DE69927177T2

DE69927177T2 - In biologisch abbaubare polymere eingekapselter serotoninrezeptor-antagonist und deren herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE69927177T2
Application number: DE69927177T
Authority: DE
Inventors: S. Rachel KOHN; J. Stephen HANLEY; J. Stephen COMISKEY
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: HUP0105048A2; CN1195497C; SK8282001A3; IL143761A; CR6424A; AR021652A1; ID28909A; WO2000035423A1; ATE303795T1; NO20012981D0; KR20010082359A; BR9916276A; WO2000035423A9; MEP19408A; TR200101759T2; HRP20010446A2; YU41401A; SK285812B6; BG105591A; PL196822B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen zur verzögerten Freigabe, die ein bioabbaubares Polymer und ein pharmazeutisch wirksames Molekül enthalten, die bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich bestimmter Psychosen, wie beispielsweise Schizophrenie, obsessive kompulsive Störung, Angstzustand und bipolare Störungen, verwendbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung eines bioabbaubaren Polyesters und eines pharmazeutisch wirksamen Moleküls, das Serotoninrezeptor-Antagonistenwirksamkeit an dem 5HT₂-Rezeptor ausüben kann, Verfahren zur Herstellung derselben und Verfahren zum Behandeln von Patienten, die solcher Zusammensetzungen bedürfen.
Beschreibung des Standes der Technik
Man war sich lange bewusst, dass die kontinuierliche Freisetzung von bestimmten Arzneistoffen über einen längeren Zeitraum nach einer Einzelverabreichung wesentliche praktische Vorteile in der klinischen Praxis aufweisen könnte. Es ist auf dem Fachgebiet auch bekannt, dass das Abgeben eines Arzneistoffs an seine therapeutische Wirkungsstelle, wie beispielsweise das zentrale Nervensystem (ZNS), auf Grund der zahlreichen chemischen und physikalischen Sperren, die überwunden werden müssen, damit eine solche Abgabe erfolgreich ist, eine sehr schwierige Aufgabe sein kann. Ein besonders schwieriges Problem ist die Langzeitverabreichung eines Arzneistoffs an Patienten, die an ZNS-bedingten Erkrankungen leiden. Dies gilt besonders für Patienten, die an verschiedenen ZNS-bedingten Erkrankungen, wie Schizophrenie, obsessiven kompulsiven Störungen, Schlafstörungen, Depression, Angstzustand, Anorexie und Arzneistoffsucht, leiden. Zusätzlich gibt es einen Bedarf zum Halten eines ständigen Arzneistoffspiegels bei Patienten, die an diesen Erkrankungen leiden, um eine verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung mit geringeren Arzneistoffspitzenkonzentrationen bereitzustellen.
Im Ergebnis wurden viele Verfahren entwickelt, um Arzneistoffe wirksam an das ZNS freizusetzen. Ein solches Verfahren beinhaltet die Herstellung von Formulierungen zur verzögerten Freisetzung. Die Formulierungen zur verzögerten Freisetzung können jedoch von verschiedenen unterschiedlichen Typen sein. Beispielsweise kann ein Arzneistoff chemisch zu einer Form, genannt Prodrug, modifiziert werden, die langsam in ihre wirksame Form entweder vor oder nach dem Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke überführt werden kann. Ein Beispiel für ein solches Prodrugabgabesystem besteht aus dem Neurotransmitter Dopamin, der an eine molekulare Maskierung gebunden ist, die von dem in Fett löslichen Vitamin Niacin abgeleitet ist. Das modifizierte Dopamin wird in das Hirn aufgenommen, wo es dann langsam von seiner Prodrug-Maskierung befreit wird, unter Erzeugung des freien Dopamins.
Andere übliche Verfahren, die zum Herstellen von Formulierungen zur verzögerten Freisetzung verwendet werden, schließen die Bildung von Mikropartikeln ein, worin biowirksame Mittel innerhalb eines verträglichen, bioabbaubaren Polymers enthalten sind. Eine Vielzahl von Verfahren, die einen breiten Bereich von organischen Lösungsmitteln verwenden, um solche Mikropartikel herzustellen, wird auf dem Fachgebiet mitgeteilt. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4 389 330 ein Verfahren zum Bilden von Mikrokapseln durch Auflösen oder Dispergieren eines Wirkstoffs, zusammen mit einem wandbilden den Material in einem Lösungsmittel. Für die Bildung solcher Mikrokapseln verwendete übliche Lösungsmittel schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Aceton, Alkohole und dergleichen, ein. Jedoch ist es auf Grund von Umwelt- und toxikologischen Erwägungen nicht möglich, bestimmte von diesen Arzneistoffformulierungen unter Anwendung von Lösungsmitteln herzustellen. Insbesondere gibt es eine Anzahl von Gesetzesauflagen bei der Entsorgung von Lösungsmitteln und festen Abfällen, die während der Herstellung dieser Arzneistoffformulierungen erzeugt werden.
Außerdem gibt es viele Nachteile für das Lösungsmittelverfahren zur Herstellung von Mikropartikel-Arzneistoffformulierungen. Erstens ist dieses Verfahren in einem industriellen Größenmaßstab unwirtschaftlich. Zweitens gibt es auch Qualitätsbedenken, wie Reproduzierbarkeit und Konsistenz der Arzneistoffverteilung in der Polymermatrix, was somit ernste Probleme bei der Befolgung von Gesetzesvorschriften verursacht. Schließlich erzeugt das Lösungsmittelverfahren im Allgemeinen nur die Mikrokugeln in Pulverform.
Um einige der Probleme des Lösungsmittelverfahren zum Herstellen von Mikropartikeln zu überwinden, gibt es auf dem Fachgebiet Verfahren zum Schmelzextrudieren eines festen Gemisches von Arzneistoffmolekülen und eine Vielzahl von polymeren Bindemitteln. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 5 439 688 ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneistoffmoleküls. Alle von den darin beschriebenen Arzneistoffmolekülen sind jedoch synthetische oder natürlich vorkommende Peptide. US-Patent Nr. 5 456 923 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer festen Dispersion eines Arzneistoffs, der in einem Polymer oder einem Verdünnungsmittel unter Anwendung eines Doppelschneckenextruders gelöst oder dispergiert wird. Jedoch lehrt keine von diesen Literaturstellen des Standes der Technik eine Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur verzögerten Freigabe unter Anwendung eines Schmelzextrusions verfahren, wobei solche Zusammensetzungen für die Behandlung von beliebigen, hierin vorstehend beschriebenen ZNS-Erkrankungen geeignet sind. Weiterhin beschreibt keine der Literaturstellen des Standes der Technik ein Verfahren für die Bildung von Mikropartikeln, wobei die Arzneistoffmoleküle in der Polymermatrix gelöst werden, und beim Bilden von injizierbaren Formulierungen für die Behandlung von ZNS-bedingten Erkrankungen nützlich sind.
Die nachstehenden Literaturstellen werden als Hintergrund offenbart.
US-Patent Nr. 4 389 330 beschreibt ein Mikroeinkapselungsverfahren für die Bildung von Mikrokapseln, die mit einem Wirkstoff beladen werden, welches eine Reihe von Schritten unter Anwendung eines Lösungsmittels einbezieht.
US-Patent Nr. 4 801 460 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von festen pharmazeutischen Formen durch ein Injektionsform- oder ein Extrusionsverfahren.
US-Patent Nr. 5 360 610 beschreibt polymere Mikrokugeln als injizierbare Arzneistoffabgabesysteme zur Verwendung für die Abgabe von bioaktiven Mitteln an Stellen innerhalb des zentralen Nervensystems.
US-Patent Nr. 5 439 688 und darin zitierte Literaturstellen beschreiben Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung eines Arzneistoffs unter Anwendung eines bioabbaubaren Polymers und Einarbeiten als Wirksubstanz der Salze eines natürlichen oder synthetischen Peptids.
US-Patent Nr. 5 456 917 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von implantierbarem, bioerodierbarem Material für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittels.
US-Patent Nr. 5 456 923 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von fester Dispersion, worin ein Arzneistoff in einem polymeren Träger oder einem Verdünnungsmittel gelöst oder dispergiert wird. Die Feststoffdispersionen werden in einem Doppelschneckenextruder gebildet.
US-Patent Nr. 5 505 963 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die frei von organischen Lösungsmitteln ist, welche zur oralen Verabreichung nützlich ist. Das Verfahren wendet verfestigte Granulate eines Wirkbestandteils in Anmischung mit einer schmelzbaren Hilfssubstanz an, die in dem Wirkbestandteil bei erhöhten Temperaturen löslich ist.
J. Controlled Release, 28 (1994) 121–129 beschreibt eine Übersicht von Arzneistoffabgabesystemen unter Anwendung verschiedener Arten von bioabbaubaren Polymeren.
Pharmacy International, (1986), 7(12), 316–18, beschreibt eine Übersicht gesteuerter Arzneistoffabgabe aus monolithischen, bioerodierbaren Polymervorrichtungen.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Schmelzextrusionsverfahren für die Bildung von Mikropartikeln bereitzustellen, worin die Arzneistoffmoleküle im Wesentlichen in der Polymermatrix zur Bildung einer festen Lösung gelöst sind. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikropartikel bereitzustellen, die die Arzneistoffmoleküle bei einer verzögerten Freisetzungsrate über einen längeren Zeitraum abgeben können. Schließlich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, injizierbare Mikropartikelformulierungen für die Behandlung von verschiedenen ZNS-Erkrankungen bereitzustellen, einschließlich Erkrankungen oder Zustände, die durch Entgegenwirken bzw. Antagonisieren den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT₂-Rezeptor behandelbar sind, wie Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen, Schlafstörungen, Depression, Angstzustand, Anorexie und Arzneistoffabhängigkeit.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die feste Lösung eines bioabbaubaren Polymers und eines pharmazeutisch wirksamen Moleküls durch ein Schmelzextrusionsverfahren hergestellt werden kann. Einige der Vorteile, die einzeln und/oder in Kombinationen durch die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erreicht werden, sind: a) die pharmazeutisch wirksame Verbindung wird im Wesentlichen in der bioabbaubaren Polymermatrix zur Bildung einer festen Lösung gelöst; b) die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können leicht zu Mikropartikeln geformt werden; und c) die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zu injizierbaren Formulierungen zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs formuliert werden. Vorteilhafterweise sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der Behandlung von verschiedenen ZNS-Erkrankungen verwendbar.
Somit wird gemäß der Ausführung der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend die Schritte von:

a) Vermischen einer geeigneten Menge von pharmazeutischem Wirkstoff der Formel I:
Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit einer geeigneten Menge an bioabbaubarem Polymer für einen ausreichenden Zeitraum und bei geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen zur Bildung eines trockenen Gemisches des pharmazeutischen Wirkstoffs und des Polymers, wobei das bioabbaubare Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als etwa 60°C aufweist;
b) Unterziehen des Trockengemisches einem geeigneten Mischen unter Scherwirkung unter Verwendung eines Einschneckenextruders unter geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen für einen ausreichenden Zeitraum, sodass das Polymer unter Bildung eines fluidisierten Mediums erweicht und der pharmazeutische Wirkstoff ausreichend gelöst wird, um eine feste Lösung aus einem im Wesentlichen homogen dispergierten Gemisch des pharmazeutischen Wirkstoffs und des Polymers zu bilden und das homogene Gemisch zu einem Strang geformt wird;
c) Pelletisieren des Strangs; und
d) Pulverisieren der Pellets zur Bildung von Mikropartikeln mit verzögerter Freisetzung des bioabbaubaren Polymers und des pharmazeutischen Wirkstoffs, wobei die Mikropartikel eine Größenverteilung im Bereich von etwa 10 bis 200 μm aufweisen, sodass die Mikropartikel zur Bildung einer injizierbaren Formulierung geeignet sind.

