomto příkladu se v podstatě opakuje postup podle příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se použijí mikročástice vytvořené v příkladu 2 (vzorky č. 170 a 180). Získané výsledky této rozpouštěcí studie jsou shrnuty v tabulce 10.

• · • · • ·

Tabulka 10

	Procentický podíl vzorce I	uvolněné	sloučeniny
Doba (h)	Příklad 2, vz . č. 170 Příklad	2,vz.č.180
0,25	14	34
1	32	44
2	43	47
3	61	44
4	68	47
5	68	50
10	73	48
15	80	58
20	89	90
25	97 <	101
30	98	104

Příklad 7

Tento přiklad demonstruje skutečnost, že rychlost uvolňování farmaceuticky účinné sloučeniny závisí na velikosti mikročástic vytvořených způsobem podle vynálezu.

• · · · ·· · ··· ·* · · · ♦ · í ·

J !·**·· · ··.

······ ·· · ·* ·

V tomto příkladu se v postatě opakuje postup podle příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se v tomto příkladu použijí mikročástice produkované jako vzorek č.210 v příkladu 4. Extrudátový vzorek č.210 se rozemele a proseje k získání šarží mikročástic majících distribuci velikosti částic v rozmezích <37, >37 až <53, >53 až <74, >74 až <150, a >150 mikrometrů. Tyto mikročástice se potom použijí při rozpouštěcí studii provedené postupem popsaným v příkladu 5. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 11.

Tabulka 11

Závislost procentického podílu uvolněných mikročástic z příkladu 4 (vzorek č.210) na velikosti částic

Doba	>150	>74	>53	>53	>37	>37	>37	<37
(h)		>150	<74	<74	<53	<53	<53
		gm	gm	gm	gm	gm	gm	gm
2	0	2,8	3,7	5, 6	13,0	15	9,4	7,2
4	0	3,1	5,5	11,5	21,5	18,7	14,2	14,4
21	7,3	10,5	15, 9	21,2	28,3	33	28,9	33,7
50	9,7	19,0	21,5	28,2	32,9	38,4	38,4	43, 9
119	49,3	53,5	45, 6	53,3	59,0	61,1	65,1	55,1
122	45, 8	49,2	42,2	50,5	50,2	57,3	65,4	66,5

• ·

Claims (53)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsov výroby farmaceutické kompozice, vyznačený t i m, že obsahuje následující stupně:

   a) míšení vhodného množství farmaceuticky účinné látky, schopné vykazovat aktivitu antagonisty serotoninového receptoru, s vhodným množstvím biologicky odbouratelného polymeru po dostatečnou dobu a za vhodných teplotních a tlakových podmínek k vytvoření suché směsi uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polymeru, přičemž uvedený biologicky odbouratelný polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi

   60 °C;

   b) vystavení uvedené suché směsi vhodnému smykovému míchání za vhodných teplotních a tlakových podmínek po dobu dostatečnou ke změknutí uvedeného polymeru a vzniku ztekuceného média, přičemž uvedená farmaceuticky účinná látka je dostatečně rozpuštěna k vytvoření pevného roztoku představujícího v podstatě homogenně dispergovatelnou směs uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polymeru, načež se uvedená homogenní směs převede do formy pásu;

   c) peletizaci uvedeného pásu; a

   d) rozmělnění na prášek uvedených pelet za vzniku mikročástic biologicky odbouratelného polymeru a farmaceuticky účinné látky s pozvolným uvolňováním účinné látky, přičemž uvedené mikročástice mají distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 200 mikrometrů, takže tyto mikročástice jsou vhodné pro vytvoření injikovatelné formulace.
2. 2. Způsob podle nároku farmaceuticky účinnou 5HT_2A.

   1, vy látkou z η je a č e n ý antagonista tím, že receptorů
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že farmaceuticky účinnou látkou je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedený polymer je zvolen z množiny zahrnující polyester, polyamid, polyanhydridy, polyortoestery, polykarbonáty, póly(fosfoestery), póly(fosfazeny) , póly(iminokarbonáty) a jejich směsi.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedený polymer je zvolen z množiny zahrnující polylaktid, polyglykolid, polylaktid-ko-glykolid, polyhydroxybutyrát, polykaprolakton, polytartrát a jejich směsi.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedeným polymerem je polylaktid-ko-glykolid.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že uvedený polylaktid-ko-glykolid má střední hmotnostní molekulovou hmotnost asi 20 000 až asi 100 000.
8. 8. Způsob podle nároku 6, vyznačený uvedený polylaktid-ko-glykolid má střední molekulovou hmotnost asi 30 000 až asi 45 000.

   tím, že hmotnostní
9. 9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že uvedený polylaktid-ko-glykolid obsahuje 45 až 90 molárních procent laktidových jednotek a 10 až 55 molárních procent glykolidových jednotek.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedený mísící stupeň a) se provádí při okolní teplotě.
11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedený mísící stupeň a) provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 30 °C.
12. 12. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvedený smykový míchací stupeň b) provádí za použití vytlačovacího stroje.
13. 13. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvedený smykový míchací stupeň provádí za použití jednošnekového vytlačovacího stroje.

