DE69332718T2

DE69332718T2 - Enantiomere von carbazolderivaten als 5-ht1-ähnliche agonisten

Info

Publication number: DE69332718T2
Application number: DE69332718T
Authority: DE
Inventors: Thomas Borrett; John Kitteringham; Alan Porter; Ralph Shipton; Mythily Vimal; Christopher Young
Original assignee: Vernalis PLC
Current assignee: Ligand UK Ltd
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 2003-12-04
Anticipated expiration: 2013-12-17
Also published as: NZ259363A; CN1095712A; JPH08504790A; ATE233239T1; US5650426A; AU688748B2; WO1994014772A1; KR100307001B1; HK1012368A1; CA2152630A1; ES2193151T3; DK0674621T3; ZA939457B; MX9400035A; EP0674621B1; PT674621E; JP3364222B2; AU5814594A; EP0674621A1; CN1039491C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Tetrahydrocarbazol-Derivate, insbesondere deren enantiomere Formen, Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Verbindungen, welche dieselben enthalten, und deren therapeutische Verwendung, insbesondere bei der Behandlung von Migräne.
Die internationale Patentanmeldung WO93/00086 beschreibt Verbindungen mit folgender Formel:
und Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung von Leiden, bei denen ein 5- HT&sub1;-ähnlicher Agonist indiziert ist, insbesondere bei Migräne.
In obigen Verbindungen stellt R¹ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, ArylC&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, -CO&sub2;R&sup4;, -(CH&sub2;)nCN, - (CH&sub2;)nCONR&sup5;R&sup6;, -(CH&sub2;)nSO&sub2;NR&sup5;R&sup6;, C&sub1;&submin;&sub6;Alkanoylamino(CH&sub2;)n oder C&sub1;&submin; &sub6;Alkylsulfonylamino(CH&sub2;)n dar; R&sup4; stellt Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder ArylC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl dar; R&sup5; und R&sup6; stellen jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl dar, oder R&sup5; und R&sup6; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Ring; n steht für 0, 1 oder 2, und R² und R³ stellen jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Benzyl dar oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepino-Ring. Das Kohlenstoffatom, mit dem die Gruppe NR²R³ verbunden ist (d. h. in Position 3 des Tetrahydrocarbazol- Rings) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und somit bestehen die Verbindungen als optisch aktive Enantiomere.
WO93/00086 beschreibt inter alia die Herstellung obiger Verbindungen, wobei R¹ gleich -C(O)NH&sub2; ist, eines von R² und R³ Wasserstoff und das andere Methyl oder Ethyl ist, nämlich: 6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (als das Hydrochloridsalz) und 6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (als das Oxalatsalz). Beide Verbindungen wurden nur als Mischungen von Enantiomeren erhalten. Wir haben nun die einzelnen Isomere der oben genannten Verbindungen isoliert. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon bereit, im Wesentlichen frei von den entsprechenden (·) Enantiomeren.
Wie üblich, zeigen die Bezeichnungen (+) und (-) die Drehrichtung von linear polarisiertem Licht durch die Verbindungen an. Das Präfix (+) zeigt an, dass das Isomer rechtsdrehend (auch als d bezeichnet) ist, während das Präfix (-) das linksdrehende Isomer (auch als 1 bezeichnet) anzeigt. Die Bezeichnungen mit R und S geben die absolute Konfiguration, so wie durch Röntgenkristallographie bestimmt an.
Es wird anerkannt werden, dass für die Verwendung in der Medizin ein physiologisch akzeptables Salz eingesetzt werden sollte. Geeignete physiologisch akzeptable Salze werden den Fachleuten erkennbar sein und schließen zum Beispiel Säureadditionssalze wie jene ein, die mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Hydrobromsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure und organischen Säuren, wie z. B. Bernsteinsäure, Weinsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, gebildet werden. Andere, nicht physiologisch akzeptable Salze wie Oxalate können zum Beispiel bei der Isolierung von Enantiomeren von (+)-6-Carboxy-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol verwendet werden, und sind im Umfang der vorliegenden Erfindung miteingeschlossen. Ebenfalls innerhalb des Bereiches der Erfindung liegen Solvate und Hydrate von Enantiomeren von (+)-6- Carboxy-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Verbindungen und deren Salzen.
Säuren, die mehr als eine Carboxylgruppe aufweisen, z. B. Bernsteinsäure, Weinsäure, Malonsäure oder Zitronensäure, können dementsprechend mit mehr als einem Molekül eines Enantiomers (I) reagieren, z. B. kann Bernsteinsäure mit einem oder zwei Molekülen von (I) reagieren, um entweder ein 1 : 1 Salz (Succinat) oder ein 2 : 1 Salz (Hemisuccinat) zu bilden. Alle diese Salze werden durch die vorliegende Erfindung erfasst, wobei im Allgemeinen die 1 : 1 Salzform bevorzugt wird.
Spezielle Salze gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein:
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol L (+)-tartratsalz (1 : 1),
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol D (-)-tartratsalz (1 : 1),
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhemissucinat (2 : 1),
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolmethansulfonat,
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinat (1 : 1),
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid,
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrobromid,
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinatmonohydrat.
Es wird anerkannt werden, dass ein Enantiomer gemäß der vorliegenden Erfindung für ein (+)-Enantiomer im Wesentlichen vom entsprechenden (-) Enantiomer frei sein wird. Vorzugsweise wird ein spezifisches Enantiomer der Erfindung weniger als 10%, z. B. weniger als 5%, und vorteilhafterweise weniger als 1%, z. B. weniger als 0,5 %, seines entgegengesetzten Enantiomers enthalten.
