KR100307001B1 - 5-ht1-유사효능제로서의카르바졸유도체의거울상이성질체 - Google Patents
5-ht1-유사효능제로서의카르바졸유도체의거울상이성질체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100307001B1 KR100307001B1 KR1019950702522A KR19950702522A KR100307001B1 KR 100307001 B1 KR100307001 B1 KR 100307001B1 KR 1019950702522 A KR1019950702522 A KR 1019950702522A KR 19950702522 A KR19950702522 A KR 19950702522A KR 100307001 B1 KR100307001 B1 KR 100307001B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carboxamido
- tetrahydrocarbazole
- methylamino
- hydrate
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 OWIOWWPDSOTTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N (3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N (6R)-6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CC[C@@H](N)C2 PMQBOSGFSARWCB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMQUJMKGLFWXHL-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CCNC1CCC(=O)CC1 IMQUJMKGLFWXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIMZXWXSLVBEO-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CNC1CCC(=O)CC1 KJIMZXWXSLVBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N (4-oxocyclohexyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCC(=O)CC1 VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMYNDDTEMWSLC-UHFFFAOYSA-N (6-cyano-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl) benzoate Chemical compound C1CC=2NC3=CC=C(C#N)C=C3C=2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ODMYNDDTEMWSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HLYBSNNMOQRDBH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 HLYBSNNMOQRDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)CC1 PWUJQPNLEZZILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUYCZFBVCCYFD-NUNKFHFFSA-N 2-dehydro-L-idonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-NUNKFHFFSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WPDCBQPOJXEMKM-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(NC)C2 WPDCBQPOJXEMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFWESKUOISRKX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(O)C2 RIFWESKUOISRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VBUYCZFBVCCYFD-UHFFFAOYSA-N D-arabino-2-Hexulosonic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101100506034 Fibrobacter succinogenes (strain ATCC 19169 / S85) cel-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910001111 Fine metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZDRODIGYILKBLQ-UHFFFAOYSA-N benzyl carbonofluoridate Chemical compound FC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDRODIGYILKBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BLEBXBOPRPACGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(6-cyano-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1CCC(NCC(=O)OC(C)(C)C)C2 BLEBXBOPRPACGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 R4가 메틸 또는 에틸인 하기 일반식(I)의 화합물의 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 합유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 중 (+) 거울상이성질체 화합물은 5-HT1-유사 작용제이다.
Description
본 발명은 특정 테트라히드로카르바졸 유도체, 특히 그의 거울상 이성질체 형태, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성을 및 치료, 특히 편두통 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
국제 특허-출원 공개 제W093/00086호는 5-HT1-유사 효능제를 필요로 하는 증상, 특히 편두통의 치료에 사용하기 위한 하기 일반식의 화합물 및 그의 염을 기재하고 있다.
상기 화합물에서, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, -C02R4, -(CH2)nCN-, (CH2)nCONR5R6, -(CH2)nS02NR5R6, C1-6알카노일아미노(CH2)n또는 C1-6알킬술포닐아미노(CH2)n을 나타내고; R4는 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬을 나타내고, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R5및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, n은 0, 1 또는 2를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 벤질을 나타내거나 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤 리디노, 피페리디노 또는 헥사히드로아제피노 고리를 형성한다. NR2R3기가 부착된 탄소 원자(즉, 테트라히드로카르바졸 고리의 3번 위치의 탄소)는 키랄성 탄소 원자이므로 상기 화합물은 광학 활성 거울상 이성질체로서 존재한다.
국제 특허 출원 공개 제W093/00086호는 특히 Rl이 -C(0)NH2이고, R2및 R3중 하나가 수소이고 다른 하나는 메틸 또는 에틸인 상기 화합물, 즉 6-카르복스다미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(염산염으로서) 및 6-카르복스다미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(옥살산산염으로서)의 제조 방법을 기재하고 있다. 상기 두가지 화합물 모두가 단지 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어 진다.
이제 본 발명자들은 상기 화합물의 개별 이성질체를 단리하였다. 따라서, 본 발명의 첫번째 측면은 하기 일반식(I)의 화합물의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체 또는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
관례에 따라, 기호 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 방향을 나타낸다. 접두어 (+)는 이성질체가 우선성(d로 나타내기도 함)임을 나타내고 접두어(-)는 좌선성(1로 나타내기도 함) 이성질체임을 나타낸다. R 및 5 기호는 X-선 결정법으로 측정했을 때 절대 배열임을 나타낸다.
본 발명에 의해 제공된 일반식(I)의 각 화합물은 R-(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 A), 5-(-)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미-1,2,3,4-테트라히 드로카르바졸(화합물 B), R-(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 C) 및 5-(-)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 D)로 명시할 수 있다.
또한 상기 명시된 화합물의 염, 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위내에 속한다.
의약에 사용하기 위해 생리적으로 허용가능한 염이 사용되어야 함을 이해할 것이다. 생리적으로 허용가능한 적합한 염은 당업자에게 명백할 것이고, 예를 들면 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 인산염과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염 및 숙신산염, 타르타르산염, 말론산염, 시트르산염, 말레산염, 아세트산염, 푸마르산염 또는 메탄술폰산염과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염이 있다. 그외 옥살산염과 같은 생리적으로 허용가능하지 않은 염도 예를 들면 일반식(I)의 거울상 이성질체의 단리에 사용될 수 있으며, 이도 본 발명의 범위내에 속한다. 또한 본 발명의 범위 내에는 일반식(I)의 거울상 이성질체 및 그의 염의 용매화물 및 수화물이 포함된다.
하나 이상의 카르복시기를 갖는 산, 예를 들면 숙신산, 타르타르산, 말론산 또는 시트르산은 대응하여 1분자 이상의 일반식(I)의 거울상 이성질체와 반응할 수 있고, 예를 들면 숙신산은 1 또는 2 분자의 일반식(I)의 화합물과 반응하여 1:1 염(숙신산염) 또는 2:1 염(헤미숙신산염)을 형성할 수 있다 상기 모든 염의 형성이 본 발명에 포함되며, 일반적으로 1:1 염 형성이 바람직하다.
본 발명에 따른 특정 염에는 (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 L(+)-타르타르산염(1:1),(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 D(-)-타르타르산염(1:1),(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 헤미숙신산염(2:1),(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 메탄술폰산염,(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염(1:1),(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염,(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 브롬화수소산염,(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염(1:1),(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염 및(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 캄포르술폰산염이 있다.
(+)-거울상 이성질체와 같은 본 발명에 따른 거울상 이성질체는 대응하는(-)-거울상 이성질체로부터 실질적으로 유리된 것이고, 또한 그 역도 성립한다는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 특정 거울상 이성질체는 10% 미만, 예를 들면 5% 미만 및 유리하게는 1% 미만, 예를 들면 0.5% 미만의 상대 거울상 이성질체를 함유할 것이다.
시험관내 시험(토끼 기저 동맥)에서, 일반식(I)의 화합물의 메틸 및 에틸 유도체 모두에 대해(+) 거울상 이성질체가 대응하는(-) 거울상 이성질체보다 더 활성인 것으로 나타났다. 따라서 상기(+)-거울상 이성질체가 본 발명의 바람직한 화합물이다.
일반식(I)의 거울상 이성질체는 예를 들면 (a) 일반식(I)의 화합물 또는 그의 유도체의 거울상 이성질체 혼합물을 예를 들면 키랄성 HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 분리하거나, (b) 일반식(I)의 화합물의 키랄 유도체(예를 들면 키랄 염)의 부분입체 이성질체를 예를 들면 결정화 또는 크로마토그래피하여 분리하거나, 또는 (c) 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염의 (+) 또는(-) 거울상 이성질체를 알킬화하고, 이어서 필요하거나 바람직하다면 N-보호기 또는 촉진기를 제거하고, 염을 전환시켜 유리 염기 및(또는) 염을 형성함으로써 얻은 일반식(I)의 화합물의 유도체를 일반식(I)의 화합물 자체 또는 그의 다른 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는 표준 방법들로 제조될 수 있다.