    • · · · · · • 9
14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený uvedený smykový míchací stupeň provádí dvoušnekového vytlačovacího stroje.

    tím, že se za použití
15. 15. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvedený smykový míchací stupeň b) provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 140 °C.
16. 16. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvedený smykový míchací stupeň b) provádí při teplotě v rozmezí od asi 80 °C do asi 120 °C.
17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedený smykový míchací stupeň b) provádí při teplotě v rozmezí od asi 95 °C do asi 115 °C.
18. 18. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že hmotnostní poměr uvedené farmaceuticky účinné látky k uvedenému polymeru leží v rozmezí od asi 5:95 do asi 25:75.
19. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že hmotnostní poměr uvedené farmaceuticky účinné látky k uvedenému polymeru leží v rozmezí od asi 10:90 do asi 20:80.
20. 20. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedená farmaceuticky účinná látka je rozpuštěna v uvedeném polymeru v míře alespoň 50 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené farmaceuticky účinné látky přítomné v uvedené kompozici.

    Λ · · ·
21. 21. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedená farmaceuticky účinná látka je rozpuštěna v uvedeném polymeru v míře alespoň 90 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené farmaceuticky účinné látky přítomné v uvedené kompozici.
22. 22. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvedené mikročástice přidají k farmaceuticky přijatelnému roztoku k vytvoření injikovatelné suspenze.
23. 23. Způsob podle nároku 22,vyznačený tím, že uvedená suspenze podaná pacientovi uvolňuje uvedenou farmaceuticky účinnou látku po dobu alespoň asi dvou týdnů v dávce dostatečné pro antagonizování účinků serotoninu v úrovni receptorú 5HT_2A.
24. 24. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že uvedená suspenze podaná pacientovi uvolňuje uvedenou farmaceuticky účinnou látku po dobu alespoň asi 2 týdnů až asi jednoho měsíce v dávce dostaečné pro antagonizování účinků serotoninu v úrovni receptorú 5HT_2A.
25. 25. Způsob výroby farmaceutické kompozice, vyznačený t i m, že obsahuje následující stupně:

    a) míšení vhodného množství farmaceuticky účinné látky schopné vykazovat aktivitu antagonisty serotoninového receptorú s vhodným množstvím biologicky odbouratelného polyesteru při teplotě v rozmezí od asi 20 do 30 °C a atmosférickém tlaku po dobu dostatečnou k získání suché směsi uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polyesteru, přičemž uvedený polyester má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C,

    b) vedení uvedené suché směsi do dvoušnekového vytlačovacího stroje vybaveného vhodnými hnětacími a míchacími prvky za vhodných teplotních a tlakových podmínek po dobu dostečnou k tomu, aby polymer změkl za vzniku ztekuceného média a alespoň 50 % hmotn. farmaceuticky účinné látky se rozpustilo v uvedeném ztekuceném médiu k vytvoření pevného roztoku tvořeného v podstatě homogenně dispergovanou směsí uvedené farmaceuticky účinné látky a uvedeného polymeru, načež se uvedená homogenní směs formuje do tvaru pásu,

    c) peletizaci uvedeného pásu a

    d) rozmělnění na prášek uvedených pelet k získání injikovatelných mikročástic farmaceutické kompozice s pozvolným uvolňováním účinné látky, přičemž uvedené částtice mají distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 200 mikrometrů.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že uvedený vytlačovací stroj obsahuje alespoň jeden levotočivý prvek.
27. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že uvedené vytlačování ve stupni b) se provádí při teplotě z rozmezí od asi 95 do asi 115 °C.
28. 28. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačený t i m, že obsahuje následující stupně:

    a) míšení farmaceuticky účinné sloučeniny vzorce I • · nebo její farmaceuticky přijatelnmé soli a polylaktidko-glykolidového polymeru při teplotě asi 25 °C a atmosférickém tlaku po dobu dostatečnou k vytvoření směsi uvedené sloučeniny a uvedeného polymeru, přičemž hmotnostní poměr uvedené sloučeniny k uvedenému polymeru leží v rozmezí od asi 10:90 do asi 15:85 a uvedený polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C,

    b) sušení uvedené směsi za vakua při teplotě asi 25 °C po dostatečnou dobu k tomu, aby uvedená směs obsahovala méně než asi 0,02 % hmotnosti vlhkosti,