In-vitro-Tests (Arteria basilaris eines Hasen) haben ergeben, dass sowohl für die Methyl- als auch die Ethylderivate von 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol das (+) Enantiomer aktiver als das entsprechende (-) Enantiomer ist. Die oben genannten (+)-Enantiomere sind daher bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
Enantiomere von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon können durch Standardverfahren hergestellt werden, zum Beispiel:
(a) Trennung einer enantiomeren Mischung einer Verbindung von (+)-6- Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder eines Derivats davon durch Chromatographie, z. B. auf einer chiralen HPLC-Säule.
(b) Trennung von Diastereoisomeren eines chiralen Derivats (z. B. eines chiralen Salzes) von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, z. B. durch Kristallisierung oder Chromatographie.
(c) Methylierung eines (+) Enantiomers von 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4- Tetrahydrocarbazol oder eines Salzes davon, gefolgt - falls erforderlich oder gewünscht - von einem Entfernen jeglicher N-Schutz-Gruppen, Umwandlung eines Salzes in die freie Base und/oder Salzbildung.
Die Trennung nach Verfahren (a) wird im Allgemeinen dadurch erleichtert, dass zuerst eine leicht entfernbare Gruppe in die Alkylamino-Hälfte der (+)-6-Carboxamido-3- N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Verbindung eingeführt wird. Zu geeigneten, entfernbaren Erleichterungsgruppen zählen jene, die im Allgemeinen als N-Schutz- Gruppen verwendet werden, z. B. eine Alkoxycarbonylgruppe wie t-Butyloxycarbonyl oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, wobei diese Gruppe durch Reaktion mit zum Beispiel einem Di-alkyl-dicarbonat wie Di-t-butyldicarbonat oder einem Chlorformiat, wie z. B. Benzylchlorformiat, eingeführt werden können. Die daraus resultierende enantiomere Mischung kann auf einer chiralen HPLC- Säule und auf Fraktionen angewandt werden, welche die einzelnen gesammelten Isomere enthalten. Eine Abgangsgruppe kann durch Standardverfahren wie z. B. Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung entfernt werden.
Ein chirales Derivat gemäß Verfahren (b) ist ein Derivat, das mindestens zwei chirale Zentren enthält, so dass eine enantiomere Mischung einer (+)-6-Carboxamido-3- N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Verbindung in ein Paar Diastereoisomere umgewandelt wird. Solche Derivate schließen chirale Salze ein, wobei das Anion ein chirales Zentrum enthält, und Derivate von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, wobei die Alkylamino-Hälfte durch eine Gruppe ersetzt wird, welche ein chirales Zentrum enthält.
Ein chirales Salz kann zum Beispiel durch Reaktion einer enantiomeren Mischung, wie z. B. eines 1 : 1 Racemats, einer Verbindung von (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. (1S)- (+)-Camphersulfonsäure, d-Weinsäure, 1-Äpfelsäure, 1-Mandelsäure, 1-Gulonsäure, 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure oder R-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure (auch als D-Pyroglutaminsäure bekannt), hergestellt werden, um zwei Diastereoisomersalze zu ergeben, die z. B. durch Kristallisierung getrennt werden können. Die Form der freien Base des gewünschten Enantiomers kann durch Neutralisierung mit einer Base wie Natriumhydroxid oder mit einem Ionenaustauschharz erhalten werden. Bevorzugte optisch aktive Säuren zur Verwendung in diesem Verfahren schließen (1S)- (+)Camphersulfonsäure und im Speziellen R-2Pyrrolidon-5-carbonsäure ein.
Alternativ dazu kann ein optisch aktives Reagenz wie R-α-methylbenzyloxysuccinimidat mit einer enantiomeren Mischung von (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol zum Reagieren gebracht werden, um eine Mischung an Diastereoisomeren zu ergeben, welche durch Chromatographie getrennt werden können, gefolgt von einer Hydrogenolyse, um das gewünschte Enantiomer von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol zu ergeben.
Ein chirales Derivat kann auch dadurch hergestellt werden, dass ein chiraler Hilfsstoff in einem früheren Stadium in der Synthese eingesetzt wird, wie nachfolgend beschrieben. Dies kann vorteilhafterweise zu einer Mischung führen, welche mit einem Diastereoisomer einer (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- Verbindung angereichert wird, und am meisten bevorzugt mit einem einzelnen Diastereoisomer, wodurch eine stereoselektive Synthese eines Enantiomers gemäß der Erfindung bereitgestellt wird.
Die Methylierung eines Enantiomers von 3-Amino-6-Carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol gemäß des Verfahrens (c) kann durch Standardverfahren durchgeführt werden, die auf dem Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel kann die Methylierung indirekt durch Bildung einer Gruppe erzielt werden, welche auf die gewünschte Methylamino-Funktion (reduktive Methylierung) reduziert werden kann. So kann zum Beispiel die 3-Amino-Verbindung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton zum Reagieren gebracht werden, z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel Alkalimetallborhydrid oder Cyanborhydrid, z. B. Natriumcyanborhydrid. Alternativ dazu kann die Formulierung unter Verwendung von p-Nitrophenolformat in wässrigem Tetrahydrofuran unter Nutzung ähnlicher reduzierender Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die 3- Amino-Verbindung zuerst mit Benzaldehyd zum Reagieren gebracht, auch in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Cyanborhydrid, um 3-N-Benzylamino-6-Carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol zu bilden, vor dem Einführen der Methyl- oder Ethylgruppe. Die Benzylgruppe kann im Anschluss daran durch Standardverfahren, wie z. B. katalytische Hydrierung, gespalten werden.
In einem weiteren Alkylierungsverfahren kann ein N-Methyl-Substituent durch Bildung eines 3-Isothiocyanatderivats, z. B. durch Reagieren der 3-Amino-Verbindung mit Kohlenstoffdisulfid und Dicyclohexylcarbodiimid, eingeführt werden, gefolgt durch Reduktion z. B. mit einem Borhydrid.