Formel I
In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung eines Arzneimittelstoffs bereitgestellt, umfassend Mikropartikel mit einer Größenverteilung im Bereich von etwa 10 bis 100 μm, gebildet aus:

a) einem bioabbaubaren Polymer in einer Menge von etwa 80 bis 95 Gewichtsprozent, worin das Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als etwa 60°C aufweist; und
b) einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge von etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent;

Formel I
worin die Verbindung im Wesentlichen gelöst und gleichförmig in dem Polymer dispergiert wird.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Wie hierin, sollen die nachstehenden Begriffe die ausgewiesenen Bedeutungen und/oder Definitionen aufweisen:
"Bioabbaubares", "bioabsorbierbares", "bioresorbierbares" oder "bioerodierbares" Polymer soll jedes Polymermaterial bedeuten, das einem Abbauverfahren in einer biologischen Umgebung, wie Verbrauch durch einen menschlichen Körper, unterliegen kann und zu Produkten, die leicht aus dem Körper entfernt werden können, umgewandelt wird.
"Arzneistoff", "Medikament" bzw. „Arzneimittel", "pharmazeutisch wirksam" oder "therapeutisch wirksam" soll jede organische Verbindung oder Substanz mit Biowirksamkeit bedeuten und angepasst oder für einen therapeutischen Zweck verwendet werden.
"Mikropartikel", "Mikrokugeln" oder "Mikrokapseln" soll jedes frei fließende Pulver, das im Wesentlichen aus kugelförmigen Partikeln von 500 μm oder weniger im Durchmesser, gewöhnlich 200 μm oder weniger im Durchmesser, besteht, bedeuten.
"Monolithisch" soll eine Zusammensetzung bedeuten, in der der Wirkstoff im Wesentlichen homogen durch eine im Wesentlichen therapeutisch inerte Matrix dispergiert ist.
"Patient" bedeutet ein Warmblüter, wie beispielsweise Ratte, Maus, Hunde, Katzen, Meerschweinchen und Primaten, wie Menschen.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf jene Salze, die bei der verabreichten Dosierung zum Erreichen des gewünschten Effekts nicht wesentlich toxisch sind und nicht unabhängig wesentliche pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Die innerhalb des Umfangs dieses Begriffes eingeschlossenen Salze sind Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Formiat, Acetat, Propionat, Succinat, Glycolat, Lactat, Maleat, Tartrat, Citrat, Ascorbat, α-Ketoglutarat, Glutamat, Aspartat, Malat, Hydroxymalat, Pyruvat, Phenylacetat, Benzoat, p-Aminobenzoat, Anthranilat, p-Hydroxybenzoat, Salicylat, Hydroxyethansulfonat, Ethylensulfonat, Halogenbenzolsulfonat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methansulfonat, Sulfanilat und dergleichen.
"Pharmazeutisch verträglicher Träger" ist ein Lösungsmittel, Dispersionsmittel, Exzipient, Hilfsmittel oder anderes Material mit annehmbarer Toxizität, das mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemischt wird, um die Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu erlauben; d.h. eine Dosierungsform, die an den Patienten verabreicht werden kann. Ein Beispiel für einen solchen Träger ist ein pharmazeutisch verträgliches Öl, das typischerweise zur parenteralen Verabreichung verwendet wird.
"Feste Lösung" bedeutet, dass das pharmazeutisch wirksame Molekül im Wesentlichen in dem Polymer gelöst ist, um ein Ein-Phasen-System zu bilden.
"Verzögerte Freisetzung" bedeutet, dass eine Zusammensetzung, wenn an einen Patienten verabreicht, das Wirkmolekül bei einem Beharrungszustand für einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen, vorzugsweise für einen Zeitraum von etwa 2 Wochen bis einen Monat, oder für längere Zeiträume, falls benötigt, freisetzen kann.
"Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die beim Behandeln der genannten Störung oder des genannten Zustands wirksam ist.
"Behandeln" oder "Behandlung" bedeutet das Lindern von Symptomen, Entfernen der Ursache des Symptoms, entweder auf einer zeitlichen oder dauerhaften Grundlage, oder dem Auftreten von Symptomen der genannten Störung oder des genannten Zustands vorzubeugen oder ihn zu verlangsamen.
Einer der Vorteile des vorliegenden, erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Mikropartikel von gut definierter Größenverteilung erhalten werden können, worin das pharmazeutisch wirksame Molekül in der bioabbaubaren Polymermatrix gelöst ist, wodurch eine feste Lösung entsteht. Dies wird durch ein skalierbares Schmelzextrusionsverfahren erreicht, wodurch die Anwendung von unerwünschten Lösungsmitteln, die bei den herkömmlichen Verfahren verwendet werden, vermieden wird. Somit eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur Umweltvorteile (d.h. vermeidet die Entsorgung von Lösungsmitteln), sondern liefert auch einen wirtschaftlichen Weg zur Erzeugung von Arzneistoffformulierungen zur verzögerten Abgabe. Ein weiterer wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass durch die Ausführung der Erfindung die gut definierten Mikropartikel von enger Größenverteilung hergestellt werden können, die zum Bilden einer Vielzahl von injizierbaren Formulierungen verwendbar sind. Ein noch weiterer Vorteil, der durch die Ausführung der Erfindung erzielt wird, besteht darin, dass eine feste Lösung eines bioabbaubaren Polymers und eines pharmazeutisch wirksamen Moleküls leicht hergestellt werden kann, wobei das wirksame Molekül ein kleines neuro-wirksames Nicht-Peptid-Molekül ist und eine reaktive Gruppe, wie eine Hydroxygruppe, enthalten kann.
Durch überlegte Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die gebildeten Mikropartikel im Wesentlichen frei von beliebigen anderen reaktiven Produkten des pharmazeutisch wirksamen Moleküls und des bioabbaubaren Polymers. Überra schenderweise eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren pharmazeutische Zusammensetzungen, worin die Bioverfügbarkeit des pharmazeutisch wirksamen Moleküls verstärkt wird, auf Grund der Tatsache, dass das wirksame Molekül im Wesentlichen in der Polymermatrix gelöst ist. Somit sind die Mikropartikel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Wesentlichen „monolithisch". Das heißt, das wirksame Molekül wird gleichförmig durch die Polymermatrix dispergiert. Es sollte angemerkt werden, dass viele von diesen hierin beschriebenen Merkmalen durch die meisten der herkömmlichen Verfahren, einschließlich Lösungsmittel- und andere Schmelzextrusionsverfahren, nicht leicht erreichbar sind.
Im Einklang mit der Ausführung der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt. In dem erfindungsgemäßen Verfahren beinhaltet der erste Schritt das Mischen einer geeigneten Menge des pharmazeutisch wirksamen Moleküls mit einer geeigneten Menge des bioabbaubaren Polymers für einen ausreichenden Zeitraum und bei geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen zur Bildung eines Trockengemisches.
Das Mischen des Polymers und des pharmazeutisch wirksamen Moleküls kann bei Umgebungsatmosphärenbedingungen, vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 20°C bis 30°C und bei Atmosphärendruck, erfolgen. Die zum Mischen erforderliche Zeit hängt von den Mengen des Polymers und den angewendeten wirksamen Molekülen ab und kann 30 Minuten bis 2 Stunden oder mehr beinhalten. Das Polymer und das pharmazeutisch wirksame Molekül können so verwendet werden, wie von kommerziellen Quellen, im Allgemeinen in Form von Pulver oder Pellets, erhalten werden. Jedoch wurde beobachtet, dass es vorteilhaft ist, das Pulver oder die Pellets zur Bildung eines gut vermischten Trockengemisches zu vermahlen. Beliebige der auf dem Fachgebiet bekannten Vermahlungs- oder Mahltechniken können für diesen Zweck verwendet werden, einschließlich kryogene Vermahl- oder Mahlverfahren.
Es wurde auch beobachtet, dass Trocknen des Trockengemisches von Polymer und pharmazeutisch wirksamem Molekül auch vorteilhaft ist, um jegliche zurückbleibende Feuchtigkeit in dem Polymer oder dem wirksamen Molekül zu entfernen. Unter den verschiedenen Vorteilen sind zwei wesentliche Vorteile des Trocknens des Trockengemisches: a) Minimierung des Abbaus des Polymers; und b) Minimierung von beliebiger potenzieller Reaktion zwischen dem Polymer und dem pharmazeutisch wirksamen Molekül. Jede von den auf dem Fachgebiet bekannten Trocknungstechniken kann angewendet werden. Beispielsweise stellt das Trocknen des Gemisches unter Vakuum bei etwa Raumtemperatur; d.h. 20 bis 30°C für einen Zeitraum von etwa 2 bis 48 Stunden oder länger, wünschenswerte Ergebnisse bereit.
Wie hierin vorstehend ausgewiesen, kann eine breite Vielzahl von pharmazeutisch wirksamen Nicht-Peptid-Molekülen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 600 in dieser Erfindung angewendet werden. Der wie hierin verwendete Ausdruck "Nicht-Peptid" soll die Moleküle bezeichnen, die keine Peptide darstellen, das heißt, Moleküle, die nicht durch die Reaktion von zwei oder mehreren der natürlich vorkommenden Aminosäuren gebildet werden. Eine breite Vielzahl von bioabbaubaren Polymeren kann in dieser Erfindung angewendet werden, jedoch sind bioabbaubare Polymere mit einer Glasübergangstemperatur (T_g) weniger als etwa 60°C besonders bevorzugt. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glasübergangstemperatur" auf die Erweichungstemperatur des Polymers; d.h. die Übergangstemperatur, oberhalb der ein nichtkristallines Polymer ausreichend thermische Energie aufweist, damit sich lange Segmente von jeder Polymerkette statistisch bewegen. In anderen Worten, bei einer Temperatur, höher als die Glasübergangstemperatur, haben die Polymermoleküle ausreichend Bewegung, um mobil zu sein, und dies wird hierin als ein "fluidisiertes Medium" bezeichnet.
In einem zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das in dem ersten Schritt erhaltene Trockengemisch einem geeigneten Mischen unter Scherwirkung bei geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen für einen ausreichenden Zeitraum unterzogen, sodass das Polymer zur Bildung eines fluidisierten Mediums erweicht. Wie hierin verwendet, bedeutet "Mischen unter Scherwirkung" bzw. „Mischen unter Einwirkung von Scherkraft" das Mischen von dem Trockengemisch bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise oberhalb der Glasübergangstemperatur des Polymers unter Scherwirkung unter Anwendung von beliebigen, auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird Mischen unter Scherwirkung in einer Mischschale oder einer wie hierin beschriebenen Extrusionsausrüstung ausgeführt. Die Bedingungen werden derart gehalten, dass sich das pharmazeutisch wirksame Molekül in dem fluidisierten Polymermedium löst und sich im Wesentlichen ein homogenes Gemisch des pharmazeutisch wirksamen Moleküls und des Polymers bildet.