상기 방법(a)에 따른 분리는 일반적으로 우선 제거가 용이한 기를 일반식(I)의 화합물의 알킬아미노 부분으로 도입함으로써 촉진된다. 적합한 제거가능한 촉진기에는 N-보호기, 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기 또는 벤질 옥시카르보닐과 같은 아랄콕시카르보닐기가 포함되며, 이들 기는 예를 들면 디-t-부틸-디카르보네이트와 같은 디-알킬-디카르보네이트 또는 벤질클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 도입될 수 있다. 생성된 거울상 이성질체 혼합물을 키랄성 HPLC 컬럼에 적용하여 각 이성질체를 함유하는 분획들을 수거할 수 있다. 촉진기는 산 가수분해 또는 촉매적 수소 첨가와 같은 표준 방법으로 제거할 수 있다.
방법(b)에 따른 키랄 유도체는 2개 이상의 키랄 중심을 함유하는 유도체로서, 일반식(I)의 거울상 이성질체 혼합물이 부분입체 이성질체의 쌍으로 전환된다. 상기 유도체로는 음이온이 키랄 중심을 함유하는 키랄 염 및 알킬아미노 부분이 키랄 중심을 함유하는 기로 치환되는 일반식(I)의 유도체가 있다.
키랄 염은 일반식(I)의 화합물의 1:1 라세미체와 같은 거울상 이성질체 혼합물을 광학 활성 산, 예를 들면(IS)-(+)-캄포르술폰산, d-타르타르산, 1-말산, 1-만델산, 1-굴론산, 2,3:4,6-디-0-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 또는 R-2-피롤리돈-5-카르복실산(D-피로글루탐산으로도 공지되어 있음)과 반응시켜 예를 들면 결정화에 의해 분리될 수 있는 두가지의 부분입체 이성질체염을 형성할 수 있다. 목적하는 거울상 이성질체의 유리 염기 형태는 수산화나트륨과 같은 염기 또는 이온 교환 수지로 중화시켜 얻을 수 있다. 상기 공정에 사용하기에 바람직한 광학 활성 산으로는 (IS)-(+)-캄포르술폰산 및 특히 R-2-피롤리돈-5-카르복실산이 있다.
별법으로, R-a-메틸벤질윽시숙신이미데이트와 같은 광학 활성 시약을 일반식(I)의 화합물의 거울상 이성질체 혼합물과 반응시켜 부분입체성질체의 혼합물을 얻고, 이를 크로마토그래피로 분리한 후, 가수소분해하여 목적하는 일반식(I)의 거울상 이성질체를 얻는다.
또한 키랄 유도체는 후술되는 합성 공정의 초기 단계에서 키랄 보조제를 사용하여 얻을 수 있다. 이는 유리하게는 일반식(I)의 화합물의 어느 하나의 부분입체 이성질체가 더 풍부한 혼합물, 및 가장 바람직하게는 단일 부분입체 이성질체를 얻음으로써 본 발명에 따른 거울상 이성질체의 입체선택적인 합성을 가능하게 한다.
방법(c)에 따른 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 거울상 이성질체의 알킬화는 당업계에 널리 공지된 표준 방법으로 수행할 수 있다.예를 들면 알킬화는 목적하는 알킬아미노 관능기로 환원될 수 있는 기를 형성함으로써 직접 얻을 수 있다(환원적 알킬화). 따라서 예를 들면 3-아미노 화합물은 적합한 환원제, 예를 들면 수 소화붕소 알칼리 금속, 또는 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 시아노보로하이드리드의 존재 중에, 포름알데히드, 아세트알데히드 또는 아세톤과 같은 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 별법으로 포르밀화는 유사한 환원 조건을 사용하여 수성 테트라히드로푸란 중에 p-니트로 페놀 포르메이트를 사용하여 수행할 수 있다 바람직하게는, 3-아미노 화합물은 먼저 시아노보로하이드리드와 같은 환원제의 존재 중에 벤즈알데히드와 반응시켜 3-N-벤질아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 형성한 후, 메틸 또는 에틸기를 도입한다. 이어서 벤질기는 촉매적 수소 첨가와 같은 표준 방법으로 절단할 수 있다.
또다른 알킬화 방법에서, 예를 들면 3-아미노 화합물을 이황화탄소 및 디시클로 헥실카르보디이미드와 반응시킨 후 예를 들면 보로하이드리드로 환원시킴으로써 3-이소티오시아나토 유도체를 형성시켜 N-메틸 치환체를 도입할 수 있다.
당업자는 다른 알킬화 표준 수단을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
상기 방법에 사용하기 위한 출발 화합물은 당업계에 테트라히드로카르바졸의 제조 방법으로 공지된 방법, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 제W093/00086호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서 예를 들어 일반식(I)의 거울상 이성질체 혼합물은 상기 방법(c)에 기재된 바와 같이 대응하는 3-아미노 화합물을 환원적 알킬화하여 제조할 수 있다.
또한 일반식(I)의 거울상 이성질체 혼합물은 4-카르복스아미도-페닐히드라진 또는 염산염과 같은 그의 영을 4-(메틸 또는 에틸)-아미노시클로헥사논과 반응시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 유리하게는 4-알킬아미노시클로헥사논의 보호된 유도체, 예를 들면 하기 일반식(II)의 케탈을 사용한다.
식 중, R1은 일반식(I)에 정의된 바와 같고, R2는 수소 또는 N-보호기이며, A는 에틸렌 또는 네오펜틸렌(-CH2C(CEl3)2CH2-)과 같은 알킬렌 부분이다.
일반식(II)의 화합물 자체는 하기 일반식(III)의 보호된 1,4-시클로헥산-디온을 적합한 알킬아민 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 사염화티타늄 또는 적합한 분자체, 예를 들면 4Å 분자체의 존재 중에 적합한 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 중에 수행하여 대응하는 이미노케탈유도체를 얻고, 이는 이어서 예를 들면 탄소 상의 팔라듐을 사용한 촉매적 수소 첨가 반응에 의해 일반식(II)의 알킬아미노 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로 이 반응은 용매, 예를 들면 에탄올과 같은 알콜 중에 수행되고, 혼합물을 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐을 사용하여 직접 수소 첨가함으로써 일반식(II)의 화합물을 얻을 수 있다.
생성된 일반식(II)의 화합물 중의 알킬아미노기는 바람직하다면 표준 방법을 사용하여 보호될 수 있다. 적합한 N-보호기는 당업계에 널리 공지되어 있고, 그 예로는 아세틸, 트러플루오로아세틸 또는 벤조일과 같은 아실기; 메톡시카르보닐, 1-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈로일과 같은 알킬카르보닐 또는 아랄킬카르보닐기, 및 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아랄킬기가 있다. 보호기는 최종 반응 순서에서 쉽게 제거되어야 한다. N-탈보호는 통상적인 방법으로 수행할 수 있으며, 예를 들면 t-부톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기는 가수분해에 의해 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴칼옥시카르보널기 또는 벤질과 같은 아랄킬기는 가수소분해에 의해 제거할 수 있다.
4-카르복스아미도페닐히드라진 또는 그의 염의 고리화는 바람직하게는 일반식(II)의 케탈로 수행되지만, 바람직하다면 이 반응을 수행하기 전에 케탈을 대응하는 케톤으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 거울상 이성질체 혼합물을 제조하는 또다른 방법은 하기 일반식(IV)의 화합물을 아민 H2NR1또는 그의 유도체와 반응시키는 것으로 이루어진다.
식 중, Z는 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자 또는 술포닐옥시(예를 들면, p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시)기이다.
상기 유도체는 예를 들면 R-7-메틸벤질아민과 같이 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 일반식(I)의 대응하는 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 얻을 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피로 분리한 후, 가수소분해하여 목적하는 일반식(I)의 거울상 이성질체를 얻을 수 있다.