Es wird von Fachleuten anerkannt werden, dass andere standardmäßige Mittel zur Methylierung ebenfalls eingesetzt werden können.
Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den oben genannten Verfahren können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet für die Herstellung von Tetrahydrocarbazolen bekannt sind, wie zum Beispiel die Verfahren, die in der internationalen Patentanmeldung WO93/00086 beschrieben werden. So kann zum Beispiel eine enantiomere Mischung aus (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol durch reduzierende Alkylierung der entsprechenden 3-Amino- Verbindung hergestellt werden, wie für das Verfahren (c) oben beschrieben.
(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol kann auch durch Reaktion von 4-Carboxamido-phenylhydrazin oder eines Salzes davon, z. B. von Hydrochlorid, mit 4-(Methyl- oder Ethyl)-aminocyclohexanon hergestellt werden. In einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein geschütztes Derivat des 4- Alkylaminocyclohexanons vorteilhafterweise eingesetzt, z. B. ein Ketal mit der Formel (II): (Formel II)
wobei R¹ Methyl oder Ethyl ist, R² Wasserstoff oder eine N-Schutz-Gruppe und A eine Alkylen-Komponente ist, wie z. B. Ethylen oder Neopentylen (-CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-).
Verbindungen der Formel (II) können selbst aus geschütztem 1,4-Cyclohexandion mit der Formel (III): Formel (III)
durch Reaktion mit der geeigneten Alkylamin-Verbindung hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Titantetrachlorid oder von geeigneten Molekularsieben, z. B. 4Å Molekularsieben, um das entsprechende iminoketale Derivat zu ergeben, welches dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff in eine Alkylamino-Verbindung der Formel (II) umgewandelt werden kann. Alternativ dazu kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Ethanol, ausgeführt und die Mischung direkt unter Verwendung von z. B. Palladium auf Holzkohle hydriert werden, um eine Verbindung der Formel (II) zu ergeben.
Die Alkylaminogruppe in der resultierenden Verbindung mit der Formel (II) kann, falls gewünscht, unter Verwendung von Standardverfahren geschützt werden. Geeignete N-Schutz-Gruppen sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt und schließen zum Beispiel Acylgruppen wie Acetyl, Trifluoracetyl oder Benzoyl, eine Alkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe wie Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Phthaloyl und Aralkylgruppen wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ein. Die Schutzgruppen sollten am Ende der Reaktionssequenz leicht entfernbar sein. Entfernen des N-Schutzes kann durch herkömmliche Verfahren erfolgen, so kann zum Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe wie t-Butoxycarbonyl durch Hydrolyse gespaltet werden, und eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, oder eine Aralkylgruppe, wie z. B. Benzyl, kann durch Hydrogenolyse gespaltet werden.
Cyclisierung mit 4-Carboxamidophenylhydrazin oder einem Salz davon wird vorzugsweise mit einem Ketal der Formel (II) durchgeführt; falls erwünscht, kann das Ketal jedoch vor dieser Reaktion in das entsprechende Keton umgewandelt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol umfasst das Reagieren einer Verbindung mit der Formel (IV) Formel (IV)
wobei Z eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy- (z. B. p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy)Gruppe mit einem Amin H&sub2;NR¹ oder einem Derivat davon ist. Dieses Derivat kann gegebenenfalls ein chirales Zentrum enthalten, wie zum Beispiel in R-α-Methylbenzylamin, was zu einer diastereoisomeren Mischung des entsprechenden Derivats von Formel (I) führt. Die Diastereoisomere können durch Chromatographie, gefolgt von einer Hydrogenolyse, getrennt werden, um das gewünschte Enantiomer von Formel (I) zu erhalten.
Eine enantiomere Mischung aus 3-Amino-6-Carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol kann auf analoge Weise zu Formel (I) unter Verwendung von 4- Aminocyclohexanon, gegebenenfalls geschützt als ein Ketal-Derivat oder ein N- geschütztes (z. B. Phthalimido) Derivat davon, hergestellt werden. Die Enantiomere von 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol können durch eine chirale HPLC, wie für Verfahren (a) oben beschrieben, unter Verwendung eines Derivats, wie z. B. von 3-t-Butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, oder durch Bildung eines chiralen Salzes der 3-Amino-Verbindung in ähnlicher Weise zu Verfahren (b) oben, unter Verwendung von zum Beispiel 2,3-4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L- gulonsäure, gefolgt von selektiver Kristallisierung, aufgespalten werden. Derartige Verfahren werden in der internationalen Patentanmeldung WO93/00086 beschrieben.
Es wurde gefunden, dass Enantiomere von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol bei 5-HT&sub1;-ähnlichen Rezeptoren Agonisten und Teil- Agonisten sind. Die Nomenklatur von 5-HT-Rezeptoren entwickelt sich fortlaufend. Mindestens vier Unterarten der 5-HT&sub1;-Rezeptorfamilie wurden beschrieben, nämlich 5- HT1a, 5-HT1b, 5-HT1c und 5-HT1d. Funktionell zusammenziehbare 5-HT&sub1;-ähnliche Rezeptoren wurden in der Venasaphena von Hunden und in (basilaren) Hirnarterien verschiedener Spezies gefunden, einschließlich Kaninchen und Menschen. Es wird nun angenommen, dass der funktionelle 5-HT&sub1;-ähnliche Rezeptor mit der 5-HT1d-Bindestelle korreliert (A. A Parsons, TIPS, Aug. 1991, Vol. 12).
Es wird angenommen, dass (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-Verbindungen bei der Behandlung und/oder als Prophylaxe bei Migräne mit und ohne Aura, Spannungskopfschmerz, Cluster-Kopfschmerz und anderen Formen von cephalischen Schmerzen und trigeminalen Neuralgien nützlich sind.