Um die besten Vorteile aus dieser Erfindung zu erreichen, ist es kritisch, dass das pharmazeutisch wirksame Molekül in der Polymermatrix, wie hierin vorstehend erwähnt, ausreichend mischbar oder gelöst ist. Um das Ausmaß von dem pharmazeutisch wirksamen Molekül, das in der Polymermatrix gelöst ist, zu bestimmen, kann eine Vielzahl von Techniken, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, in Abhängigkeit von der Art des Polymers und dem angewendeten wirksamen Molekül verwendet werden. Im Allgemeinen kann Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) angewendet werden, um den Anteil des in dem Polymer gelösten wirksamen Moleküls zu bestimmen, wenn das wirksame Molekül einen definierten Schmelzpunkt aufweist. Von der aus dem Schmelzpunktpeak des wirksamen Moleküls bestimmten Schmelzwärme ist es möglich, das Ausmaß des gelösten wirksamen Moleküls zu berechnen. Somit wird, wie sich mehr wirksames Molekül in dem Polymer löst, die Größe des Schmelzpeaks entsprechend vermindert. Der Schmelzpeak liegt gar nicht vor, wenn das gesamte wirksame Molekül in dem Polymer gelöst ist. Zusätzlich sinkt die Glasübergangstemperatur (T_g) des Polymers mit ansteigender Löslichkeit des wirksamen Moleküls. Andere Techniken, wie Ra ster-Elektronen-Mikroskopie (SEM), können zum Bestimmen der Homogenität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Das heißt, das ungelöste, pharmazeutisch wirksame Molekül kann als eine gesonderte Phase erscheinen.
In einem dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das fluidisierte Gemisch des Polymers und pharmazeutisch wirksamen Moleküls zur Bildung eines Strangs gekühlt und pelletisiert. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Pelletisieren" auf die Bildung von Pellets aus dem gemäß der Erfindung gebildeten Strang. Beliebige der auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren können angewendet werden, um das Gemisch von dem Polymer und pharmazeutisch wirksamen Molekül zu einem Strang zu formen und zu pelletisieren. Beispielsweise kann das geschmolzene Fluid mittels Durchleiten durch eine Öffnung zu einem Strang extrudiert werden. Dann wird der Strang über ein Fließband geleitet, wo er durch trockenen Stickstoff oder Luft gespült wird. Der Strang wird schließlich zu einem Pelletisierer zur Bildung von Pellets geführt.
In einem Endschritt werden die Pellets von dem dritten Schritt zur Bildung von Mikropartikeln zur verzögerten Freisetzung des bioabbaubaren Polymers und des pharmazeutisch wirksamen Moleküls pulverisiert. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Pulverisieren" auf die Umwandlung der gemäß dieser Erfindung gebildeten Pellets zu kleiner Partikelform unter Anwendung der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Bildung der Mikropartikel dieser Erfindung, wie kryogenes Vermahlen, wie hierin beschrieben. Die so gebildeten Mikropartikel werden gesiebt, sodass sie eine Größenverteilung im Bereich von etwa 10 bis 200 μm, bevorzugter 10 bis 100 μm, zeigen. Diese Mikropartikel sind zum Bilden einer injizierbaren Formulierung geeignet.
Wie hierin vorstehend erörtert, ist das pharmazeutisch wirksame Molekül für die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens das (+)-Isomer von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als neurowirksames Molekül oder Mittel, welches die Serotoninrezeptor-Antagonistenwirkung ausüben kann und welches einen 5HT_2A-Rezeptorantagonisten darstellt.
Ein beliebiges von dem bekannten bioabbaubaren Polymer kann unter bestimmten speziellen, hierin beschriebenen Bedingungen verwendet werden. Beispielsweise kann ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur unter 60°C bei der Bildung der Mikropartikel der vorliegenden Erfindung angewendet werden, vorausgesetzt, dass die pharmazeutisch wirksamen Moleküle der vorliegenden Erfindung durch Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens ausreichend in einer solchen Polymermatrix gelöst sind. Es sollte weiterhin angemerkt werden, dass solches bioabbaubares Polymer als Rohstoff bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten geeignet ist und seine Funktion durch den Schermischschritt (d.h. Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nachteilig beeinflusst wird. Beispiele für solche Polymere sind Polyester, Polyamide, Polyanhydride, Polyorthoester, Polycarbonate, Poly(phosphoester), Poly(phosphazene), Poly(iminocarbonate) und dergleichen. Es sollte angemerkt werden, dass ein Gemisch, das eines oder mehrere von diesen Polymeren enthält, auch angewendet werden kann. Solche Polymere werden leicht, wie in der hierin zitierten Literatur beschrieben, hergestellt, und sie können kommerziell von spezialisierten Firmen, die dem Fachmann aus dem zutreffenden Herstellungsfachgebiet bekannt sind, erhalten werden.
Besonders bevorzugte Polymere, die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, sind Polyester. Spezielle Beispiele für Polyester schließen Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-Co-glycolid, Polyhydroxybutyrat, Polycaprolacton, Polytartrat und dergleichen ein. Zwei oder mehrere Gemische von diesen Polymeren können auch verwendet werden. Ein besonders bevorzugter Polyester ist Polylactid-Co-glycolid (PLGA).
Das PLGA-Polymer hat eine Vielzahl von Vorteilen, was es für das erfindungsgemäße Verfahren einzigartig macht. Ein Vorteil von PLGA ist, dass es ähnlich zu dem bei der Herstellung von heutigen bioabsorbierbaren Nähten ist. Ein weiterer Vorteil ist, dass dieses Material mit dem Gewebe des ZNS biokompatibel ist. Ein noch weiterer Vorteil ist, dass dieses Material innerhalb des Gewebes des ZNS ohne Erzeugen von irgendwelchen toxischen Abbaunebenprodukten bioabbaubar ist.
Ein wichtiger Vorteil dieses Materials ist, sofern es diese Erfindung betrifft, die Fähigkeit, die Dauer von Arzneistofffreisetzung durch Manipulierung der Bioabbaukinetik des Polymers zu modifizieren; d.h. durch Modifizieren des Verhältnisses von Lactid und Glycolid in dem Polymer. Dies ist besonders wichtig, weil die Fähigkeit zur Abgabe von neuro-wirksamen Molekülen bei einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen vorbestimmten Zeitraum eine wirksamere und wünschenswertere Therapie gegenüber jetzigen Verfahren zur Verabreichung ist. Mikropartikel, die aus diesem Polymer hergestellt wurden, dienen zwei Funktionen: sie schützen Arzneistoffe vor Abbau und sie setzen Arzneistoffe mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen vorgewünschten Zeitraum frei. Wie vorstehend hierin ausgewiesen, sind, obwohl bereits über Polymere zur Verwendung für die Mikroeinkapselung von Arzneistoffen, einschließlich PLGA, berichtet wurde, die physikalischen, chemischen und medizinischen Parameter für das Mikroeinkapseln von Polymer für pharmazeutisch wirksame Moleküle, die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, eng. Dies gilt besonders für die Bildung von injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zur Abgabe an das ZNS von wirksamen Arzneistoffen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispielsweise kann das PLGA-Polymer, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist, einen breiten Bereich von mittlerem Molekulargewicht aufweisen, vorausgesetzt, dass eine Glasübergangstemperatur weniger als 60°C ist. Jedoch ist vor zugsweise das mittlere Molekulargewicht von PLGA-Polymer im Bereich von etwa 20 000 bis etwa 100 000 und liegt bevorzugter zwischen etwa 30 000 und 45 000. Das PLGA-Polymer enthält weiterhin 45 bis 90 Molprozent Lactid- bzw. 10 bis 55 Molprozent Glycolideinheiten.
Das Trockenmischen des Polymers und des pharmazeutisch wirksamen Moleküls in Schritt (a) wird bei Umgebungstemperatur; d.h. bei rund den Atmosphärentemperatur- und -druckbedingungen durchgeführt. Bevorzugter wird das Trockenmischen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 30°C bei Atmosphärendruckbedingungen ausgeführt.
Das Mischen unter Scherwirkung von dem Trockengemisch in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann unter Anwendung einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet bekannten Techniken ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine Mischschale, ausgestattet mit einem Heizelement und Mischblättern, verwendet werden. Verschiedene unterschiedliche Arten von Mischschalen sind aus kommerziellen Quellen erhältlich. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zum Ausführen des Mischens unter Scherwirkung erfolgt durch einen Extruder. Sowohl Einschnecken- als auch Doppelschneckenextruder können zum Ausführen des Mischens unter Scherwirkung in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens angewendet werden.
Der Doppelschneckenextruder ist vorzugsweise ein nach vorn ausgebender Pelletisierer, der durch die Anwendung von einem Schneckenpaar, was die Maschine von einem Einschneckenextruder unterscheidet, gekennzeichnet ist. Der Einschneckenextruder hat eine einzige Schnecke und wendet häufig eine vorgefertigte Schnecke an, und somit können die Schneckenelemente nicht, wie in dem weiter nachstehend beschriebenen Doppelschneckenextruder, variiert werden.
Insbesondere umfasst der Doppelschneckenextruder eine dosierende Zuführeinheit, einen Zylinder, Schnecken, Paddelvorrichtungen, Schneckenwellen, Zylindererhitzer/Kühlvorrichtung, Austrittsdüsen (Kühldüse, Heizdüse, Formdüse) und Extru datschneider und sorgt für eine freie Variation des Compoundierungsdrucks und -temperatur durch eine Auswahl der Schneckengeometrie, Rotationsgeschwindigkeit und Schneckenelemente, die an den Wellen der Schnecke zu befestigen sind. Weiterhin kann der Zylinder, falls notwendig, in einer Vielzahl von Kombinationen von Länge und Typ gemäß der vorgesehenen Verwendung verwendet werden und seine Temperatur kann auch, falls erwünscht, gesteuert werden.
Somit verarbeitet der Doppelschneckenextruder die Zuführung mit zwei Schnecken und sorgt für eine Änderung der Kombination von axialen Schneckenelementen, sodass er viele definitive Vorteile gegenüber dem Einschneckenextruder aufweist, nämlich:

(1) Verglichen mit dem Einschneckenextruder, zeichnet sich der Doppelschneckenextruder durch positives Transportieren der Materialien zwischen Schnecken aus, was leichteres Compoundieren der scherempfindlichen oder niederviskosen Materialien erlaubt. Somit kann beispielsweise Vermischen von unähnlichen Materialien, wie Öl und Wasser, besser mit einem Doppelschneckenextruder ausgeführt werden.
(2) Auch, verglichen mit dem Einschneckenextruder, ist der Doppelschneckenextruder in der Scherkraft, Compoundierungswirkung und Transportkapazität weit überlegen.

Weiterhin sollte angemerkt werden, dass eine umsichtige Auswahl der Schneckenelemente sehr kritisch ist, um den gewünschten, vorgesehenen Vorteil bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten. Es wird angenommen, dass die geeignete Auswahl der Schneckenelemente das Ausmaß der Löslichkeit des pharmazeutisch wirksamen Moleküls in der Polymermatrix beeinflussen kann. Die Schneckenelemente beeinflussen weiterhin die Homogenität der pharmazeutischen Zusammensetzung. Beispielsweise wird beobachtet, dass die Anwendung von einem oder mehreren linksgängigen Elementen den Polymerabbau minimiert und die Löslichkeit des pharmazeutisch wirksamen Moleküls in der Polymermatrix erhöht. Zusätzlich wurde beob achtet, dass geeignete Auswahl von Verknetelementen weiterhin das gleichförmige Mischen und die Löslichkeit des pharmazeutisch wirksamen Moleküls in der Polymermatrix verbessert.