3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 거울상 이성질체 혼합물은 케탈 유도체 또는 그의 N-보호된(예를 들면 프탈이미도) 유도체로서 임의로 보호된 4-아미노시클로헥사논을 사용하여 일반식(I)에 대한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 거울상 이성질체는 상기 방법(a)에 기재된 바대로 예를 들면 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 유도체를 사용하여 키랄성 HPLC로 분할하거나, 또는 상기 방법(b)과 유사한 방법으로 예를 들어 2,3-4,6-디-0-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산을 사용하여 3-아미노 화합물의 키랄 염을 형성시킨 다음 선택적으로 결정화함으로써 분할할 수 있다. 상기 방법이 국제 특허 출원 공개 제W093/00086호에 기재되어 있다.
일반식(I)의 거울상 이성질체는 효능제이며, 5-HT1-유사 수용체에서 부분 효능제임이 밝혀졌다. 5-HT 수용체의 명명법은 계속 변화되어 왔다. 적어도 4가지의 5-HT1수용체 군의 하위유형, 즉 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1c및 5-HT1d가 밝혀졌다.
관능적 수축성 5-HT1-유사 수용체가 개의 복재 정맥 및 토끼 및 사람을 포함한 각종 종의 뇌(기저) 동맥에서 동정되었다. 현재는 기능적 5-HT1-유사 수용체가 5-HT1d결합 부위와 서로 연관되어 있는 것으로 여겨진다(A. A 파슨스(Parson), TIPS, 1991년 8월, 제12권).
일반식(I)의 거울상 이성질체는 전조가 있거나 또는 없는 편두통, 긴장성 두통, 복합성 두통 및 기타 뇌 통증 및 삼차신경통의 다른 형태의 치료 및(또는) 예방에 있어서 유용성이 있는 것으로 예상된다.
따라서 본 발명은 5-HT1-유사 효능제를 필요로 하는 증상의 치료, 특히 편두통의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 5-HT1-유사효능제를 필요로 하는 증상, 특히 편두통의 치료 방법을 제공한다.
약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로서 투여될 것이다. 따라서 본 발명은 다른 측면에서 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 및 생리적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 임의의 통상의 방법, 예를 들면 경구, 비경구, 구강, 설하, 경비, 직장 또는 피하 투여 및 이에 따라 개조된 제약 조성물로 투여할 수 있다.
경구로 투여했을 때 활성인 일반식(I)의 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염은 액체 또는 고체, 예를 들면 시럽제, 현탁제 또는 에멀젼제, 정제, 캡슐제 및 함당정제로 조제할 수 있다.
액상 제제는 일반적으로 적합한 액상 담체(들), 예를 들면 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비수성 용매 중의 화합물 또는 생리적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한 제제는 현탁제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고상 제제를 제조하는데 통상 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 마그네슘 스테아
레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 셀룰로오스가 있다.
캡슐제 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 예를들어, 유효 성분을 함유하는 펠릿제는 표준 담체를 사용하여 제조한 후 경성 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고, 별법으로 분산제 또는 현탁제는 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일과 같은 임의의 적합한 제약 담체(들)을 사용하여 제조한 후 얻은 분산액 또는 현탁액을 연성 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
통상의 비경구 조성물은 무균 수성 담체 또는 비경구로 허용가능한 오일, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참깨 오일 중의 화합물 또는 생리적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 친액성화한 후 적합한 용매로 수화한 다음 투여할 수 있다.
경비 투여용 조성물은 편리하게는 에어로졸, 점적제, 젤 및 분말제로 조제될 수 있다. 에어로졸 제제는 통상적으로 생리적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매 중의 유효 성분의 용액 또는 미세 현탁액으로 이루어지고, 밀봉 용기 중의 무균 형태의 단일 또는 다수 투약량으로 존재하며, 분무 장치를 갖춘 카트리지 또는 리필(refill) 형태를 취할 수 있다. 별법으로 밀봉된 용기는 1회 투약 경비 흡입기 또는 용기중의 내용물이 소비된 후 제거하기 위해 계량 밸브를 갖춘 에어로졸 투약기와 같은 단위 투약 장치일 수 있다. 투약 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이는 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로히드로카본과 같은 유기 분사제일 수 있는 분사제를 함유할 것이다. 또한 에어로졸 투약 형태는 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물로는 유효 성분이 설탕 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 조제되어 있는 정제, 함당정제 및 향정이 있다.
직장 투여용 조성물은 편리하게는 코코아 버터와 같은 통상의 좌약 기재를 함유한 좌약제 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성 물로는 연고제, 젤 및 패치가 있다
조성물은 정제, 캡슐제 또는 앰풀제와 같은 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 각 투약 단위는 유리 염기로 환산하여 바람직하게는 1 내지 250mg(비경구 투여용으로는 바람직하게는 0.1 내지 25mg)의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 함유한다
본 발명의 생리적으로 허용가능한 화합물은 보통 일일 투약 처방(성인 환자에 대해)이 예를 들면 경구 투약은 유리 염기로 환산하여 1mg 내지 500mg, 바람직 하게는 10mg 내지 400mg, 예를 들면 10mg 내지 250mg, 및 정맥내, 피내 또는 근내 투약은 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 50mg, 예를 들면 1 내지 25mg의 계산된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염으로 일일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 적합하게는 화합물은 예를 들어 1주 이상의 연속 치료 기간 동안 투여될 것이다.
생물 시험법
5-HT1-유사 수용체 스크린
토끼 기저 동맥
시험은 이미(파슨스 및 왈리(Parsons and Whalley, 1989, Eur J Pharmacol 174, 189-196)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 토끼에서 단리한 기저 동맥으로부터의 두개(頭蓋)내 동맥으로 수행하였다.
요약하면, 토끼를 마취제(나트륨 펜토바르비톤)을 과투여하여 치사시켰다. 뇌 전체를 신속히 제거하고 빙냉시킨 변형된 크랩스(Kreb's) 용액에 침지시키고 기저 동맥을 해부 현미경을 사용하여 제거하였다. 크랩스 용액은(mM); Na+(120), K+(5), Ca2+(2.25), Mg2+(0.5), Cl-(98.5),504 2-(1) 및 EDTA(0.04)로 구성하였고,95% O2/5% CO2로 평형화시켰다. 관강을 미세 금속 와이어로 부드럽게 문질러서 내피를 제거하였다. 이어서 동맥을 고리형 단편(너비 약 4~5mm)으로 절단하고, 이성질체 평형의 기록을 위해(M);Na+(20), 푸마레이트(10), 피루베이트(5), L-글루타메이트(5) 및 글루코오스(10)을 추가 보충한 변형된 크랩스 용액 중의 조직 욕(bath) 50ml에 공급하였다. 이어서 동맥을 37℃에서 유지된 3-4mN의 나머지 힘 하에 두고, 용액을 95% O2/5% CO2로 버블링시켰다.
90mM KCI 탈편광 용액과의 초기 반응성 및 아세틸콜린으로 유도된 5-HT(10mM) 전수축의 이완의 결핍에 대한 시험 후, 아스코르베이트 200mM, 코카인 6mM, 인도메타신 2.8mM, 케탄세린 1mM 및 프라조신 1mM의 존재 중의 5-HT(10mM)에 대한 축적 농도-효과 곡선(2nM-60mM)을 작도하였다.
45-60분간 세척한 후, 아스코르베이트, 인도메타신, 코카인, 케탄세린 및 프파조신의 존재 중에 시험 화합물 또는 5-HT(시간을 맞춘 대조군으로서)에 대한 축적 농도-효과 곡선을 작도하였다.
시험 화합물 :
R-(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 A), 5-(-)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히 드로카르바졸(화합물 B), R-(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노1-,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 C), 5-(-)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(화합물 D)
결과 EC50
화합물 A 0.03μM
화합물 B >2μM
화합물 C 0.16μM
화합물 D 2.1μM
제형
하기는 본 발명에 따른 통상의 제형을 나타낸 것이고, 이는 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
정맥내 주입
일반식(I)의 화합물 1-40mg
완충제 pH 약 7까지
용매/착화제 100ml까지
거환 주입
일반식(I)의 화합물 1-40mg
완충제 pH 약 7까지
보조 용매 5ml까지
완충제:시트르산, 인산, 수산화나트륨/염산을 포함한 적합한 완충제
용매:통상적으로는 물이지만 시클로덱스트린(1-100mg) 및 프로필렌 글리콜,폴리에틸렌 글리콜 및 알콜과 같은 보조 용매를 함유할 수 있다.