Die Erfindung stellt daher ferner die Verwendung von (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder einem physiologisch akzeptablen Salz, Solvat oder Hydrat davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Leidens bereit, bei dem ein 5-HT&sub1;-ähnlicher Agonist indiziert ist, insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe von Migräne.
Zur Verwendung in der Medizin wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung üblicherweise als eine standardmäßige pharmazeutische Verbindung verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Verbindungen bereit, welche ein Enantiomer von (+)-6-Carboxamido-3- N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder ein physiologisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat davon und einen physiologisch akzeptablen Träger umfassen.
Die Verbindungen von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol können durch ein beliebiges, geeignetes Verfahren verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechend angepasst werden.
Die Verbindungen von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol und deren physiologisch akzeptablen Salze, Solvate oder Hydrate, welche bei oraler Verabreichung aktiv sind, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe, zum Beispiel als Sirups, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pastillen, zubereitet werden.
Eine flüssige Rezeptur besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch akzeptablen Salzes in einem geeigneten/in geeigneten flüssigen Träger(n), zum Beispiel einem wässrigen Lösemittel wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem nicht-wässrigen Lösemittel wie Polyethylenglycol oder einem Öl. Die Rezeptur kann auch ein Suspensionsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksmittel oder ein Farbmittel enthalten.
Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung eines beliebigen, geeigneten pharmazeutischen Trägers bzw. Trägern hergestellt werden, die routinemäßig bei der Herstellung von festen Rezepturen verwendet werden. Zu Beispielen für solche Träger zählen Magnesiumstereat, Stärke, Lactose, Sucrose und Zellulose.
Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann unter Anwendung routinemäßiger Einkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, welche den aktiven Inhaltsstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine Hartgelatine-Kapsel gefüllt werden; alternativ dazu kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung eines beliebigen, geeigneten pharmazeutischen Trägers/von geeigneten pharmazeutischen Trägern, zum Beispiel wässrige Gummis, Zellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt werden, wobei die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatine-Kapsel gefüllt wird.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des physiologisch akzeptablen Salzes in einem sterilen, wässrigen Träger oder parenteral akzeptablem Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. Alternativ dazu kann die Lösung gefriergetrocknet und dann mit einem geeigneten Lösemittel unmittelbar vor dem Verabreichen in der ursprünglichen Konzentration wiederhergestellt werden.
Zusammensetzungen für eine nasale Verabreichung können bequem als Aerosole, Tropfen, Gels und Pulver formuliert werden. Aerosolrezepturen umfassen typischerweise eine Lösung oder feine Suspension der aktiven Substanz in einem physiologisch akzeptablen, wässrigen oder nicht-wässrigen Lösemittel und werden für gewöhnlich in Einzelmengen oder Mehrfachdosismengen in steriler Form in einem versiegelten Behälter dargereicht, welcher die Form einer Patrone oder einer Nachfüllung zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung annehmen kann. Alternativ dazu kann der versiegelte Behälter eine Einmal-Abgabeeinrichtung sein, wie zum Beispiel eine Einzeldosis- Naseninhaliervorrichtung oder eine Aerosol-Abgabeeinrichtung, die mit einem Dosierventil ausgestattet ist, das zur Entsorgung gedacht ist, sobald der Inhalt des Behälters aufgebraucht wurde. Wenn die Dosierform eine Aerosol-Mischeinrichtung umfasst, enthält diese ein Treibmittel, das ein komprimiertes Gas, wie z. B. komprimierte Luft, oder ein organisches Treibmittel, wie z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoff, sein kann. Die Aerosol-Dosierformen können auch die Form eines Pumpenzerstäubers annehmen.
Zu den Zusammensetzungen, die für bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, zählen Tabletten, Pillen und Pastillen, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem Träger, wie z. B. Zucker und Akaziengummi, Tragant oder Gelatine und Glycerin, formuliert wird.
Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind bequemerweise in der Form von Zäpfchen vorhanden, die eine herkömmliche Zäpfchenbasis, wie z. B. Kakaobutter, enthalten.
Zusammensetzungen, die für eine transdermale Verabreichung geeignet sind, schließen Salben, Gels und Pflaster ein.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer Einheitsdosisform vor, z. B. als Tablette, Kapsel oder Ampulle.
Jede Dosiereinheit für die orale Verabreichung enthält vorzugsweise von 1 bis 250 mg (und für die parenterale Verabreichung vorzugsweise von 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung mit der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, das als die freie Base berechnet wird.
Die physiologisch akzeptablen Verbindungen der Erfindung werden normalerweise in Tagesdosen (für einen erwachsenen Patienten) von zum Beispiel einer oralen Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 10 mg und 400 mg, z. B. zwischen 10 und 250 mg, oder einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Dosis von zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 50 mg, z. B. zwischen 1 und 25 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon, berechnet als die freie Basis, verabreicht, wobei die Verbindung 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen über einen Zeitraum einer fortlaufenden Therapie verabreicht, zum Beispiel für eine Woche oder länger.