Die Verarbeitungsparameter, wie Druck, Temperatur, Zuführungsgeschwindigkeit von Polymer und dem pharmazeutisch wirksamen Molekül und Mengen und Zuführungsgeschwindigkeiten von Additiven, falls überhaupt verwendet, sind von der Art des pharmazeutisch wirksamen Moleküls und vom Polymer und der angewendeten Mischausrüstung mit Scherwirkung abhängig. Jedoch ist es wichtig, eine Kombination von Parametern auszuwählen, sodass das pharmazeutisch wirksame Molekül, Polymer, usw. bei Temperaturen unterhalb deren Zersetzungspunkten gehalten wird und die Arbeitsparameter gemäß den gewünschten Eigenschaften der Produkte variiert. Somit ist es kritisch, dass die Glasübergangstemperatur (T_g) von dem hierin angewendeten Polymer vorzugsweise unter 60°C ist, sodass das Mischen unter Scherwirkung bei mittleren Temperaturen, wie nachstehend beschrieben, ausgeführt werden kann.
Im Allgemeinen wird Mischen unter Scherwirkung in Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 140°C, vorzugsweise von etwa 80°C bis etwa 120°C und bevorzugter von etwa 95°C bis etwa 115°C, ausgeführt.
Das Compoundierungsgewichtsverhältnis von dem pharmazeutisch wirksamen Molekül zu dem Polymer wird in Abhängigkeit von der Art des pharmazeutisch wirksamen Moleküls, des Polymers und von der vorgesehenen Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung variiert. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis des pharmazeutisch wirksamen Moleküls und des Polymers im Bereich von etwa 5:95 bis etwa 25:75, bevorzugter etwa 10:90 bis etwa 20:80 und besonders bevorzugt etwa 10:90 bis etwa 15:85.
Wie hierin vorstehend ausgewiesen, ist ein wichtiger Vorteil, der bei der Ausführung der Erfindung erhalten wird, dass das pharmazeutisch wirksame Molekül in der Polymermatrix ausreichend gelöst wird. Das Ausmaß von pharmazeutisch wirksa mem Molekül, das in der Polymermatrix gelöst ist, wird in Abhängigkeit von der vorgesehenen Endverwendung und vorgesehenen Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Moleküls gesteuert. Vorzugsweise werden mindestens 50 Gewichtsprozent des pharmazeutisch wirksamen Moleküls in dem Polymer gelöst, bevorzugter wird das pharmazeutisch wirksame Molekül in dem Polymer zumindest zu einem Ausmaß von etwa 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutisch wirksamen Moleküls, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, gelöst.
Wie hierin vorstehend ausgewiesen, sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Mikropartikeln besonders für injizierbare Formulierungen geeignet; das heißt, bei parenteraler Verabreichung. Für parenterale Verabreichung können die Mikropartikel in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger dispergiert und/oder gelöst werden oder als entweder eine Suspension oder Lösung verabreicht werden. Erläuternd für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Salzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle von tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsmittel, wie Benzylalkohol, Puffer, usw., wie auf dem Fachgebiet bekannt, enthalten. Einige Öle, die für intramuskuläre Injektion verwendet werden können, sind Sesam-, Oliven-, Erdnuss-, Mais-, Mandel-, Baumwollsamen-, Erdnuss- und Rizinusöl, wobei, Sesamöl bevorzugt ist. Die Formulierung zur verzögerten Freisetzung wird vorzugsweise intramuskulär, subkutan oder intravenös verabreicht, wobei intramuskuläre Verabreichung bevorzugt ist, obwohl andere Verabreichungswege, wie oral, transdermal, Nasenspray, usw., angewendet werden könnten, falls für die Bedürfnisse des Patienten geeignet.
Die Mikropartikel können mit einem beliebigen inerten Träger angemischt und in Laborassays verwendet werden, um die Konzentration des pharmazeutisch wirksamen Moleküls, das aus den Mikropartikeln freigesetzt wird, enthalten im Urin, Serum, usw. der Patienten, wie auf dem Fachgebiet bekannt, zu bestimmen.
Folglich setzt die Suspension oder Lösung, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet wird, wenn an einen Patienten verabreicht, das pharmazeutisch wirksame Molekül für einen Zeitraum von mindestens etwa 2 Wochen bei einer ausreichenden Dosis zum Entgegenwirken der Wirkungen von Serotonin auf den 5HT_2A-Rezeptor, bevorzugter für einen Zeitraum von etwa 2 Wochen bis etwa einen Monat, frei. Jedoch kann eine Suspension oder Lösung, die das wirksame Molekül länger als einen Monat freisetzen kann, auch hergestellt werden, falls es einen Bedarf zur Verabreichung einer solchen Suspension oder Lösung bei einem Patienten mit Bedarf dafür gibt.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird ein Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischer Zusammensetzung bereitgestellt, das die nachstehenden Schritte umfasst.
In Schritt (a) von dieser bevorzugten Ausführungsform wird eine geeignete Menge von pharmazeutisch wirksamer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit einem Polylactid-Co-glycolidpolymer bei einer Temperatur von 25°C und atmosphärischen Druckbedingungen für einen ausreichenden Zeitraum vermischt, zur Bildung eines Gemisches der Verbindung und des Polymers, wobei das Gewichtsverhältnis der Verbindung zu dem Polymer im Bereich von 10:90 bis 15:85 liegt und wobei das Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als 60° aufweist. Trocknen des Gemisches unter Vakuum bei einer Temperatur von 25°C für einen ausreichenden Zeitraum, sodass der Feuchtigkeitsgehalt des Gemisches weniger als 0,02 Gewichtsprozent ist.
In Schritt (b) passiert das Trockengemisch einen erhitzten Doppelschneckenextruder mit mindestens einem linksgängigen Element bei einer ausreichenden Scherrate und bei einer Temperatur von 95°C bis 115°C für einen ausreichenden Zeitraum, sodass das Polymer unter Bildung eines fluidisierten Mediums erweicht wird, und die Verbindung wird sich im Wesentli chen in dem Polymer unter Bildung einer festen Lösung mit einem im Wesentlichen homogen dispergierten Gemisch der Verbindung in der Polymermatrix lösen und Extrudieren das homogene Gemisch zu einem Strang, wobei die Scherbedingungen in einer derartigen Weise gehalten werden, dass weniger als ein Gewichtsprozent der Verbindung mit dem Polymer reagiert.
In einer bevorzugteren Form dieser Ausführungsform wurde beobachtet, dass die Anwendung von mindestens einem linksgängigen Element beim Aufbauen der Schnecke die Qualität der gebildeten Mikropartikel stark verbessert. Die Mikropartikel von dieser Ausführungsform erfassen mehr von dem pharmazeutisch wirksamen Molekül, das in der Polyestermatrix gelöst ist und so homogener. Zusätzlich wurde beobachtet, dass die Anwendung eines engen Temperaturbereichs von etwa 95°C bis etwa 115°C weiterhin die Qualität der pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessert.
In Schritt (c) dieser bevorzugten Ausführungsform wird der Strang der pharmazeutischen Zusammensetzungen von Schritt (b) wie hierin vorstehend beschrieben pelletisiert.
Schließlich werden in Schritt (d) dieser bevorzugten Ausführungsform die Pellets zur Bildung von injizierbaren Mikropartikeln mit einer Größenverteilung in dem Bereich von 10 bis 100 μm der pharmazeutischen Zusammensetzung pulverisiert und gesiebt.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die feste Lösung, die das PLGA-Polymer und Verbindung I enthält, wie hierin vorstehend beschrieben, gebildet. In dieser bevorzugten Ausführungsform wird das Trockenmischen oder Mischen von PLGA und Verbindung I bei einer Temperatur von etwa 25°C durchgeführt. Bevorzugtes Gewichtsverhältnis von PLGA:Verbindung I liegt im Bereich von etwa 10:90 bis 15:85. Bei dieser Ausführungsform wurde beobachtet, dass das Trocknen des trockenen Gemisches unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 25°C für einen Zeitraum von etwa 16 Stunden die Qualität der Mikropartikel verbessert. Vorzugs weise ist es vorteilhaft, das Gemisch zu einem derartigen Ausmaß zu trocknen, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Gemisches weniger als etwa 0,02 Gewichtsprozent ist. Der Feuchtigkeitsgehalt des Trockengemisches kann durch jede der auf dem Fachgebiet bekannten Techniken bestimmt werden, wie beispielsweise das Karl-Fisher-Verfahren. Das Trocknen minimiert jeglichen Abbau von dem PLGA-Polymer und vermindert im Wesentlichen die Bildung von beliebigem Umesterungsprodukt zwischen PLGA und Verbindung I.
In einer weiteren Facette dieser Erfindung wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung für die verzögerte Freisetzung einer medikamentösen Substanz bereitgestellt, die Mikropartikel mit einer Größenverteilung im Bereich von etwa 10 bis 100 μm umfasst, gebildet aus:

a) einem wie vorstehend beschriebenen bioabbaubaren Polymer in einer Menge von etwa 80 bis 95 Gewichtsprozent, wobei das Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als etwa 60°C aufweist; und
b) einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge von etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent;

In einer bevorzugteren Ausführungsform von diesem Aspekt der Erfindung ist das bevorzugte Polymer Polylactid-Co-glycolid-Polymer (PLGA). Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Verbindung I zu PLGR ist 15:85 bis 5:95.
Wie hierin beschrieben, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt werden, der über den bevorzugten Weg verabreicht werden kann, um eine verzögerte Freisetzung von Verbindung I zu erzeugen. Das heißt, (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol, Formel I, wird dem Patienten über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen zugeführt. Vorzugsweise umfasst die Formulierung zur verzögerten Freiset zung von Mikropartikeln der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur parenteralen Verabreichung als eine wässrige Suspension, Öllösung, Ölsuspension oder -emulsion, wie hierin vorstehend beschrieben. Bevorzugter setzen pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, falls an einen Patienten verabreicht, Verbindung I für einen Zeitraum von mindestens etwa 2 Wochen und bevorzugter für einen Zeitraum von etwa 2 Wochen bis etwa einen Monat, bei einer Dosis, die ausreichend ist, um den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor entgegenzuwirken, frei.
Da die Mikropartikel der vorliegenden Erfindung (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol ("Wirkbestandteil") an den Patienten für die therapeutische Wirkung freisetzen, sind die erfindungsgemäßen Mikropartikel für alle Indikationen zur Verwendung, für die der Wirkbestandteil verwendet wird, verwendbar. Einige von diesen Indikationen zur Verwendung wurden in den erteilten Patenten generisch beschrieben, sodass sie den Wirkbestandteil umfassen (US-Patent Nr. 4 783 471), oder insbesondere den Wirkbestandteil erfassen (US-Patente Nrn. 5 134 149; 5 561 144; 5 618 824; 5 700 812; 5 700 813; 5 721 249; und PCT/US97/02597). Diese Literaturstellen offenbaren die Anwendungen von Psychose (einschließlich Schizophrenie), obsessiver kompulsiver Störung, thrombotischer Krankheit, koronaren Vasospasmus, intermittierender Klaudikation, Anorexia nervosa, Raynaud'sches Phänomen, Fibromyalgie, extrapyramidalen Nebenwirkungen, Angstzustand, Arrhythmie, Depression und bipolarer Störung, Schlafstörung oder Drogenmissbrauch (beispielsweise Kokain, Nikotin, usw.). Einige von diesen Indikationen wurden in den vorstehend beschriebenen Patenten und in US-Patenten Nummern 4 877 798 und 5 021 428 offenbart.