정제
화합물 1-40mg
희석제/충전제*50-250mg
결합제 5-25mg
붕해제*5-50mg
윤활제 1-5mg
시클로덱스트린 1-100mg
* 시클로덱스트린을 함유할 수 있음.
희석제:예를 들면, 미세결정질 셀룰오로스, 락토로즈, 전분
결합제:예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스
붕해제:예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈
윤활제:예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트
경구용 현탁제
화합물 1-40mg
현탁제 0.1-10mg
희석제 20-60mg
방부제 0.01-1.0mg
완충제 pH 약 5-8까지
보조 용매 0-40mg
향미제 0.01-1.0mg
착색제 0.001-0.1mg
현탁제:예를 들면, 크산탄검, 미세결정질 셀룰로오스
희석제:예를 들면, 소르비톨 용액, 통상적으로는 물
방부제:예를 들면, 나트륨 벤조에이트
완충제:예를 들면, 시트레이트
보조 용매:예를 들면, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린
제조예 1
(±)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸
4-카르복스아미도페닐히드라진 염산염(2.87g) 및 4-프탈이미도시클로헥사논(3.00g)을 아세트산 중에서 혼합하고 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다.냉각 후, 혼합물을 탄산칼륨 수용액을 사용하여 중성화하고, 이렇게 얻은 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2;CHCl3/CH30H)로 정제하여 6-카르복스아미도-3-프탈이미도-1,2,3,4-테트라히 드로카르바졸(2.8g)을 얻었다.
상기 생성물(1.0g)을 에탄올(10ml)에 현탁시키고, 히드라진 히드레이트(5ml)를 첨가하였다. 맑은 용액을 얻고, 혼합물을 철야 교반하에 방치하여, 침전물을 얻었다. 전 혼합물을 증발건조시키고, K2C03수용액에 이어 물로 세척하여, 표제 화합물 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카보졸(0.44g)을 일수화물로서 얻었다. 융점 146-148℃.
1H NMR(250 MHZ, DMSO-d6) δ 1.49-1.77(1H, m), 1.83-2.03(1H, m), 2.17-2.40(1H, m), 2.62-2.80(2H, m), 2.90(1H, dd), 약 3.1에서 H2O로 희미한 1 신호를 얻었다. 7.03(1H, 광역), 7.18(1H, d), 7.58(1H, d), 7.83(1H, 광역), 7.98(1H, s).
제조예 2
(+)- 및(-)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염
방법 1
키랄성 HPLC(키랄셀 OD 4.6mm 컬럼, 헥산/에탄올 85:15로 용리)를 사용하여 (±)-3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복스아미토-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 그의 거울상 이상질체로 분리하였다.(+)-거울상 이상질체가 먼저 수득되었으며, 융점이 150-152℃이고,(a)D25=+70.1(메탄올 중, 0.41 % w/v)이다. (-)-거울상 이상질체는 융점이 150-152℃이고,(a)D25:-79.4(메탄올 중, 0.40% w/v).(+)-거울상 이상질체를 디옥산 중에서 HCI 가스로 처리함으로써 모아민의 염산염으로 전환시켜 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염의(+)-거울상 이상질체를 얻었다. 융점 248-251℃,[a]D 25= +26.2(메탄올 중, 0.50% w/v). 3-t-부틸옥시카르보닐아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 (-)-거울상 이상질체를 마찬가지로 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염의 (-)-거울상 이상질체로 전환시켰다. 융 248-251℃,[a]D 25=-28.6(메탄올 중, 0.50% w/v).
방법 2
(±)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 메탄올 중에서 1당량의 2;3;4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산으로 처리하여 (+)-거울상 이상질체의 염을 수율 38%(라세미체에 대해) 및 84%의 거울상 이상질체 과량(ee)으로 얻었다. 이 물질을 메탄올루?? 2회 재결화시켜 (+)-거울상 이상질체의 염을 총수율 25%(라세미체에 대해) 및 >98%의 ee로 얻었다. 이 생성물을 먼저 알칼리 수용액을 처리하고, 이어서 침전된 유리 염기를 에탄올 중에서 2M 수성 HCl로 처리하여 염산염으로 전환시켜서 (+)-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염을 얻었다.
제조예 3
(±-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염
4-시아노페닐 히드라진 염산염(20.2g) 및 4-벤조일옥시시클로헥사논(25.9g)을 빙초산(400ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 한 후에 혼합물을 여과하고, 여액을 증발건조시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켜 고상 침전을 얻었으며, 이것을 크로마토그래피(SiO2; 헥산/에 틸 아세테이트)로 정제하여 3-벤조일옥시-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(18g)을 얻었다. 이 생성물(11.6g)을 에탄올(230ml)에 현탁시키고, 2.5 % 수산화칼륨 수용액(120ml)으로 처리한 다음 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 빙초산을 사용하여 냉각된 혼합물을 중화시키고, 증발시켜서 고상 잔류물을 얻고, 이것을 물로 세척하고, 건조시켜 3-히드록시-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(6.6g)을 얻었다
상기 생성물(3.57g)을 무수 피리딘(35ml)에 용해시키고, 무수 피리딘(35ml)중의 토실 클로라이드(3.51g)로 처리한 다음 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용액을 물(500ml)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 2M HCl로 세척하고, 건조(MgS04)시키고 증발건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2;헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-토실옥시-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.53g)을 얻었다.
이 생성물(0.40g)을 알코을 중 33% 메틸아민(25ml)에 용해시키고, 밀봉된 강철 용기 중, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발건조시키고, 크로마토그래피(SiO2;클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-메틸아미노-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.13g)을 얻었다.
상기 생성물(0.12g)을 THF(10ml)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 THF(3ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.36g)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 2M 중 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 건조 및 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 에테르/핵산으로 염 화 처리하여 3-t-부틸옥시 카르보닐메틸아미 노-6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.14g)을 얻었다.
이 생성물(0.14g)을 메탄올(15ml)에 용해시키고, 20% 수산화나트륨 수용액(0.20ml)과 30% 과산화수소(0.20ml)의 혼합물로 처리하고, 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메타중아황산나트륨(38mg)을 첨가하고, 용액을 증발 건조시킨 다음 크로마토그래피(SiO2; 클로로포름/메탄올 중 10% NE140E7)하여 3-메틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.12g)을 얻었다. 이 화합물(0.11g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 실온에서 3M 염산으로 처리하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 에탄올과 공비시켜 고체를 얻고, 이것을 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점 327-328℃의 표제 화합물(80mg)을 얻었다.
1H NMR[250 MHz, MeOH-d4] d 1.98-2.20(1H, m), 2.29-2.49(1H, m), 2.75-2.90(5H, s, +m), 2.90-3.09(2H, m), 3.52-3.69(1H, m), 7.31(1H, d), 7.63(1H, d), 8.05(1H, s).
제조예 4
(±)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 옥살레이트
1,4-시클로헥산디온 모노-2',2'-디메틸 트리메틸렌 케탈(2.00g)을 무수 에틸아민(10.0g) 및 벤젠(10ml)과 혼합하고, 이 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 벤젠(10ml) 중의 사염화티탄(0.95g) 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 증발건조시켜 오일을 얻고, 이것을 에탄올(30ml)에 용해시켰다. 이 용액에 탄소상 팔라듐 촉매(100mg)를 첨가하고, 혼합물을 3.4 기압(50psi)의 압력에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 에탄올을 증발시켜 4-에틸아미노-시클로헥사논 2',2'-디메틸 트리메틸렌 케탈을 오일(2.0g)로서 얻었다.
이 화합물(0.80g)을 포름산(20ml)에 용해시키고, 용액을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 포름산을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 1M 염산 사이에 분배시 켰다. 수층을 증발건조시켜 4-에틸아미노시클로헥사논(0.40g)을 얻었다.