BIOLOGISCHE TESTVERFAHREN

5-HT&sub1;-ähnlicher Rezeptor-Screen

Arteria basilaris bei Kaninchen

Es wurden Experimente in intrakranialen Arterien einer isolierten Arteria basilaris eines Kaninchens auf ähnliche Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt (Parsons und Whalley, 1989. Bur J Pharmacol 174, 189-196).
Kurz gesagt, wurden Kaninchen durch eine Überdosis an Anästhetikum (Natriumpentobarbiton) getötet. Das gesamte Hirn wurde rasch entnommen und in eine eiskalte, modifizierte Krebs-Lösung eingetaucht, wobei die Arteria basilaris mit Hilfe eines Seziermikroskops entfernt wurde. Die Krebs-Lösung war wie folgt zusammengesetzt: (mM) Na&spplus; (120); K&spplus; (5); Ca²&spplus; (2,25); Mg²&spplus; (0,5); Cl&supmin; (98,5); SO²&supmin;&sub4;(1); EDTA (0,04), äquilibriert mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2;. Das Endothelium wurde durch sanftes Reiben des Lumens mit einem feinen Metalldraht entfernt. Die Arterien wurden danach in Ringsegmente (ca. 4-5 mm breit) geschnitten und für die Aufzeichnung der isometrischen Spannung in 50 ml Gewebebädern in einer modifizerten Krebs-Lösung mit der zusätzlichen Ergänzung von (mM); Na²&spplus; (20); Fumarat (10); Pyruvat (5); L-Glutamat (5) und Glucose (10) vorbereitet. Die Arterien wurden daraufhin unter eine Ruhekraft von 3-4 mN gesetzt, bei 37ºC gehalten, und die Lösung mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; durchsprudelt.
Nach den Tests bezüglich der Anfangsreaktivität mit einer 90 mM KCl Depolarisierungslösung und bezüglich einer Acetylcholin-induzierten Relaxation der 5- HT (10 mM) Präkontraktion, wurden kumulative Konzentrations-Effektkurven (2 nM- 60 mM) zu 5-HT in der Gegenwart von Ascorbat 200 mm, Kokain 6 mM, Indomethacin 2,8 mM, Ketanserin 1 mM und Prazosin 1 mM konstruiert.
Nach einer 45-60 Minuten langen Waschzeit wurden kumulative Konzentrations-Effektkurven zu den Testverbindungen oder 5-HT (als Zeitübereinstimmungskontrolle) in der Gegenwart von Ascorbat, Indomethacin, Kokain, Ketanserin und Prazosin konstruiert.
Testverbindungen:
R-(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol; (Verbindung A)
S-(-)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol; (Verbindung B)
R-(+)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol; (Verbindung C)
S-(-)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol. (Verbindung D)
Ergebnisse EC&sub5;&sub0;
Verbindung A 0,03 uM
Verbindung B > 2 uM
Verbindung C 0,16 uM
Verbindung D 2,1 uM

Pharmazeutische Rezepturen

Die folgenden Rezepturen stellen typische pharmazeutische Rezepturen gemäß der vorliegenden Erfindung dar, die unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden können:

IV-Infusion

Verbindung nach Formel (I) 1-40 mg
Puffer bis pH ca. 7
Lösungsmittel/Komplexbildner bis 100 ml

Bolus-Injektion

Verbindung nach Formel (I) 1-40 mg
Puffer bis pH ca. 7
Co-Lösungsmittel bis 5 ml
Puffer: Zu den geeigneten Puffern zählen Citrat, Phosphat, Natriumhydroxid/Salzsäure.
Lösungsmittel: typischerweise Wasser, kann aber auch Cyclodextrine (1-100 mg) und Co-Lösungsmittel wie Propylenglycol, Polyethylenglycol und Alkohol einschließen.