    c) vedení uvedené suché směsi skrze vyhřívaný dvoušnekový vytlačovací stroj obsahující alespoň jeden levotočivý prvek při dostatečném smykovém namáhání a teplotě od asi 95 do 115 °C po dobu dostatečnou k tomu, aby polymer změkl k vytvoření ztekuceného média a aby se uvedená sloučenina v podstatě rozpustila v uvedeném polymeru k vytvoření pevného roztoku představujícího v podstatě homogenně dispergovanou směs uvedené sloučeniny v uvedeném polymerní matrici, a vytlačování uvedené homogenní směsi do tvaru pásu, přičemž uvedené smykové podmínky se udržuji tak, aby s uvedeným polymerem reagovalo méně než 1 hmotnostní procento uvedené sloučeniny,

    d) peletizaci uvedeného pásu a ·· - *4 ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · ··· ··· ······ ·· · ·· ·♦·

    e) rozmělnění na prášek a prosetí uvedených pelet k vytvoření injikovatelných mikročástic farmaceutické kompozice majících distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 100 mikrometrů.
29. 29. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje mikročástice mající distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 100 mikrometrů a tvořené:

    a) biologicky odbouratelným polymerem v množství asi 80 až 95 % hmotnosti, přičemž uvedený polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C, a

    b) farmaceuticky účinnou sloučeninou vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí v množství asi 5 až 20 % hmotnosti, přičemž uvedená sloučenina je v podstatě jednotně dispergovaná v uvedeném polymeru.
30. 30. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedenou sloučeninou je antagonista receptoru 5HT_2A_.
31. 31. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedeným polymerem je polylaktid-ko-glykolid.
32. 32. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedený polylaktid-ko-glykolid má střední hmotnostní molekulovou hmotnost od asi 20 000 do asi 100 000.
33. 33. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedený polylaktid-ko-glykolid má střední hmotnostní molekulovou hmotnost od asi 30 000 do asi 45 000.
34. 34. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, žeuvedený polylaktid-ko-glykolid obsahuje 45 až 90 mol.% laktidových jednotek a 10 až 55 mol.% glykolidových jednotek.
35. 35. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedená farmaceuticky účinná látka je rozpuštěna v uvedeném polymeru v míře alespoň 50 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené farmaceuticky účinné látky přítomné v uvedené kompozici.
36. 36. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedená farmaceuticky účinná látka je rozpuštěna v uvedeném polymeru v míře alespoň 90 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené farmaceuticky účinné látky přítomné v uvedené kompozici.
37. 37. Kompozice podle nároku 29, vyznačená tím, že uvedené mikročástice jsou přidány k farmaceuticky přijatelnému roztoku k vytvoření injikovatelné suspenze.

    • · · · · · • 9 · • · · · · · · · · ·· ···· ♦ · · ·· *··
38. 38. Kompozice podle nároku 37, vyznačená tím, že po podání uvedené suspenze pacientovi uvolňuje uvedenou farmaceuticky účinnou látku po dobu alespoň asi dvou týdnů v dávce dostatečné pro antanizování účinků serotoninu v úrovni receptoru 5HT_2A.
39. 39. Kompozice podle nároku 37, vyznačená tím, že po podání uvedené suspenze pacientovi uvolňuje farmaceuticky účinnou látku po dobu asi dvou týdnů až asi jednoho měsíce v dávce dostatečné pro antagonizování účinků serotoninu v úrovni receptoru 5HT_2A.
40. 40. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro antagonizování účinků serotoninového receptoru.
41. 41. Použití kompozice podle nároku 40, při kterém jsou účinky serotoninového receptoru jsou antagonizovány po dobu asi 2 týdnů až asi jednoho měsíce.
42. 42. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro antagonizování účinků serotoninu v úrovni receptoru 5HT_2A.
43. 43. Použití kompozice podle nároku 42, při kterém jsou účinky serotoninu v úrovni receptoru 5HT_2A antagonizovány po dobu asi 2 týdnů až asi jednoho měsíce.
44. 44. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro inhibici psychóz.
45. 45. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení deprese a bipolární poruchy.
46. 46. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t 1 m, že je použitelná při léčení úzkosti.
47. 47. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení nutkavé poruchy.
48. 48. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení symptomů odříkání drog.
49. 49. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení koronárního vasospasmu.
50. 50. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení angíny.
51. 51. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení trombotického onemocnění.
52. 52. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačená t i m, že je použitelná pro léčení poruchy spánku.

    • 99

    99 9999 • · ·· · • · ·· A
53. 53. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje mikročástice mající distribuci velikosti částic v rozmezí od asi 10 do 100 mikrometrů a tvořené:

    a) polylaktid-ko-glykolidovým polymerem v množství asi

    85 až 95 % hmotnosti, přičemž uvedený polymer má teplotu přechodu do skelného stavu (T ) nižší než asi 60 °C, y a

    b) farmaceuticky účinnou sloučeninou vzorce I

    OH nebo její farmaceuticky přijatelnou solí v množství asi 5 až 15 % hmotnosti, přičemž uvedená sloučenina je v podstatě rozpuštěna a jednotně dispergována v uvedeném polylaktid-ko-glykolidu.