빙초산(20ml) 중의 상기 생성물(0.40g)과 4-카르복스아미도페닐 히드라진 염산염(0.60g)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다 산을 진공 중에서 증발시켜서 오일을 얻고, 이것을 크로마토그래피(SiO2; CHC13/MeOH 중 10% NH3)로 정제하여 오일(0.50g)을 얻었다. 이 생성물의 일부(150mg)를 메탄올에 용해 시키고, 옥살산으로 처리하였다. 이 용액을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 융점 165-170℃의 결정질 고체(100mg)로 얻었다.
1H NMR(250 MHZ, DMSO-d6) δ 1.25(3H, t), 1.81-2.05(1H, m), 2.20-2.38(1H, m), 2.61-2.79(1H, m), 2.79-2.94(2H, m), 2.98-3.28(3H, dd+s), 3.41-3.60(1H, m), 7.08(1H, 광역), 7.28(1H, d), 7.60(1H, d), 7.82(1H, 광역), 8.00(1H, s), 11.12(1H, s).
제조예 5
(±)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
68℃의 물(60ml) 중의(±)-6-카르복스아미토-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염(6.0g) 용액을 5M 수산화나트륨 수용액으로 pH 10.5까지 염기성화시켰다. 얻어진 혼합물을 부탄-1-올(30ml, 15ml)로 추출하였다. 이 추출물을 모으고 증발시켜 표제 화합물을 약 46중량%의 부탄-1-올을 함유한 암색 오일(6.96g)로 얻었다.
1H NWR[400 MHz, d6-DMSO] δ 1.40-2.00(1H, 광역 ), 1.62(1H, m), 2.06(1H, m), 2.33(1H, m), 2.39(3H, s), 2.77(3H, m), 2.97(1H, dd), 7.02(1H, s), 7.24(1H, d), 7.59(1H, dd), 7.80(1H, s), 7,99(1H, d), 10.93(1H, s) + 부탄-1-올에 따른 피이크.
재조예 6
4-메틸아미노시클로헥사논(2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈 염산염
드라이 아이스 트랩이 설치되고 질소를 불어 넣는 플라스크 중에서 1,4-시클로 헥산디온(모노-2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈(50g)을 무수 톨루엔(500ml)에 교반하면서 용해시켰다. 이어서 반응 혼합물에 메틸아민(47.0g)을 20℃에서 서서히 적가하여 톨루엔에 용해되도록 하였다. 그 다음 분자체(32.0g)를 가하고 반응 혼합물을 기밀 하에 20℃에서 교반하였다. 반응은 약 4시간 후에 완결(>97%)되었다. 그 다음 체를 여과해내고, 맑은 황갈색 여액을 증발시켜 부피를 160ml로 만들었다. 농축된 이미노케탈 용액을 에탄올(340ml)로 희석하고, 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 팔라듐 촉매(목탄상 팔라듐, 3.55g)를 가하고, 혼합물을 대기압 하, 20℃에서 24시간 동안 수소화시켰다. 수소 흡수가 완료되면 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트상을 소량의 에탄올(2×25ml)로 세척하였다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하여 케탈 아민을 황갈색 오일(49.12g, 92%)로서 얻었다.
상기 케탈 아민(80g, 0.375몰)을 이소프로필 에테르에 교반하면서 용해시켰다. 이소프로필 에테르 중 HCl 용액(기지량의 기체를 기지량의 용매내로 버블링시켜 제조)을 적가하자 즉각적인 백색 침전이 형성되었으며, 이것은 첨가가 완료되면서 매우 농밀하게 되었다 이 농밀한 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하고, 여과한 다음 생성물을 소량의 신선한 이소프로필 에테르로 세척하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색의 자유 유동성 분말(84.01g)로 얻었다.
1H NMR:-[270 MHz, CDC13] δ 9.51(2H, 광역), 3,48(4H, d), 3.00(1H, m), 2,73(3H, t), 2.32(2H, d), 2.15(2H, d), 1.85(2H, dq), 1.41(2H, dt), 0.96(6H, s).
제조예 7
(±)-6-카르복스아미도-3-매틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염
4-아미노벤즈아미드(3.0g)를 -5 내지 0℃로 냉각시킨 5N HCl(20ml)에 교반하면서 용해시키고, 혼합물을 -15℃ 정도로 더 냉각시켰다. 물(4.4ml) 중의 아질산나트륨(1.98g) 용액을 온도가 -10 내지 -15℃ 사이로 유지되는 속도로 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -8℃ 정도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 빙냉수(40ml)를 가하고, 이어서 고상 나트륨 디티오나이트(7.7g)를 한번에 가하고, 냉각 수단을 제거한 다음 혼합물을 15℃ 정도에서 30분 동안 교반하였다 생성된 황색 현탁액에 진한 HCl(30ml)에 이어 4-메틸아미노시클로헥사논(2',2'-디메틸 트리메틸렌) 케탈 염산염(5.488g)을 가하고, 반응 온도가 75℃ 이상으로 상승하지 않도록 하면서 혼합물을 약 70℃까지 가열하였다. 약 2시간 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 온도를 15-20℃ 사이로 유지하면서 가성 소다(수용액, 40%)를 사용하여 암색 용액을 조심스럽게 pH 10으로 중화시키자 농밀한 침전이 형성되어 표제 화합물이 얻어졌다. 그 다음 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 하고, 침전을 여과해 내어 건조시켰다(3.88g, 63%).
1H NMR[250 MHz, d6DMSO] δ=11.21(1H, s), 8.06(1H, s), 7.89(1H, 광역), 7.63(1H, d), 7,28(1H, d), 7.10(1H, 광역), 3.50-3.15(2H, m), 2.95-2.70(3H, m), 2.62(3H, s), 2.33(1H, m), 1.97(1H, m).
재조예 8
4-메틸아미노시클로첵사논(2',2'-디매틸트리메틸렌) 케탈 염산염
메틸아민(8.0g, 0,258 몰)을 함유한 에탄올(200ml)에 1,4-시클로헥산디온(모노-2',2'-디메틸트리메틸렌) 케탈(20.0g, 0.101몰)을 용해시켰다. 생성된 용액을 2기압(30psi), 실온에서 탄소상 팔라듐 10% 촉매(2.0g) 상에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시 켜 오일(21.4g)을 얻었다.
상기 오일을 테트라히드로푸란(210ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 빙냉조에서 냉각시키고, 그 사이에 온도가 15℃ 이상으로 상승하지 않도록 하면서 진한 HCl(10.5ml)을 교반 용액에 두 번으로 나누어 첨가하고, 이어서 여과하였다. 고체를 THF(50ml)로 세척하고, 대기 중에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제 화합물(22.80g)을 얻었다. 융점 245.1℃(EtOH).
11H NMR[250 MHz, d6DMSO] δ 0.9(s, 6H), 1.3(q, 2H), 1.45(q, 2H), 1.9(광역, 2H), 2.25(광역 , 2H), 2.5(s, 3H), 3.0(m, 1H), 3.5(d, 4H).
(+)- 및(-)- 6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸 염산염
(a) 프로판-2-올/탄산수소칼륨 포화수용액(20:1, 21ml) 중의(±)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염(0.3g) 교반 용액에 디-tert-부틸 디키르보네이트(0.425g)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다.혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 물(2×20ml)로 세척하고, 건조 (MgS04)시킨 다음 용매를 감압하에서 제거하여(±)-3-N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.36g)을 얻었다.
11H NMR(d6-DMSO) δ 1.47(s, 9H), 1.84-2.08(m, 2H), 2,71-2,94(m, 4H), 2,80(5, 3M), 4.26(m, 1H), 7.02(광역, 1H), 7,25(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.76(광역, 1H), 7.97(s, 1H) 및 10.96(s, 1H).
(b)(±)-3-N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.3g)의(+) 및(-) 거울상 이상질체를 키랄성 HPLC(키랄팩 AD 20mm 컬럼, 용리액: 헥산/에탄올 9:1)에 의해 분리하였다
처음에 용출되는 거울상 이상질체(0.02g)를 3N 염산 수용액/메탄올 1:1(4ml)로 16시간 동안 처리하고, 여과하고 용매를 제거한 다음 메탄올/디에틸 에테르에서 재결정화시킴으로써 표제 화합물의(+) 거울상 이상질체(0.009g)를 얻었다. 융점 219-225℃,[a]D 25=+25.4(메탄올 중, 0.063% w/v).