Tablette

Verbindung 1-40 mg
Verdünnungsmittel/Füllmittel* 50-250 mg
Bindemittel 5-25 mg
Sprengmittel* 5-50 mg
Gleitmittel 1-5 mg
Cyclodextrin 1-100 mg
* kann auch Cyclodextrine einschließen
Verdünnungsmittel: zum Beispiel Mikrokristallinzellulose, Lactose, Stärke. Bindemittel: zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropymethylzellulose. Sprengmittel: zum Beispiel Natriumstärkeglycollat, Crospovidon. Gleitmittel: zum Beispiel Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat.

Orale Suspension

Verbindung 1-40 mg
Suspensionsmittel 0,1-10 mg
Verdünnungsmittel 20-60 mg
Konservierungsmittel 0,01-1,0 mg
Puffer bis pH ca. 5-8
Co-Lösungsmittel 0-40 mg
Geschmacksmittel 0,01-1,0 mg
Farbstoff 0,001-0,1 mg
Suspensionsmittel: zum Beispiel Xanthangummi, mikrokristalline Zellulose.
Verdünnungsmittel: zum Beispiel Sorbitollösung, typischerweise Wasser.
Konservierungsmittel: zum Beispiel Natriumbenzoat.
Puffer: zum Beispiel Citrat.
Co-Lösungsmittel: zum Beispiel Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Cyclodextrin.

Zubereitung 1

(±)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

4-Carboxamidophenylhydrazinhydrochlorid (2,87 g) und 4-phthalimidocyclohexanon (3,00 g) wurden in Essigsäure gemischt, wobei die Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter Verwendung einer wässrigen Kaliumkarbonatlösung neutralisiert und der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch eine Säulen-Chromatographie (SiO&sub2;; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH) ergab 6-Carboxamido-3-phthalimido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (2,8 g).
Das oben angeführte Produkt (1,0 g) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, und Hydrazinhydrat (5 ml) wurde hinzugefügt. Eine klare Lösung wurde erhalten, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, um ein Fällungsprodukt zu erhalten. Die gesamte Mischung wurde zu Trockenheit eingedampft, mit einer wässrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, um die im Titel angeführte Verbindung 3-Amino-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,44 g) als das Monohydrat Schmelzpunkt 146-148ºC zurückzulassen.
¹H NMR [250 MHz, DMSO-d&sup6;]δ 1,49-1,77 (1H, m), 1,83-2,03 (1H, m), 2,17- 2,40 (1H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 signal unklar durch H&sub2;O bei ca. 3,1, 7,03 (1H, brd.s), 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, brd.s), 7,98 (1 H, s).

Zubereitung 2

(+)- und (-)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid

Verfahren 1

(±)-3-t-Butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde in seine Enantiomere unter Verwendung der chiralen HPLC getrennt (Chiralcel OD 4,6 mm Säule, elutierend mit Hexan/Ethanol 85 : 15). Das (+)-Enantiomer wurde zuerst gesammelt und hatte einen Schmelzpunkt = 150-152ºC und [α]²&sup5;D = +70,1 (in Methanol, 0,41 Gew.-Vol.%). Das (-) Enantiomer hatte einen Schmelzpunkt = 150- 152ºC und [α]²&sup5;D = -79,4 (in Methanol, 0.40 Gew.-Vol.%). Das (+)-Enantiomer wurde durch Behandeln mit HCl-Gas in Dioxan zum Parent-Aminhydrochlorid umgewandelt, um das (+)-Enantiomer von 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochlorid bereitzustellen, Schmelzpunkt = 248-25¹ºC, [α]²&sup5;D = + 26,2 (in Methanol, 0,50 Gew.-Vol.-%). Das (-)-Enantiomer von 3-t- Butyloxycarbonylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde in ähnlicher Weise in das (-)-Enantiomer von 3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochlorid umgewandelt, Schmelzpunkt = 248-251ºC, [α]²&sup5;D = - 28,6 (in Methanol, 0,50 Gew.-Vol.-%).

Verfahren 2

(±)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde mit einem Äquivalent von 2,3 : 4,6-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure in Methanol behandelt, um das Salz des (+)-Enantiomers zu ergeben, in 38% Ausbeute (in Bezug auf Racemat) und 84% enantiomeren Überschuss (ee). Dieses Material wurde zweimal aus Methanol aus rekristallisiert, um das Salz des (+)-Enantiomers in 25% Gesamtausbeute (mit Bezug auf Racemat) und > 98% ee zu ergeben. Dieses Produkt wurde zu Hydrochloridsalz umgewandelt, zuerst durch Behandlung mit wässriger Alkali, und danach wurde die gefällte, freie Base mit 2M wässriger
HCl in Ethanol behandelt, um (+)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochlorid zu ergeben.