Psychosen, wie hierin, sind Zustände, wo die Patientenwahrnehmung eine Hauptmentalstörung von organischem und/oder emotionalem Ursprung ist, gekennzeichnet durch Störung der Persönlichkeit und Verlust von Kontakt mit der Realität; häu fig mit Wahn, Halluzinationen oder Sinnestäuschung. Repräsentative Beispiele für psychotische Krankheiten, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden können, schließen Schizophrenie, schizophreniforme Störung, schizobeeinflusste Störung, Wahrnehmungsstörung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störung, die nicht anders ausgewiesen ist, und Substanz-induzierte psychotische Störung ein. Siehe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe, American Psychiatric Association. Der Wirkbestandteil ist gegenwärtig in klinischen Versuchen für die Behandlung von Schizophrenie.
Der Wirkbestandteil hat das Profil eines atypischen Antipsychotikums in zahlreichen vorklinischen neurochemischen, elektrophysiologischen und Verhaltensmodellen von antipsychotischer Wirksamkeit. Diese Wirkungen schließen Verminderung von MDMA-induzierter Dopaminfreisetzung in das Striatum, selektive Wirkungen auf A10 gegen A9 neuronale Wirksamkeit nach chronischer Verabreichung, Blockade von Amphetamin-stimulierter Bewegung, und Umkehrung von 5-HT₂-Agonisten-induzierten Mängeln bei der Prepulsinhibierung und latenten Inhibierung, ein. Siehe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266: 684–691 (1993). S. M. Sorensen et al., "Characterization of the 5-HT₂ receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies"; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 968–981 (1996), J. H. Kehne, "Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT_2A antagonist with a favorable CNS safety profile"; und CNS Drug Reviews, 3(1): 49–67 (1997), C. J. Schmidt et al., "MDL 100,907: A selective 5-HT_2A receptor antagonist for the treatment of schizophrenia".
Patienten mit obsessiven-kompulsiven Störungen (OCD) hemmen oder "kontrollieren" aufdringliche quälende Gedanken oder Bilder nicht. Da OCD durch einen Mangel an "kognitiver Kontrolle [gating]" und durch anomale bzw. abweichende metabolische Wirkung im Kreislauf unter Verbinden von Orbitalkortex und Striatum charakterisiert ist, wurde vorhergesagt, dass OCD-Patienten Mangel an PPI (prepulsive Inhibierung) zeigen könnten. Es wurde gefunden, dass der Wirkbestandteil zerstörtes PPI wiederaufbaut. Siehe Psychopharmacology 124: 107–116 (1996), R. A. Padich, et al., "5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT_2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats."
Der Wirkbestandteil ist auch wirksam bei der Vorbeugung von akuter Thrombose, insbesondere jener der koronaren Herzarterien. Diese Verbindung senkt die Geschwindigkeit des Thrombozytenaggregats im Ergebnis von geringen Veränderungen der endothelialen Gefäßinnenwände und beugt deshalb der Bildung von akuten pathologischen Thrombi vor. Siehe US-Patent Nr. 5 561 144 zur Beschreibung.
Angstzustand, Variante Angina, Anorexia nervosa, Raynaud'sches Phänomen und koronare Vasospasmen werden in der in der 27. Ausgabe von Dorland's Illustriertem Medizinischem Wörterbuch definiert.
Fibromyalgie ist ein chronischer Erkrankungszustand, worin der Patient an zahlreichen Symptomen leidet, wie beispielsweise verbreitertem, verallgemeinertem Muskelskelettschmerz, Schmerzen, Ermüdung, Morgensteifheit und einer Schlafstörung, die für einen 4-Stufen-Schlaf gekennzeichnet nicht hinreichend ist.
Extrapyramidale Nebenwirkungen begleiten häufig die Verabreichung von neuroleptischen Mitteln, wie Haloperidol und Chlorpromazin. Patienten erfahren häufig ein Parkinsonähnliches Syndrom, wobei sie Muskelsteifheit und -tremore erfahren. Andere erfahren Akathisie und akute dystonische Reaktionen.
Der Wirkbestandteil erhöht die Dauer des Wirkungspotenzials von Herzgewebe unter Erzeugung einer Erhöhung in der re fraktorischen Periode des Gewebes, was unter dem Klassifizierungssystem von Vaughan Williams, Klasse III, antiarrhythmische Wirkung zeigt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zum Behandeln von Drogenmissbrauch bei Patienten verwendet werden. Siehe T. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183: 1924, worin 5HT₂-Antagonist die Bevorzugung für sowohl Alkohol als auch Kokain in dem Nagermodell von Drogenmissbrauch bevorzugt. Andere Tiermodelle, wie das Nagerselbststimulierungsmodell, beschrieben in R. A. Frank, et. al., Behavioral Neuroscience 101: 546–559 (1987), können verwendet werden, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung zur Behandlung von Drogenmissbrauch zu demonstrieren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind beim Behandeln von Patienten mit depressiven Störungen und bipolaren Störungen verwendbar. In dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Dritte überarbeitete Ausgabe) ("DSM-III-R"), die hierin durch Hinweis einbezogen ist, werden depressive Störungen als Hauptdepression, Dysthymie und depressive Störung NOS definiert. Wir schließen in diese Kategorie auch hauptdepressive Episode, einschließlich chronischer Typ, Melancholie und saisonale Muster ein. Bipolare Störungen schließen bipolare Störung, Cyclothymie und bipolare Störung NOS ein.
Ein Merkmal von depressiven Störungen sind eine oder mehrere Perioden der Depression, ohne eine Historie von entweder manischen oder hypomanischen Episoden. Ein Merkmal von bipolaren Störungen ist das Vorliegen von einer oder mehreren manischen oder hypomanischen Episoden, gewöhnlich begleitet von einer oder mehreren hauptdepressiven Episoden. Eine manische oder hypomanische Episode ist ein ausgeprägter Zeitraum, während dem die vorherrschende Stimmung entweder erhöht, ausgedehnt oder gereizt ist und es verbundene Symptome von dem manischen Syndrom, wie in DSM-III-R definiert, gibt. Die Stö rung ist schwer genug, um deutliche Beeinträchtigung im geschäftsmäßigen oder sozialen Leben zu verursachen.
Hauptdepression hat eine oder mehrere hauptdepressive Episoden. Eine hauptdepressive Episode ist gekennzeichnet durch: (1) mindestens fünf von den Nachstehenden: gesenkte Stimmung, Verlust an Interesse an Freude (Anhedonie), wesentlichen Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme, wenn keine Diät befolgt wird, Insomnie oder Hypersomnie, psychomotorische Bewegung oder Zurückhalten, Ermüdung oder Verlust an Energie, Gefühle von Nutzlosigkeit oder übermäßige oder ungeeignete Mitschuld, verminderte Fähigkeit zum Denken oder Konzentrieren, oder wiederkehrende Gedanken von Tod, einschließlich Suizid; (2) kann nicht erkannt werden, dass ein organischer Faktor die Störung gestartet und aufrecht gehalten hat; (3) es gibt keine Wahnvorstellungen oder Halluzinationen für zwei Wochen, in Abwesenheit von vorherrschenden Stimmungssymptomen; und (4) es ist nicht überlagert von Schizophrenie, schizophreniformer Störung, Wahnstörung oder psychotischer Störung NOS.
Dysthymie hat eine Historie von gesenkter Stimmung mehrere Tage als nicht für mindestens zwei Jahre, und während der ersten zwei Jahre der Störung erfüllt der Zustand nicht die Kriterien für eine depressive Hauptepisode. Die gesenkte Stimmung für Kinder und Jugendliche kann sich als Reizbarkeit zeigen. Auch vorliegend sind mindestens zwei der Nachstehenden: schlechter Appetit oder Überessen, Insomnie oder Hypersomnie, wenig Energie oder Ermüdung, geringe Selbstachtung, schlechte Konzentration oder Schwierigkeit bei der Ausführung von Entscheidungen oder Gefühl von Hoffnungslosigkeit. Diese Symptome sind nicht überlagert von einer chronischen psychotischen Störung, wie Schizophrenie oder Wahnstörung. Auch kann nicht bestimmt werden, dass ein organischer Faktor die Störung gestartet und gehalten hat.
Es gibt viele Wege, um zu zeigen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung beim Behandeln von depressiven Störungen und bipolaren Störungen, wie in Tiermodellen, verwendbar ist. Siehe beispielsweise "Animal Models as Simulations of Depression" von Paul Willner, TIPS 12: 131–136 (April 1991); "Animal Models of Depression: An overview" von Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425–455 (1990). Ein solches Modell ist das chronische milde Stress-Modell von Depression ("CMS" [Chronic Mild Stress Model of Depression)].
CMS wendet milde Stressoren, wie Nahrungs- und Wasserentzug, Käfigkippen, Veränderungen im Käfigboden, usw. an. Über einen Zeitraum von Wochen der Aussetzung der milden Stressoren vermindern die Tiere schrittweise ihren Verbrauch einer stark bevorzugten Saccharoselösung, die (bei unbehandelten Tieren) für einige Wochen vorherrscht, nach dem Beginn des Stress. Diese gesenkte Empfindlichkeit auf Belohnung (die Saccharoselösung) reflektiert auf Anhedonie, ein Symptom einer hauptdepressiven Episode (siehe beispielsweise Behavioral Pharmacol. 5: 1. Ergänzung, Seite 86 (1994), wo Lithium, Carbamazepin und Ketoconazol in CMS bewertet wurden; Psychopharmacology 93: 358–364 (1987), wo ein tricyclisches Antidepressivum in CMS bewertet wurde; Behavioral Pharmacology: 5: 344–350 (1994), wo ein Catechin-O-methyl-Transferaseinhibitor in CMS bewertet wurde).
Die nachstehende CMS-Studie wurde unter Verwendung des Wirkbestandteils der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen (nachstehend "MDL 100,907"), im Vergleich zur bekannten Antidepressivumverbindung Imipramin, ausgeführt.
Männliche Wistarratten wurden zwei Monate vor dem Beginn des Versuchs in das Labor gebracht, wobei sie zu der Zeit ungefähr 300 g wogen. Ausgenommen, wie nachstehend beschrieben, wurden die Tiere einzeln mit Nahrung und Wasser frei verfügbar und bei einem 12 Stunden Hell-Dunkel-Zyklus (Licht an bei 8 Uhr morgens) bei einer Temperatur von etwa 22°C gehalten.
Die Tiere wurden zuerst trainiert, um eine 1%ige Saccharoselösung zu verbrauchen, wobei das Trainieren aus acht 1-Stunde-Grundlinientests bestand, wobei die Saccharose in dem Heimkäfig vorlag, gefolgt von 14 Stunden Nahrungs- und Wasserentzug; die Einnahme wurde durch Wiegen von vorgewogenen Flaschen, enthaltend die Saccharoselösung am Ende des Tests, gemessen. Anschließend wurde der Saccharoseverbrauch unter ähnlichen Bedingungen in wöchentlichen Intervallen während des gesamten Versuchs verfolgt.