두번째 용출되는 거울상 이상질체를 마찬가지 조건 하에서 처리하여 표제 화합물의(-) 거울상 이상질체(0.02g)를 얻었다. 융점 219-225℃,[a]D 25℃=-23.3(메탄올 중, 0.116% w/v).
실시예 2
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
(a) 디메틸포름아미드(70ml) 중의(±)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.77g) 용액에 트리에틸아민(0.62g) 및 벤질 클로로포르메이트(0.47g)를 가하였다. 이 용액을 하룻밤 동안 교반하고, 추가의 트리에틸아민(0.27g) 및 벤질 플로로포르메이트(0.26g)를 가한 다음 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500ml)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(MgS04)시킨 다음 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올/물에서 재결정화시켜 융점 103-110℃의(±)-3-N-벤질옥시카르보닐-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.62g)을 얻었다.
(b)(±)-3-N-벤질옥시카르보닐-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의(+) 및 (-) 거울상 이상질체를 키랄성 HPLC(OD 컬럼, 용리액: 헥산/에탄올 4:1)에 의해 분리하였다.
처음에 용출되늘 거울상 이상질체(0.23g):융점 105-106℃,[a]D 25=+157.2(에탄올 중, 0.39% w/v).
두번째 용출되는 거울상 이상질체(0.23g):융점 105-106℃,[a]D 25=-163.1(에탄올 중, 0.23% w/v).
(c) 10% 목탄상 팔라듐(0.23g)을 함유하는 에탄올(20ml) 중의(+)-3-N-벤질옥시카르보닐-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.23g) 용액을 수소 분위기(3.4 기압(50psi)) 하에서 3시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물의(+)거울상 이상질체(유리 염기)를 발포체로 얻었다. 융점 98-102℃,[a]D 25=+61.2
실시예 3
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 캄포르술포네이트
메탄올(20ml) 중의(±)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(3g) 용액에 메탄올 중의(IS)-(+)-10-캄포르술폰산(2.86g) 용액을 가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 10회 재결정화시켜 표제 화합물의(+) 거울상 이상질체를 융점 177-180℃의 캄포르술포네이트염으로 얻었다. 이것을 디메틸포름아미드 중에서 2당량의 트리에틸아민 및 10 당량의 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-베타-D-글루코피라노실이소티오시아네이트로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물로부터 소량 분획을 수거하여 HPLC 분석하였다 2,3,4,6-테트라-0-아세틸-베타-D-글루코피라노실티오우레아 유도체의 분석용 HPLC(Cl8 노비파크(Novapak), 용리액: 메탄올/50mM NaH2P04pH 2.9) 결과 실시예 1의(+)거울상 이상질체로부터 제조한 동일한 유도체와 동일한 용출시간을 나타내었고, 이 물질이 99% ee임을 알 수 있었다.
실시예 4
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙시 레이트(1:1)
(a) 메탄올(100ml) 중의(+)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(12.35g) 현탁액에 벤즈알데히드(10.6g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 붕수소화시아노나트륨(9.3g)를 1시간에 걸쳐 첨가한 다음 맑은 용액을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고(빙조), 포름알데히드(수성 메탄올 9:1 중 37% 용액, 5.5ml)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음 물(100ml)을 가하고, 30분 동안 교반을 계속한 다음 디클로로메탄(3×150ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물(2×200ml)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 여과한 다음 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄-10% 에탄올/디클로로메탄)하여 3-N-벤질-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(9,4g)을 발포체로 얻었다 메탄올로부터 숙시네이트염(1:1)을 재결정화시켰다. 융점 175-182℃.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.81-1.96(m, 1H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.44(s, 4H), 2.66-3.11(m, 5H), 3.76(q, 2H), 7.05(광역 1H), 7.22-7.43(m, 6H), 7.59(d, 1H), 7.79(광역 , 1H), 8.03(s, 1H), 및 10.94(s, 1H).
(b) 숙신산(0.39g)을 함유한 에탄올(100ml) 중의 3-N-벤질-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(1.0g) 용액에 펄만 촉매(1.0g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 3.1 기압(45psi)에서 2시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과(셀라이트층)하고, 층을 에탄올로 철저히 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 증발건조시키고, 에탄올(3×100ml)과 공동증발시킨 다음 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물 [(1:1) 숙시네이트염]을 얻었다 융점 1,78-155℃.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.84(m, 1H), 2.15-2.34(m, 1H), 2.28(s, 4H), 2.57(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.83(m, 2H), 3.13(dd, 1H), 3,29(m, 1H), 7.08(광역 , 1H), 7,26(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.82(광역, 1H), 8.01(d, 1H) 및 11.08(s, 1H).
실시예 5
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
(a) 피리딘(150ml) 중의(+)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로 카르바졸(5g) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(4.13g)에 이어서 이황화탄소(1.67g)를 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거한 다음 잔류물을 톨루엔(3×100 ml)과 공동증발시켰다. 그 잔류물을 메탄올에서 재결정 화시켜 융점 245-248℃의 6-카르복스아미도-3-이소티오시아네이토-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(5.06g)을 얻었다.
(b) 에탄올(40ml) 중의 6-카르복스아미도-3-이소티오시아네이토-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.25g) 용액을 봉수소화나트륨(0.17g)을 한 번에 가하여 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 아세톤(5ml)을 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(염기성 알루미나, 용리액: 5% 메탄올/디클로로메탄)하여 실시예 2의 생성물과 동일한 물리화학적 성질을 갖는 표제 화합물(0.11g)을 얻었다.
실시예 6
(+)- 및(-)- 6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸 염산염
(a)(±)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.26g)로부터, 실시예 1의 방법에 따라 오일로 단리된(±)-3-N-tert-부톡시카르보닐-N-에틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.27g)을 제조하였 다.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.1(t, 3H), 1.23(s, 9H), 1.92(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.78-2,92(m, 4H), 3.21-3.62(m, 2M), 4.21(m, 1H), 7.04(광역 , 1H), 7.24(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.76(광역, 1H), 7,99(s, 1H) 및 10.99(s, 1H).
(b)(±)-3-N-tert-부톡시카르보닐-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.25g)로부터 3-N-tert-부톡시카르보널-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의(+)- 및(-)- 거울상 이상질체를 키랄성 HPLC(키랄셀 OD 4.67mm 컬럼, 용리액: 헥산/에탄올 92/8)에 의해 제조하였다.
처음에 용출되는 거울상 이상질체(0.06g), [a]D 25℃+08.2(에탄올 중, 0.9%w/v)를 실시예 1의 방법에 따라 염산/메탄올로 처리하여 (+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염(0,04g)을 얻었다. 융점 211-221℃, [a]D 25℃=+37.2(메탄올 중, 0.12%w/v).
두번째 용출되는 거울상 이상질체(80mg),[a]D 25℃=-103.5(에탄올 중, 0.19%w/v)를 실시예 1의 방법에 따라 염산/메탄올로 처리하여(-)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염(0.05g)을 메탄올/디에틸 에테르에서 재결정화 후에 얻었다. 융점 211-221℃, [a]D 25℃=-33.6(메탄올 중, 0.11% w/v).
실시예 7
(+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸 숙시 례이트(1:1)
(a) 포름알데히드를 아세트알데히드(0.44g)로 대체하면서 실시예 4의 방법을 따라(+)-3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히 드로카르바졸(1.15g)로부터 (+)-3-N-벤질-N-에틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히 드로카르바졸(1.26g)을 얻었다. 숙시네이트염(1:1)은 유리 염기(1.08g)에 숙신산(0.4g)을 가하고, 프로판-2-올로부터 재결정화시켜서 제조하였다. 융점 130-140℃.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.05(t, 3H), 1.85(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.40(s, 4H), 2.58-2.91(m, 5H), 3.06(m, 1H), 3,77(q, 2H), 7.73(광역, 1H), 7.17-7.47(m, 5H), 7.58(d, 1H), 778(광역, 1H), 8.00(s, 1H), 10.90(s, 1H) 및 12.28(광역, 2H).