Zubereitung 3

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid

4-Cyanophenylhydrazinhydrochlorid (20,2 g) und 4-Benzoyloxy-cyclohexanon (25,9 g) wurden in Eisessigsäure (400 ml) aufgelöst, wobei die Mischung unter Rückfluß 1,5 Stunden lang erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung gefiltert und das Filtrat zu Trockenheit eingedampft und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um ein festes Fällungsprodukt zu ergeben, das durch Chromatographie (SiO&sub2;; Hexan/Ethylacetat) gereinigt wurde, um 3-Benzoyloxy-6-cyano-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (18 g) zu ergeben. Dieses Produkt (11,6) wurde in Ethanol (230 ml) suspendiert und mit einer 2,5% wässrigen Kaliumhydroxidlösung (120 ml) behandelt und unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Eisessigsäure neutralisiert und zu einem festen Rückstand eingedampft, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 3-Hydroxy-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (6,6 g) zu ergeben.
Das oben genannte Produkt (3,57 g) wurde in trockenem Pyridin (35 ml) aufgelöst und mit Tosylchlorid (3,51 g) in trockenem Pyridin (35 ml) behandelt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung in Wasser (500 ml) geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, wobei letzteres Extrakt mit 2M HCl gewaschen, getrocknet (MgSo&sub4;) und zu Trockenheit verdampft wurde. Die Reinigung durch Chromatographie (SiO&sub2;; Hexan/Ethylacetat) ergab 3-Toxyloxy-6-cyano-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,53 g).
Dieses Produkt (0,40 g) wurde in 33% Methylamin in Alkohol (25 ml) aufgelöst und 1,5 Stunden lang in einem dichtverschlossenen Stahlbehälter bei 100ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Mischung zu Trockenheit eingedampft und durch Chromatographie (SiO&sub2;; Chloroform/Methanol) gereinigt, um 3-Methylamino-6-cyano- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,13 g) zu ergeben.
Das oben genannte Produkt (0,12 g) wurde in THF (10 ml) aufgelöst und mit Ditert-butyldicarbonat (0,36 g) in THF (3 ml) über Nacht bei Raumtemperatur zum Reagieren gebracht. Die Reaktionsmischung wurde zu Trockenheit eingedampft, zwischen 2M Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt, und das organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit Ether/Hexan zerrieben, um 3-t-butyloxycarbonylmethylamino-6-cyano-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,14 g) zu ergeben.
Dieses Produkt (0,14 g) wurde in Methanol (15 ml) aufgelöst und mit einer Mischung von 20% wässrigem Natriumhydroxid (0,20 ml) und 30% Wasserstoffperoxid (0,20 ml) behandelt, und die gesamte Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Natriummetabisulfit (38 mg) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde zu Trockenheit eingedampft und chromatographiert (SiO&sub2;; Chloroform/10% NH&sub4;OH in Methanol), um 3-Methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,12 g) zu ergeben. Die oben genannte Verbindung (0,11 g) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und mit 3M Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde zu Trockenheit eingedampft, azeotropiert mit Ethanol, um einen Feststoff zu ergeben, der von Methanol/Ether ausgehend rekristallisiert wurde, um die im Titel angeführte Verbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 327-328ºC (80 mg).
¹H NMR [250 MHz, MeOH-d&sup4;] d 1,98-2,20 (1H, m), 2,29-2,49 (1H, m), 2,75 -2,90 (5H, s + m), 2,90-3,09 (2H, m), 3,52-3,69 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, s).

Zubereitung 4

(±)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoloxalat

1,4-Cyclohexandionmono-2',2'-dimethyltrimethylenketal (2,00 g) wurde mit wasserfreiem Ethylamin (10,0 g) und Benzen (10 ml) gemischt, wobei die Mischung auf 5ºC gekühlt wurde. Eine Lösung von Titantetrachlorid (0,95 g) in Benzen (10 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, danach wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde gefiltert und zu Trockenheit verdampft, um ein Öl zu ergeben, das in Ethanol (30 ml) aufgelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde ein Palladium- auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei 50 psi Druck hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Ethanol verdampft, um 4-Ethylaminocyclohexanon 2',2'-dimethyltrimethylenketal als ein Öl (2,0 g) zurückzulassen.
Diese Verbindung (0,80 g) wurde in Ameisensäure (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 90ºC erhitzt. Die Ameisensäure wurde verdampft, und der Rückstand zwischen Chloroform und 1M Salzsäure aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zur Trockenheit eingedampft, um 4-Ethylaminocyclohexanon (0,40 g) zu ergeben.
Eine Mischung des oben genannten Produktes (0,40 g) und 4- Carboxamidophenylhydrazinhydrochlorid (0,60 g) in Eisessigsäure (20 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Säure wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Chromatographie (SiO&sub2;; CHCL&sub3;/10% NH&sub3; in MeOH) gereinigt wurde, um ein Öl (0,50 g) zu ergeben. Teil dieses Produktes (150 mg) wurde in Methanol aufgelöst und mit Oxalsäure behandelt. Die Lösung wurde mit Ether behandelt, um die im Titel angeführte Verbindung als kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 165- 170ºC (100 mg).
¹H NMR [250 MHz, DMSO-d&sup6;]δ 1,25 (3H, t), 1,81-2,05 (1H, m), 2,20-2,38 (1H, m), 2,61-2,79 (1H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 2,98-3,28 (3H, dd + s), 3,41-3,60 (1H, m), 7,08 (1H, brd. s), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,82 (1H, brd. s), 8,00 (1H, s), 11,12 (1H, s).