Auf der Grundlage ihrer Saccharoseaufnahme in dem Endgrundlinientest wurden die Tiere in zwei zusammenpassende Gruppen geteilt. Eine Tiergruppe wurde einem chronischen, milden Stressverfahren für einen Zeitraum von 9 aufeinander folgenden Wochen unterzogen. Jede Woche des Stressregimes bestand aus: zwei Perioden von Nahrungs- und Wasserentzug (12 und 14 Stunden), zwei Perioden von 45 Grad Käfigneigung (12 und 14 Stunden+), zwei Perioden von unterbrechender Nachtbeleuchtung (Licht an und aus alle 2 Stunden), zwei 14-Stunden-Perioden von verschmutztem Käfig (200 ml Wasser in Sägespänestreu), zwei 14-Stunden-Perioden von paarweisem Halten, zwei 14-Stunden-Perioden von stroboskopischer Beleuchtung mit geringer Intensität (150 Blitze/min). Die Stressoren wurden kontinuierlich über den Tag und die Nacht angewendet und statistisch aufgelistet. Kontrolltiere wurden in einem gesonderten Raum gehalten und hatten keinen Kontakt mit den gestressten Tieren. Sie wurden für die 14 Stunden, die jedem Saccharosetest vorangingen, von Nahrung und Wasser abgehalten, jedoch andererseits waren Nahrung und Wasser in dem Haltungskäfig frei zugänglich. Auf der Grundlage ihrer Saccharoseaufnahmebewertungen nach 3 Wochen Stress wurden sowohl gestresste als auch Kontrolltiere jeweils weiterhin in zwei zusammenpassende Untergruppen (n = 8) geteilt, und für anschließende fünf Wochen empfingen sie tägliche Verabreichungen von Träger (1 ml/kg, intraperitoneal (ip)) Imipramin (10 mg/kg, ip) oder MDL 100,907 (oral 0,002, 0,02 und 0,2 mg/kg). Alle Arzneistoffinjektionen waren in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht. Die Arzneistoffe wurden um 10 Uhr morgens verabreicht und die Saccharosetests wurden 24 Stunden nach der letzten Arzneistoffbehandlung ausgeführt.
Nach fünf Wochen wurden die Behandlungen beendet und nach einer Woche Entzug wurde der letzte Saccharosetest ausgeführt. Der Stress wurde über einen Zeitraum der Behandlung und des Entzugs fortgesetzt.
Die Ergebnisse wurden durch Mehrfachvarianzanalyse analysiert, gefolgt von Fisher's LSD-Test für post-hoc-Vergleiche, was bedeutet:
Chronischer milder Stress, verursacht durch schrittweise Senkung im Verbrauch von 1%iger Saccharoselösung in dem Endgrundlinientest, Saccharoseaufnahme war ungefähr 13 g in beiden Gruppen. Nach drei Wochen Stress (Woche 0) blieb die Aufnahme bei 12,4 (±0,4) g in den Kontrollen, fiel jedoch auf 7,2 (±0,2) g bei gestressten Tieren (p < 0,001). Ein solcher Unterschied zwischen Kontroll- und gestressten Tieren, die mit Träger behandelt wurden, bestand bei einem ähnlichen Niveau für den Rest des Versuchs.
Imipramin hatte keine wesentliche Wirkung auf die Saccharoseaufnahme bei Kontrolltieren [F(1,84) = 0,364; NS]. Jedoch verursachte der Arzneistoff eine schrittweise Erhöhung der Saccharoseaufnahme bei gestressten Tieren [F(1,84) = 16,776; p < 0,001]. Die Saccharoseaufnahme bei mit Imipramin behandelten, gestressten Tieren wurde signifikant erhöht von Woche-O-Bewertungen nach vier Wochen Behandlung (p = 0,05), und nach fünf Wochen Behandlung gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen mit Arzneistoff behandelten, gestressten Tieren und mit Arzneistoff und mit Salzlösung behandelten Kontrollen. Die Erhöhung von Saccharoseaufnahme in mit Imipramin behandelten, gestressten Tieren wurde bei ähnlichem Niveau eine Woche nach Entzug des Arzneistoffs gehalten.
MDL 100,907 hatte keine signifikante Wirkung auf die Saccharoseaufnahme bei Kontrolltieren [Behandlungseffekt: F(3,168) = 0,821; NS-Behandlung × Wochen-Unterbrechung: F(15,168 = 0,499; NS]. Bei gestressten Tieren kehrte MDL 100,907 allmählich den CMS-induzierten Mangel der Saccharoseaufnahme um, was eine signifikante Behandlungswirkung [F(3,168) = 22,567; p < 0,001] und Behandlung × Wochen Unterbrechung (F(15,158) = 1,559; p = 0,05] ergab.
Bei gestressten Tieren, die mit zwei höheren Dosen an MDL 100,907 (0,02 und 0,2 mg/kg) behandelt wurden, waren Saccharoseaufnahmen signifikant von den Anfangsbewertungen (Woche 0) nach zwei (0,02 mg/kg) und drei (0,2 mg/kg) Wochen der Behandlung (p = 0,03 bzw. p = 0,04) erhöht. Diese Wirkung wurde weiterhin während der nächsten Wochen erhöht, und am Ende des Behandlungszeitraums (Woche 5) war die Menge an Saccharoselösung, die durch die Tiere getrunken wurde, vergleichbar mit jener der mit Träger behandelten Kontrollen und signifikant höher als jene von mit Träger behandelten, gestressten Tieren (0,02 mg/kg: p < 0,001, 0,2 mg/kg: p < 0,002).
Bei der niedrigsten Dosis von 0,002 mg/kg hatte MDL 100,907 keine signifikante Wirkung auf die Saccharoseeinnahme über den gesamten Behandlungszeitraum. In der Folge war nach fünf Wochen Behandlung der Saccharoseverbrauch von gestressten Tieren, die mit dieser Dosis behandelt wurden, von den Aufnahmen der mit Träger behandelten, gestressten Tiere (p = 0,860) nicht verschieden und war signifikant geringer als die Aufnahmen von mit Träger behandelten Kontrollen (p < 0,01). Eine Woche nach Entzug der Behandlung waren die Saccharoseaufnahmen bei der gesamten mit MDL 100,907 behandelten Kontrolle wesentlich verändert (0,002 mg/kg: p = 0,2, 0,02 mg/kg: p = 0,9, 0,2 mg/kg: p = 0,4) und gestressten Tieren (0, 002 mg/kg: p = 0,6, 0,02 mg/kg: p = 0,8, 0,2 mg/kg: p = 0,6).
Natürlich können klinische Versuche an Menschen angewendet werden, um die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beim Behandeln von Depression, wie der Anwendung der Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression, zu zeigen. Diese umfasst eine Reihe von 17 Kategorien, worin das Individuum eingestuft wird, beispielsweise auf abgesenkte Stimmung, Mitschuld, Suizidtendenzen, Insomnie, Angstzustand, usw., um eine Bewertung zu erreichen, die dem Arzt anzeigt, ob der Patient unter Depression leidet oder nicht.
Diese Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden Beispiele erläutert, die für Erläuterungszwecke bereitgestellt sind und in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen.
Beispiele (Allgemeines)

In den nachstehenden Beispielen werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:

PLGA 50/50	– 50/50 Molverhältnis von Poly(DL-lactid-Co-glycolid).
DSC	– Differential-Scanning-Kalorimetrie.
GPC	– Gel-Permeations-Chromatographie.
HPLC	– Hochdruck-Flüssig-Chromatographie.
IV	– logarithmische Viskositätszahl.
MV	– Schmelz-Viskosität.
NMR	– Kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie.
SEM	– Rasterelektronenmikroskopie.
T_g	– Glasübergangstemperatur.
T_m	– Schmelzpunkt – die Peakschmelztemperatur.

Allgemeine Analytische Techniken, die für die Charakterisierung verwendet werden: Eine Vielzahl von analytischen Techniken wurde verwendet, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu charakterisieren, welches das Nachstehende einschloss:
NMR: NMR-Analyse wurde unter Verwendung eines 200 MHz Spektrometers für die Bestimmung der Beladungsniveaus an pharmazeutischen Wirkstoffen durchgeführt; d.h. die Arzneistoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ein 500 MHz-Spektrometer wurde für die Quantifizierung des Umeste rungsgrads verwendet. Die Proben wurden als 1-gewichts-prozentige Lösungen in CDCl₃ hergestellt.
DSC: Thermische Übergänge wurden unter Verwendung eines TA Instruments Modell 3200 Kalorimeters gemessen. Die thermischen Scans von 0 bis 200°C wurden in einer Stickstoffatmosphäre unter Anwendung einer Scangeschwindigkeit von 10°C/Minute hergestellt. Die von dem ersten Heizversuch erhaltenen DSC-Kurven wurden für die Analyse genommen.
GPC: Polymer-Molekulargewichte wurden unter Anwendung eines Waters 201 Instruments, ausgestattet mit Brechungsindex und UV-Detektoren, analysiert. Eine Lösung von 2,0 mg/ml Polymer in THF wurde für Analysen hergestellt.
HPLC: Der Arzneistoffgehalt wurde durch HPLC unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1090 Systems gemessen. Die Proben wurden in einer wässrigen CH₃CN-Lösung hergestellt.
IV: Die Lösungsviskosität, logarithmische Viskositätszahl, der Polymerproben wurde bei 25°C in einer Konzentration von 0,5-gewichtsprozentiger Lösung an Polymer in Chloroform gemessen.
MV: Die Schmelzviskosität von PLGA wurde unter Verwendung eines Kayeness-Kapillar-Rheometers bewertet. Die Rheometerkammertemperatur wurde bei 125°C gehalten und die Viskositätsberechnungen basierten auf einer Pressform mit der Abmessung 0,6'' Länge und 0,04'' Durchmesser.
SEM: Proben für SEM wurden durch Gefrierbrechen unter flüssigem Stickstoff zum Freisetzen der inneren Struktur hergestellt. SEM-Mikrographien der gebrochenen Proben wurden nach Beschichten mit Gold bei einer Vergrößerung von 5 000- bis 10 000-fach aufgenommen.
Beispiel 1
Dieses Beispiel 1 zeigt, dass die ausgezeichneten Dispersionen von pharmazeutischen Wirkstoffmolekülen in einer Polymermatrix (d.h. einer festen Lösung) durch Schmelzmischen in einem Haake System 90 Schmelzmischer erhalten werden können.
Das in diesem Beispiel verwendete Polymer war PLGA 50/50 mit einer IV von 0,7 dl/g. Das pharmazeutische Wirkstoffmolekül, das in diesem Beispiel verwendet wurde, war Verbindung I, (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (Formel I).
Das Haake System 90 wurde mit einer erhitzten Mischschale mit drei Zonen von Temperatursteuerung ausgestattet. Enthalten innerhalb der Mischschale waren zwei gegenrotierende Mischblätter, die das zugeführte Material in die Schale zogen. Die Geschwindigkeit (RPM) der Mischblätter wurde durch den Operator in Abhängigkeit von dem gewünschten Mischgrad gesteuert. Das Haake System 90 wurde auch mit einer Computersteuerungseinheit ausgestattet, welche die Temperatur der Schale und die Länge eines Mischversuchs regulierte.
Da Feuchtigkeitszunahme eine Sorge bei der Lagerung der Materialien war, wurden alle Materialien in einem Gefrierschrank mit Entwässerungsmittel gelagert. Das gesamte Transportieren der Materialien wurde in einem Exsikkator ausgeführt. Alle Materialien wurden in einer Glovebox in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gewogen. Waren die Materialien einmal gewogen, wurden ihre entsprechenden Gefäße verschlossen, in den Exsikkator gegeben und in dem Haake System 90 Schmelzmischer transportiert.