(b)(+)-3-N-벤질-N-에틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙시네이트(1.36g)를 실시예 4의 방법에 따라 메탄올에서 재결정화시켜 표제화합물(1.04g)을 얻었다. 융점 165-167℃
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.19(t, 3H), 1.86(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.30(5, 4H), 2.62(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.02(q, 2H), 3.14(m, 1H), 3.38(m, 1H), 7.08(광역, 1H), 7.26(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.80(광역, 1H), 8,00(s, 1H) 및 11,08(s, 1H).
실시예 8
(+)-6-카르복스아미도-3-N-7틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 L(+)-타르타르산염(1:1)
메탄올/물(11:1, 24ml) 중 (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.25g)의 고온 용액에 L(+)-타르타르산(0.15g)을 가하고, 용액을 3 시간 동안 정치하였다. 여과에 의해 결정질의 표제 화합물(0.30g)을 단리하였다. 융점 195-197℃.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.92(m, 1H), 2,25(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2,68(m, 1H), 2.84(m, 2H), 3.17(dd, 1H), 3.43(m, 1H), 3.87(s, 2H), 7.07(광역, 1H), 7.27(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.82(광역, 1H), 8.01(s, 1H) 및 11.11(s, 1H).
실시예 9
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸 D(-)-타르타르산염(1:1)
메탄올(9ml) 중(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.25g)의 고온 용액에 B(-)-타르타르산(0.15g)을 가하고, 용액을 3시간 동안 정치하였다. 여과에 의해 결정질의 표제 화합물(0.32g)을 단리하였다.
융점: 147℃ 이상에서 연화.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.92(m, 1H),2.25(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.84(m, 2H), 3.17(dd, 1H), 3.43(m, 1H), 3.87(s, 2H), 7.07(광역, 1H), 7.27(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.82(광역, 1H), 8.02(s, 1H) 및 11.09(s, 1H).
실시예 10
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 헤미숙시네이트(2:1)
프로판-2-올 중(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.30g)의 고온 용액에 숙신산(0,07g)을 가하고, 용액을 3시간 동안 정치하였다. 여과에 의해 표제 화합물(0.21g)을 단리하였다. 융점 220-235℃.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1,77(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.26(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.79(m, 2H), 3.10(dd, 1H), 3.43(m, 1H), 7.06(광역, 1H), 7.25(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.82(광역, 1H), 7.99(s, 1H) 및 11.01(s, 1H).
[실시예 11]
(+)-6-카르복스아미도-3-N-매틸아미노-1,2,3,4-태트라히드로카르바졸 메탄술포네이트
프로판-2-올/에틸 아세테이트 중의(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.30g) 고온 용액에 메탄술폰산(0.12g)을 가하고, 용액을 3시간 동안 방치하였다. 표제 화합물(0.33g)을 검으로서 단리하였다.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.93(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.70(m, 4H), 2.86(m, 2H), 3.10(dd, 1H), 3.50(m, 1H), 7.11(광역, 1H), 7.27(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.82(광역, 1H), 8.02(s, 1H), 8.65(광역, 2H) 및 11.12(s, 1H),
실시예 12
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 브롬화수소산염
에탄올(50ml) 중의(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(0.30g) 용액에 브롬화수소산 가스를 15초 동안 통과시켰다. 30분 후에 융점 205-208℃의 표제 화합물(0.03g)을 여과에 의해 분리하고 에탄올로 세척하였다.
1H NMR(d6-DMSO) δ 1.94(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.26(s, 2H), 2.70(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.17(dd, 1H), 7.10(광역, 1H), 7.27(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.82(광역, 1H), 8.02(s, 1H), 8.67(광역, 2H) 및 11.01(s, 1H).
실시예 13
a)(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라혀드로카르바졸-R-2-피롤리돈-5-카르복실산염
주변 온도에서 교반되는 에탄올(50ml) 중의(±)-6-카르복스아미도-3-N-메틸 아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸(약 46중량%의 부탄-1-올을 함유한 6.96g, 제조예 5에서와 같이 제조됨) 용액에 고온 에탄올(33ml) 중의 R-2-피롤리돈-5-카르복실산(1.00g, e.e. >99%) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 40시간 동안 교반하였다 결정질의 생성물을 질소 하에서 여과해내고, 소량의 에탄올로 세척한 다음 60℃의 진공 중에서 건조시켰다. 수득량: 2.63g.
이 생성물을 물(2.6ml)에 용해시키고, 이어서 용액을 에탄올(130ml)로 희석시킨 다음 주변 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 결정질의 생성물을 상기와 같이 여과해내고, 세척 및 건조시켰다. 수득량: 1.72g.
이 생성물을 상기한 바와 같이 에탄올(90ml)/물(1.8ml)에서 재결정화시켜 표제 화합물(1.44g, e.e. ≥99%)을 얻었다.
1H NMR(250 MHz, d6-DMSO) δ 1.90(2H, m), 2.06(2H, m), 2.19(2H, m), 2.57(3H, 5),2.62(1H, m),2.82(2H, m), 3.15(2H,1n), 3.80(1H, dd), 7.07(1H, s),7.26(1H, d), 7.59(1H, s), 7.62(1H, s), 7.84(1H, s), 8.00(1H, s), 11.10(1H, s)+에탄올에 따른 피이크.
b)(+)-6-카르복스아미토-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-데트라히드로카르바졸 숙시네이트염, 일수화물
(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 R-2-피롤리돈-5-카르복실산염(1.34g)의 수용액(5.4ml)을 5M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 13.2까지 염기성화시켰다. 얻어진 혼합물을 부탄-1-올(5.4ml)로 추출하였다. 이 추출물을 증발시켜(+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸을 약 2중량%의 부탄-1-올을 함유한 오일/고체(735mg)로 얻었다. 이 생성물의 일부(232mg)를 에탄올(1.45ml)에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고, 에탄올(1.45ml)/물(0.48ml) 중의 숙신산(110mg) 교반 용액에 적가하였다.
첨가가 완료되기 전에 혼합물에 결정핵을 가하였다. 주변 온도에서 30분에 이어 0℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 결정질의 생성물을 여과해내고, 소량의 에탄올로 세척한 다음 60℃, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량: 233mg.
1H NMR(250 MHz, d6-DMSO) δ 1.87(1H, m), 2.25(1H, m), 2.29(4H, s), 2.62(3H, s), 2.65(1H, m), 2.83(2H, m), 3.15(1H, dd), 3.34(1H, m), 7.09(1H, s), 7.27(1H, d), 7.61(1H, dd), 7.84(1H, s), 8.02(1H, s), 11.10(1H, s).
Claims (20)
- 하기 일반식(I)의 화합물의 (+) 또는 (-) 거울상 이실질체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물상기 식 중, R4는 메틸 또는 에틸이다.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (-)-6-카르복스아미도-3-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (-)-6-카르복스아미도-3-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 L(+)-타르타르산염(1:1) 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 D(-)-타르타르산염(1:1) 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 헤미숙신사염(2:1) 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 메탄술폰산염 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염(1:1) 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 브롬화수소산염 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염(1:1) 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 염산염 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 유도체의 거울상 이성질체 혼합물을 크로마토그래피하여 분리하는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.상기 식 중, R4는 메틸 또는 에틸이다.
- 제1항에 있어서, (+)-6-카르복스아미도-3-N-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 숙신산염 일수화물.
- 제1항 내지 제씨항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 뇌 통증 질환의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 질환이 편두통인 제약 조성물.
- 하기 일반식(I)의 화합물 키랄 유도체의 부분입체 이성질체를 분리하는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.상기 식 중, R4는 메틸 또는 에틸이다.