In vier getrennten Versuchen wurde das Mischen von PLGA 50/50 mit der Verbindung der Formel I wie nachstehend ausgeführt. 56 g PLGA und 14 g der Verbindung I wurden in eine Glovebox in jedem von diesen Versuchen eingewogen und in getrennten Behältern verschlossen. Der Haake-Schmelzmischer wurde auf die gewünschte Temperatur erhitzt und die Mischblätter wurden auf die gewünschte Rotationsgeschwindigkeit eingestellt. Zuerst wurde etwa die Hälfte von dem PLGA-Polymer in die Mischschale gespeist, gefolgt von der Hälfte der Verbindung 1. Dann wurde der Rest von dem PLGA in die Mischschale gespeist, gefolgt von dem Rest der Verbindung I. Während dieses gesamten Zuführungsschritts der Materialien in die Misch schale wurde eine Stickstoffspülung über der Mischschale gehalten, um jeglichen Abbau des PLGA-Polymers auf Grund von Feuchtigkeit zu minimieren. War einmal das gesamte Material in die Mischschale gespeist, wurde der Versuchszeitstopper gestartet. Der Versuch wurde bis zur Vollständigkeit laufen lassen. Wenn der Versuch vollständig war, wurde die Schale sofort gestoppt und das Material wurde unter Anwendung von Kupfermessern entfernt. Das entfernte Material wurde in ein Gefäß gegeben und unter Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Versuchsanzahl, -verhältnis von PLGA/Verbindung der Formel I, bis zur Beendigung des Mischens benötigte Zeit, Versuchstemperatur und die Geschwindigkeit der Blätter (RPM) werden in Tabelle 1 tabellarisch angeführt. Auch in Tabelle 1 angeführt ist ein Kontrollversuch, worin nur PLGA-Polymer in dem Mischversuch verwendet wurde.
Tabelle 1
Die schmelzvermischten Materialien von allen Versuchen, wie in Tabelle 1 angegeben, wurden durch DSC analysiert. Alle von den Proben von Versuchs-Nummern 1 bis 4, wie in Tabelle 1 angegeben, zeigten eine einzelne T_g bei rund 34 bis 37°C; wohingegen die ursprüngliche T_g von dem PLGA-Polymer rund 47°C war. Dies lässt deutlich vermuten, dass wesentliche Mengen der Verbindung der Formel I in der PLGA-Polymermatrix gelöst sind. Die DSC-Analyse zeigte auch einen kleinen Schmelzpeak, auf Grund des Schmelzens der Verbindung der Formel I von rund 120°C. Dieser Schmelzpeak entsprach der Verbindung der Formel I, die nicht in PLGA gelöst ist. Die Menge der Verbindung der Formel I, die nicht in PLGA gelöst ist, von Versuchen Nummern 3 bis 5 werden in Tabelle 2 gezeigt. In jedem von diesen Versuchen wurden drei Proben von verschiedenen Gebieten des Gemisches durch DSC analysiert.
Tabelle 2
Die schmelzvermischten Proben wurden durch HPLC analysiert, um die Menge an der Verbindung der Formel I in der Probe zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle von den Proben 19 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel I enthielten. Die Proben von Versuch Nummern 2 bis 4 wurden weiter durch SEM analysiert. Die SEM-Mikrographien zeigten gleichförmige Verteilung der Verbindung der Formel I in der PLGA-Polymermatrix. Die NMR-Analysen der vermischten Proben, die den Umesterungsgrad auswiesen, waren unterhalb quantifizierbarer Grenzen.
Vergleichsbeispiel 1
Dieses Vergleichsbeispiel 1 erläutert, dass Trockenmischen des PLGA-Polymers mit der Verbindung der Formel I keine mischbare Anmischung des Arzneistoffmoleküls in der Polymermatrix lieferte.
Ein 20:80 Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I und PLGA-Polymerpulvern wurde per Hand vermischt. Die ver mischten Pulver wurden dann durch DSC analysiert. Die erste Heizkurve zeigte die T_m, den geschmolzenen Peak der Verbindung der Formel I bei 120°C und die T_g von dem Polymer bei 51°C, wie erwartet. Die zweite Heizkurve, nach Kühlen auf 130°C, zeigte zwei getrennte Glasübergänge von dem Arzneistoff und Polymer bei 47°C bzw. 23°C. Wenn die zwei Komponenten eine mischbare Anmischung gebildet hatten, wird nur eine einzelne T_g erwartet. Deshalb zeigt dieses Ergebnis an, dass der geschmolzene Arzneistoff sich nicht vollständig in der Polymerschmelze gelöst hatte.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das bioabbaubare Polymer und ein pharmazeutisch wirksames Molekül enthalten, unter Anwendung eines Doppelschneckenextruders.
Die Schmelzextrusionsversuche in diesem Beispiel wurden unter Anwendung eines Doppelschneckenextruders von 18 mm, hergestellt von Leistritz, welcher in dem gleichrotierenden Modus arbeitete, ausgeführt. Das in diesem Beispiel angewendete Polymer war PLGA 50/50 mit einer IV von 0,76 dl/g. Das in diesem Beispiel verwendete pharmazeutisch wirksame Molekül war Verbindung der Formel I, (+)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
Die Rohmaterialien wurden in den Extruder unter Anwendung eines Accurate 8000 für PLGA und eines K-Tron T-20 für die Verbindung der Formel I abgemessen. Das PLGA-Polymer und die Verbindung wurden für 48 Stunden unter Vakuum vor dem Compoundieren getrocknet. Die Zuführer wurden während des Verarbeitens zum Minimieren des Aussetzens der Rohmaterialien der Feuchtigkeit mit Stickstoff gespült. Die Schnecke wurde konfiguriert, um einen mittleren Mischgrad ohne übermäßige Scherwirkung zu erzeugen. Das Extrudat wurde der Düse über einem Fließband ausgegeben und wurde langsam abkühlen lassen, bevor es in einem Conair pelletizer pelletisiert wurde.
Die Extrudate, die bei verschiedenen Schmelztemperaturen und verschiedener Schneckengeschwindigkeit erhalten wurden, wurden auf das Gewichtsverhältnis von PLGA und die Verbindung der Formel I durch HPLC und NMR analysiert. Die Extrudatproben, die bei diesen verschiedenen Bedingungen erhalten wurden, wurden auch auf das gewichtsmittlere Molekulargewicht (M_w), logarithmische Viskositätszahl (IV), thermische Übergänge, T_g und T_m, durch DSC und Molprozent Umesterung durch NMR analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Wie in Tabelle 3 gezeigt, sinkt die T_g der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem Erhöhen der Anteile an Gewichtsprozent von Verbindung der Formel I. Dies lässt vermuten, dass die Verbindung der Formel I sich in der PLGA-Matrix löst. Dies wird weiterhin durch SEM-Analysen dieser Proben bestätigt, welche ein Ein-Phasen-System zeigten.
Die Extrudatproben wurden in einer Hammermühle weiter vermahlen. Das Mikronisieren wurde unter verschiedenen anderen Verfahrensvariablen ausgeführt, die die Umdrehungsgeschwindigkeit (variierend von 4500 bis 7200 U/min), Siebgröße und kryogene Bedingungen einschlossen. Die Partikelgrößenanalyse wurde unter Verwendung entweder eines Coulter Laser Analysators oder optischer Mikroskopie, kombiniert mit Bildanalysator, durchge führt. Verschiedene Bedingungen, die verwendet wurden, und die Ergebnisse, die bei diesen Vermahlversuchen erhalten wurden, werden in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Die vermahlenen Partikel wurden dann unter Anwendung von Edelstahlsieben, befestigt in einem Fritsch-Vibrationsschüttler, eingestuft. Die Proben der Partikel mit einer Größenverteilung im Bereich von 45 μm bis 106 μm wurden getrennt und auf ihre Freisetzungsgeschwindigkeit der Verbindung der Formel I getestet.
Beispiel 3
Dieses Beispiel erläutert, dass das Sinken der Schmelztemperatur in dem Extruder den Grad der Umesterung senkt. Dieses Beispiel erläutert weiterhin, dass die Anwendung der Verbindung der Formel I unter 20 Gewichtsprozent in einer PLGA-Matrix eine Zusammensetzung ergibt, worin die Verbindung der Formel I vollständig in der PLGA-Matrix mischbar ist.
Beispiel 2 wurde im Wesentlichen wie in Beispiel 3 wiederholt, mit der Ausnahme, dass das PLGA 50/50 mit einem IV von 0,44 dl/g für die nachstehenden Modifizierungen in dem Extrusionsversuch verwendet wurde. Ein homogenes Trockenpulver gemisch von PLGA und der Verbindung der Formel I in dem Gewichtsverhältnis von 85:15 (PLGA:Verbindung I) wurde hergestellt. Vor dem Trockenmischen wurde die Verbindung I in einer Strahlmühle zu einer mittleren Partikelgröße von 18 μm mikronisiert. Das Trockengemisch von PLGA/Verbindung I wurde für etwa eine Stunde unter Anwendung einer mechanischen Walze trommelvermischt. Das Trockengemisch wurde dann bei Raumtemperatur unter Vakuum für ein Minimum von etwa 16 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Trockengemisch wurde in den Doppelschneckenextruder unter Anwendung eines K-Tron-Doppelschneckenzuführers abgemessen. Die Zylindertemperaturen des Leistritz-Doppelschneckenextruders wurden eingestellt, um die Schmelztemperaturen des Gemisches zwischen 104°C und 116°C zu halten. Zwei Extrudatproben von den PLGA/Verbindung I-Schmelzgemischen wurden bei Schneckengeschwindigkeiten von 200 U/min (Probe Nr. 110) und 150 U/min (Probe Nr. 120) hergestellt. Die Proben wurden hinsichtlich der logarithmischen Viskositätszahl, Gewichtsprozent von Verbindung I, Umesterungsgrad (Molprozent), Glasübergangstemperatur (T_g; °C) und die Fraktion von Verbindung I, falls überhaupt, analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
Der Umesterungsgrad wurde durch Integration eines neuen Peaks, der bei 6,0 ppm in dem ¹H-NMR-Spektrum erschien, quantifiziert. Wie in Tabelle 5 ausgewiesen, wird der Umesterungsgrad signifikant auf 1,3 bis 1,5 Molprozent vermindert. Auch, wie in Tabelle 5 gezeigt, gibt es keine kristalline Verbindung I in der pharmazeutischen Zusammensetzung, was vermuten lässt, dass Verbindung I vollständig in der PLGA-Polymermatrix gelöst ist.
Die Extrudate von PLGA/Verbindung-I-Zusammensetzungen wurden unter Anwendung einer Wirbelschichtstrahlmühle vermahlen. Die für diesen Zweck verwendete Mühle war eine Alpine AFG100-Wirbelschichtstrahlmühle. Da Mikronisierung in der Wirbelschichtstrahlmühle durch Partikel-Partikel-Kontakt, anstatt durch Schlag gegen ein Blatt, stattfindet, werden die Partikel in der Regel kugelförmiger. Die optischen Mikrographien bestätigten die stärkere Kugelform der düsenvermahlenen Partikel, bezogen auf die hammervermahlenen Partikel. Ein Bereich von Bedingungen wurde angewendet, um die Wirkung der Siebgeschwindigkeit und des Vermahlungsluftdrucks auf die Partikelgrößenverteilung zu bewerten. Tabelle 6 fasst die Vermahlungsbedingungen und erhaltenen Partikelgrößen zusammen. Partikelgrößen wurden unter Anwendung eines Coulter LS 230 Analysators in einer Lösung von destilliertem Wasser und TWEEN 80^® Tensid gemessen. Die Proben, die mit niedrigem molekulargewichtigem PLGA compoundiert wurden, wurden auf Grund der brüchigeren Beschaffenheit des Polymers zu kleineren Partikelgrößen mikronisiert. Die Anwendung von Düsen mit größerem Durchmesser verminderte den Luftdruck in der Vermahlungskammer, was eine größere Partikelgrößenverteilung bewirkte.
Tabelle 6
Beispiel 4
Beispiel 3 wurde in diesem Beispiel im Wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme, dass das angewendete PLGA 54/46 Polymer von etwas höherem Molekulargewicht mit einer IV von 0,66 dl/g war und auch eine restliche Monomermenge von etwa 1 Molprozent enthielt. Die Pellets des PLGA-Polymers wurden zu einer Partikelgröße von weniger als 125 μm unter Anwendung einer Hammermühle vor dem Trockenvermischen mit der Verbindung I vermahlen.
Zwei Proben von Extrudaten von PLGA/Verbindung I wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 3 mit einer Schneckengeschwindigkeit von 200 U/min und Schmelztemperaturen von 113°C (Probe Nr. 210) und 116°C (Probe Nr. 2) gebildet. Die Proben wurden wie in Beispiel 3 hinsichtlich logarithmischer Viskosität, Gewichtsprozent von Verbindung I, Umesterungsgrad (Molprozent), Glasübergangstemperatur (T_g, °C) und die Fraktion von Verbindung I, falls überhaupt, analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7
Das Vermahlen der Extrudate wurde, wie in Beispiel 3 ausgewiesen, ausgeführt. Tabelle 8 fasst die Vermahlungsbedingungen und erhaltenen Partikelgrößen zusammen.
Tabelle 8
Beispiel 5
Dieses Beispiel zeigt die langsame Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs von den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Zwei Proben der PLGA/Verbindung I von Beispiel 1, Versuche Nummern 2 und 4, wurden in dieser Auflösungsstudie verwendet. Die Proben von Beispiel 1, Versuche Nummern 2 und 4, wurden vermahlen und auf eine Partikelgrößenverteilung von 50 bis 150 μm gesiebt. Die Auflösung von so gebildeten Mikropartikeln wurde in einer USP-Apparatur Nr. 2 bei 37°C unter Anwendung von 900 ml von 0,02 M Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von etwa 6,5 durchgeführt. 500 mg der Mikropartikel von Beispiel 1, Versuche Nummern 2 und 4, wurden in jedem von diesen Gefäßen verwendet. Die Menge an Verbindung I, die in dem Phosphatpuffer gelöst war, wurde durch UV-Spektroskopie bei 272 nm gemessen. Die prozentuale Anteil der Verbindung I, die freigesetzt wurde, wurde durch Dividieren des Gehalts der Verbindung I in Lösung durch die theoretische Konzentration bei 100 Prozent Freisetzung, bezogen auf 20 Gewichtsprozent Beladung von Verbindung I in den Mikropartikel von Beispiel 1, berechnet. Dem Auflösungsprofil wurde 5 Tage gefolgt.
Die Ergebnisse der Auflösungsstudien werden in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9
Beispiel 6
Dieses Beispiel 6 erläutert die langsame Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei gleich bleibender Geschwindigkeit über einen Zeitraum von 30 Tagen.
Beispiel 5 wurde im Wesentlichen in diesem Beispiel wiederholt, mit der Ausnahme, dass die aus Beispiel 2 gebildeten Mikropartikel, Proben Nummern 170 und 180, verwendet wurden. Die Ergebnisse von den Auflösungsstudien werden in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs von der Partikelgröße der gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Mikropartikel abhängt.
Beispiel 5 wurde in diesem Beispiel im Wesentlichen wiederholt, mit der Ausnahme für das Nachstehende: die aus Beispiel 4, Probe Nr. 210, hergestellten Mikropartikel wurden in diesem Beispiel verwendet. Die Extrudate von Beispiel 4, Probe Nr. 210, wurden vermahlen und in Partikel mit einer Größenverteilung im Bereich von < 37, > 37 bis < 53, > 53 bis < 74, > 74 bis < 150 und > 150 Mikrometern gesiebt.
Diese Mikropartikel wurden dann in den Auflösungsstudien gemäß den Verfahren, wie in Beispiel 5 angeführt, verwendet. Die Ergebnisse aus den Auflösungsstudien werden in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte von: a) Vermischen einer geeigneten Menge von pharmazeutischem Wirkstoff der Formel I:
Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit einer geeigneten Menge an bioabbaubarem Polymer für einen ausreichenden Zeitraum und bei geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen zur Bildung eines trockenen Gemisches des pharmazeutischen Wirkstoffs und des Polymers, wobei das bioabbaubare Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als 60°C aufweist; b) Unterziehen des Trockengemisches einem geeigneten Mischen unter Scherwirkung unter Verwendung eines Einschneckenextruders unter geeigneten Temperatur- und Druckbedingungen für einen ausreichenden Zeitraum, sodass das Polymer unter Bildung eines fluidisierten Mediums erweicht und der pharmazeutische Wirkstoff ausreichend gelöst wird, um eine feste Lösung aus einem im Wesentlichen homogen dispergiertem Gemisch des pharmazeutischen Wirkstoffs und des Polymers zu bil den, und das homogene Gemisch zu einem Strang geformt wird; c) Pelletisieren des Strangs; und d) Pulverisieren der Pellets zur Bildung von Mikropartikeln mit verzögerter Freisetzung des bioabbaubaren Polymers und des pharmazeutischen Wirkstoffs, wobei die Mikropartikel eine Größenverteilung im Bereich von 10 bis 200 μm aufweisen, sodass die Mikropartikel zur Bildung einer injizierbaren Formulierung geeignet sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Polyester, Polyamid, Polyanhydriden, Polyorthoestern, Polycarbonaten, Poly(phosphoestern), Poly(phosphazanen), Poly(iminocarbonaten) und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-co-glycolid, Polyhydroxybutyrat, Polycaprolacton, Polytartrat und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer Polylactidco-glycolid ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Polylactid-co-glycolid ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20000 bis 100000 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Polylactid-co-glycolid ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30000 bis 45000 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Polylactid-co-glycolid 45 bis 90 Molprozent Lactid- bzw. 10 bis 55 Molprozent Glycolideinheiten enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vermischen in Schritt (a) bei Umgebungstemperatur ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vermischen in Schritt (a) bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 30°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vermischen unter Scherwirkung in Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 140°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vermischen unter Scherwirkung in Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von 80°C bis 120°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vermischen unter Scherwirkung in Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von 95°C bis 115°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis des pharmazeutischen Wirkstoffs zu dem Polymer im Bereich von 5:95 bis 25:75 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis des pharmazeutischen Wirkstoffs zu dem Polymer im Bereich von 10:90 bis 20:80 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Wirkstoff in dem Polymer mindestens zu einem Ausmaß von 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Zusammensetzung vorliegenden pharmazeutischen Wirkstoffs, gelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Wirkstoff in dem Polymer mindestens zu einem Ausmaß von 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Zusammensetzung vorliegenden pharmazeutischen Wirkstoffs, gelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Mikropartikel zu einer pharmazeutisch verträglichen Lösung gegeben werden, um eine injizierbare Suspension zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Suspension, wenn an einen Patienten verabreicht, das pharmazeutisch wirksame Molekül für einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen freisetzt bei einer ausreichenden Dosis, um den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor entgegen zu wirken.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Suspension, wenn an einen Patienten verabreicht, das pharmazeutisch wirksame Molekül für einen Zeitraum von zwei Wochen bis zu einem Monat freisetzt bei einer ausreichenden Dosis, um den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor entgegen zu wirken.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte von: a) Vermischen eines pharmazeutischen Wirkstoffs der Formel I
Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines Polylactid-co-glycolid-Polymers bei einer Temperatur von 25°C und Atmosphärendruckbedingungen für einen ausreichenden Zeitraum zur Bildung eines Gemisches der Verbindung und des Polymers, wobei das Gewichtverhältnis der Verbindung zu dem Polymer im Bereich von 10:90 bis 15:85 liegt und wobei das Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als 60°C aufweist; b) Trocknen des Gemisches unter Vakuum bei einer Temperatur von 25°C für einen ausreichenden Zeitraum, sodass der Feuchtigkeitsgehalt des Gemisches weniger als 0,02 Gewichtsprozent ist; c) Leiten des trockenen Gemisches durch einen erhitzten Doppelschneckenextruder mit mindestens einem linksgängigen Element bei einer ausreichenden Scherrate und bei einer Temperatur von 95°C bis 115°C für einen ausreichenden Zeitraum, sodass das Polymer unter Bildung eines fluidisierten Mediums erweichen kann und die Verbindung sich im Wesentlichen in dem Polymer auflösen kann unter Bildung einer festen Lösung aus einem im Wesentlichen homogen dispergierten Gemisch der Verbindung in der Polymermatrix, und Extrudieren des homogenen Gemisches zu einem Strang, wobei die Scherbedingungen derart gehalten werden, dass weniger als ein Gewichtsprozent der Verbindung mit dem Polymer reagiert; d) Pelletisieren des Strangs; und e) Pulverisieren und Sieben der Pellets, um injizierbare Mikropartikel mit einer Größenverteilung im Bereich von 10 bis 100 μm der pharmazeutischen Zusammensetzung zu bilden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: Mikropartikel mit einer Größenverteilung im Bereich von 10 bis 100 μm, gebildet aus: a) einem bioabbaubaren Polymer in einer Menge von 80 bis 95 Gewichtsprozent, wobei das Polymer eine Glasübergangstemperatur (T_g) von weniger als 60°C aufweist und b) einem pharmazeutischen Wirkstoff der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge von 5 bis 20 Gewichtsprozent;
Formel I wobei die Verbindung ein 5HT_2A-Rezeptorantagonist ist, der in dem Polymer im Wesentlichen gelöst und im Wesentlichen gleichförmig dispergiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Polymer Polylactid-co-glycolid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Polylactid-co-glycolid ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20000 bis 100000 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Polylactid-co-glycolid ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30000 bis 45000 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Polylactid-co-glycolid 45 bis 90 Molprozent Lactid- bzw. 10 bis 55 Molprozent Glycolideinheiten enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das pharmazeutisch wirksame Molekül mindestens zu einem Ausmaß von 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Zusammensetzung vorliegenden pharmazeutisch wirksamen Moleküls, in dem Polymer gelöst wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das pharmazeutisch wirksame Molekül mindestens zu einem Ausmaß von 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Zusammensetzung vorliegenden pharmazeutisch wirksamen Moleküls, in dem Polymer gelöst wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin die Mikropartikel zu einer pharmazeutisch verträglichen Lösung gegeben werden, um eine injizierbare Suspension zu bilden.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, worin die Suspension, wenn an einen Patienten verabreicht, das pharmazeutisch wirksame Molekül für einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen freisetzt bei einer ausreichenden Dosis, um den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor entgegen zu wirken.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die zum Entgegenwirken der Wirkungen von Serotoninrezeptor verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 30, die zum Entgegenwirken der Wirkungen von Serotoninrezeptor für einen Zeitraum von zwei Wochen bis einen Monat verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die zum Entgegenwirken der Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, die zum Entgegenwirken der Wirkungen von Serotonin an dem 5HT_2A-Rezeptor für einen Zeitraum von zwei Wochen bis einen Monat verwendbar sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die beim Inhibieren von Psychosen verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von obsessiver kompulsiver Störung verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von Drogensucht verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von coronaren Vasospasmen verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von Angina verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von thrombotischer Erkrankung verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, die bei der Behandlung von Schlafstörung verwendbar ist.