- 3-아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸 또는 그의 염의 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체를 알킬화하는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 거울상 이성질체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226530A GB9226530D0 (en) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | Compounds |
| GB9226530.5 | 1992-12-21 | ||
| PCT/EP1993/003627 WO1994014772A1 (en) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR950704253A KR950704253A (ko) | 1995-11-17 |
| KR100307001B1 true KR100307001B1 (ko) | 2001-12-28 |
Family
ID=10726909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950702522A Expired - Lifetime KR100307001B1 (ko) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | 5-ht1-유사효능제로서의카르바졸유도체의거울상이성질체 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5618947A (ko) |
| EP (1) | EP0674621B1 (ko) |
| JP (1) | JP3364222B2 (ko) |
| KR (1) | KR100307001B1 (ko) |
| CN (1) | CN1039491C (ko) |
| AT (1) | ATE233239T1 (ko) |
| AU (1) | AU688748B2 (ko) |
| CA (1) | CA2152630C (ko) |
| DE (1) | DE69332718T2 (ko) |
| DK (1) | DK0674621T3 (ko) |
| ES (1) | ES2193151T3 (ko) |
| GB (1) | GB9226530D0 (ko) |
| MX (1) | MX9400035A (ko) |
| NZ (1) | NZ259363A (ko) |
| PT (1) | PT674621E (ko) |
| WO (1) | WO1994014772A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA939457B (ko) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616603A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| US5917054A (en) * | 1995-07-18 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9723061D0 (en) * | 1997-10-31 | 1998-01-07 | Vanguard Medica Ltd | Medicaments |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| JP2001522884A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アルツハイマー病の処置方法 |
| GB9808069D0 (en) * | 1998-04-16 | 1998-06-17 | Vanguard Medica Ltd | Novel processes |
| GB9817911D0 (en) * | 1998-08-17 | 1998-10-14 | Vanguard Medica Ltd | New use |
| FR2841899A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-09 | Ppg Sipsy | Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique |
| MX2007009783A (es) * | 2005-02-17 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados. |
| US20090069399A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched frovatriptan |
| WO2010073253A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Natco Pharma Limited | Method for preparing an optically active frovatriptan |
| AU2010240641A1 (en) * | 2009-04-23 | 2011-12-01 | Generics [Uk] Limited | A process for the preparation of frovatriptan and frovatriptan succinate and their synthetic intermediates |
| WO2011095803A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for analyzing frovatriptan |
| WO2012147020A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Orchid Chemicals And Pharamceuticals Limited | An improved process for the preparation of frovatriptan |
| EP2816030A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Duke Chem, S. A. | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |
| GB201312768D0 (en) * | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
| CN104402798B (zh) * | 2014-10-21 | 2016-09-14 | 杭州瑞德化工有限公司 | 一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法 |
| CN104529871A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-22 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法 |
| US11405689B2 (en) * | 2020-12-09 | 2022-08-02 | Rovi Guides, Inc. | Systems and methods for providing recording of a blacked-out media content item |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000086A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1 receptor agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4257952A (en) * | 1977-06-06 | 1981-03-24 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-tetrahydrocarbazoles |
| JPS6429699A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | Recovery method for adiabatic compression heat |
| US4874399A (en) * | 1988-01-25 | 1989-10-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Electret filter made of fibers containing polypropylene and poly(4-methyl-1-pentene) |
| JPH0247924A (ja) * | 1988-08-08 | 1990-02-16 | Nec Corp | 分周回路 |
-
1992
- 1992-12-21 GB GB929226530A patent/GB9226530D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-16 EP EP94903845A patent/EP0674621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 DE DE69332718T patent/DE69332718T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 CA CA002152630A patent/CA2152630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 ES ES94903845T patent/ES2193151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 US US08/446,655 patent/US5618947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 AT AT94903845T patent/ATE233239T1/de active
- 1993-12-16 AU AU58145/94A patent/AU688748B2/en not_active Expired
- 1993-12-16 DK DK94903845T patent/DK0674621T3/da active
- 1993-12-16 KR KR1019950702522A patent/KR100307001B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 NZ NZ259363A patent/NZ259363A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 WO PCT/EP1993/003627 patent/WO1994014772A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-16 PT PT94903845T patent/PT674621E/pt unknown
- 1993-12-16 JP JP51480694A patent/JP3364222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 ZA ZA939457A patent/ZA939457B/xx unknown
- 1993-12-20 CN CN93120493A patent/CN1039491C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400035A patent/MX9400035A/es unknown
-
1995
- 1995-05-26 US US08/452,469 patent/US5650426A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000086A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5ht1 receptor agonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1012368A1 (en) | 1999-07-30 |
| JPH08504790A (ja) | 1996-05-21 |
| US5650426A (en) | 1997-07-22 |
| CN1039491C (zh) | 1998-08-12 |
| PT674621E (pt) | 2003-07-31 |
| CN1095712A (zh) | 1994-11-30 |
| DK0674621T3 (da) | 2003-06-10 |
| DE69332718T2 (de) | 2003-12-04 |
| WO1994014772A1 (en) | 1994-07-07 |
| US5618947A (en) | 1997-04-08 |
| EP0674621B1 (en) | 2003-02-26 |
| MX9400035A (es) | 1994-07-29 |
| ES2193151T3 (es) | 2003-11-01 |
| DE69332718D1 (de) | 2003-04-03 |
| AU688748B2 (en) | 1998-03-19 |
| ATE233239T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0674621A1 (en) | 1995-10-04 |
| ZA939457B (en) | 1995-06-19 |
| CA2152630A1 (en) | 1994-07-07 |
| AU5814594A (en) | 1994-07-19 |
| JP3364222B2 (ja) | 2003-01-08 |
| CA2152630C (en) | 2005-07-26 |
| GB9226530D0 (en) | 1993-02-17 |
| NZ259363A (en) | 1996-12-20 |
| KR950704253A (ko) | 1995-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100307001B1 (ko) | 5-ht1-유사효능제로서의카르바졸유도체의거울상이성질체 | |
| EP0591280B1 (en) | Use of tetrahydrocarbazole derivatives as 5ht1-receptor agonists | |
| CA2908805A1 (en) | Morphinan derivative | |
| US5612331A (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| US5962501A (en) | Enantiomer of carbazole derivative as 5-HT1-like agonists | |
| CA2179678A1 (en) | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazoles and 7-substituted-10h-cyclohepta¬7,6-b| indoles | |
| US20080153917A1 (en) | Sigma Receptor Ligands | |
| US5618948A (en) | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative | |
| CA2756876A1 (en) | A process for the preparation of frovatriptan and frovatriptan succinate and their synthetic intermediates | |
| JP3135591B2 (ja) | ６−置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 | |
| US5917054A (en) | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists | |
| EP0603432B1 (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease where a 5-HT1-like agonist is indicated | |
| AU707990B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| HK1012368B (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists | |
| NZ299232A (en) | (+)-6-carboxamido-3-n-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazoles; medicaments thereof | |
| HK1014669B (en) | Use of tetrahydrocarbazole derivatives as 5ht1-receptor agonists | |
| JPH06211787A (ja) | Ｎ−フェネチルアゼピン誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 19950620 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19980929 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20000731 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20010601 |
|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20010604 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20010816 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20010817 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20040809 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20050809 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20060810 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20070806 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20080808 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| PG1701 | Publication of correction |
Publication date: 20121029 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20090807 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| A101 | Application to extend term of patent right by permit | ||
| PA0101 | Application to register extension of term of patent right by permit, etc. |
Patent event date: 20090828 Patent event code: PA01011R01D Comment text: Application to Register Extension of Term of Patent Right by Permit, etc. |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20100811 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110718 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20120727 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| PG1701 | Publication of correction |
Publication date: 20121029 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130723 Year of fee payment: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130723 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140722 Year of fee payment: 14 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140722 Start annual number: 14 End annual number: 14 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150716 Year of fee payment: 15 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20150716 Start annual number: 15 End annual number: 15 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160720 Year of fee payment: 16 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160720 Start annual number: 16 End annual number: 16 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170719 Year of fee payment: 17 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20170719 Start annual number: 17 End annual number: 17 |
|
| EXPY | Expiration of term | ||
| PC1801 | Expiration of term |