Zubereitung 5

(±)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

Eine Lösung von (±)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochloridsalz (6,0 g) in Wasser (60 ml) wurde bei 68ºC zu pH 10,5 mit 5M wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die resultierende Mischung wurde mit Butan-1-ol (30 ml, 15 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden kombiniert und eingedampft, um die im Titel angeführte Verbindung als ein dunkles Öl (6,96 g) zu ergeben, das ca. 46 Gew.-Gew.-% Butan-1-ol enthält.
¹H NMR [400 MHz, d&sup6;-DMSO]δ 1,40-2,00 (1H, br), 1,62 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,77 (3H, m), 2,97 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 7,99 (1H, d), 10,93 (1H, s) + Spitzen auf Grund von Butan-1-ol.

Zubereitung 6

4-Methylaminocyclohexanon(2',2'-Dimethyltrimethylen)-ketalhydrochlorid

1,4-Cyclohexandion(mono-2'2'-Dimethyltrimethylen)ketal (50 g) wurde in trockenem Toluol (500 ml) in einer Flasche aufgelöst, die mit einer trockenen Eisfalle ausgestattet ist, und wurde mit Stickstoff unter Rühren gespült. Methylamin (47,0 g) wurde dann tropfenweise zur Reaktionsmischung bei 20ºC langsam hinzugefügt, um die Auflösung im Toluol zu ermöglichen. Molekularsiebe (32,0 g)wurden dann hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde unter einer Luftschleuse bei 20ºC gerührt. Die Reaktion war nach ca. 4 h (> 97%) vollständig. Die Siebe wurde dann abgefiltert, und das klare bernsteinfarbene Filtrat verdampfte zu einem Volumen von 160 ml. Die konzentrierte Lösung von Iminoketal wurde mit Ethanol (340 ml) verdünnt und mit Argon entgast. Der Palladiumkatalysator (Palladium-auf-Holzkohle, 3,55 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung bei atmosphärischem Druck und 20ºC über einen Zeitraum von 24 Stunden hydriert. Als die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung durch Celite gefiltert und das Celite-Bett mit ein wenig Ethanol (2 · 25 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt, um das Ketalamin als bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (49,12 g, 92%).
Das Ketalamin (80 g, 0,375 Mol) wurde in Isopropylether unter Rühren aufgelöst. Eine Lösung von HCl in Isopropylether (hergestellt durch Einsprudeln eines bekannten Gewichts von Gas in ein bekanntes Volumen eines Lösemittels) wurde tropfenweise hinzugefügt und führte zur Bildung eines unmittelbaren weißen Fällungsproduktes, welches nach Abschluss der Zugabe sehr dick wurde. Die dicke Suspension wurde weitere 30 Minuten lang gerührt, abgefiltert, und das Produkt wurde mit ein wenig frischem Isopropylether gewaschen und danach unter Vakuum getrocknet, um die im Titel angeführte Verbindung als ein weißes, frei fließendes Pulver zu ergeben (84,01 g).
¹H NMR: -[270 MHz, CDCl&sub3;]δ 9,51 (2H, bs), 3,48 (4H, d), 3,00 (1H, m), 2,73 (3H, t), 2,32 (2H, d), 2,15 (2H, d), 1,85 (2H, dq), 141 (2H, dt), 0,96 (6H, s).

Zubereitung 7

(±)-6-Carboxamido-3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid

4-Aminobenzamid (3,0 g) wurde in 5 N HCl (20 ml) aufgelöst, unter Rühren abgekühlt auf -5 bis 0ºC, wobei die Mischung weiter auf ungefähr -15ºC abgekühlt wurde. Natriumnitrit (1,98 g) in Wasser (4,4 ml) wurde tropfenweise unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur zwischen -10 bis -15 ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde daraufhin bei ungefähr -8ºC ungefähr 30 Minuten lang gerührt. Eiskaltes Wasser (40 ml) wurde danach hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumdithionit (7,7 g) in einer einzigen Portion, die Kühlmittel wurden entfernt, und die Mischung 30 Minuten lang bei ungefähr 15ºC gerührt. Zur resultierenden gelben Suspension wurde konzentriertes HCl (30 ml) hinzugefügt, gefolgt von 4- Methylaminocyclohexanon (2'2'-Dimethyltrimethylen)ketalhydrochlorid (5,488 g), wobei die Mischung auf ungefähr 70ºC erhitzt wurde, wobei darauf geachtet wurde, dass die Reaktionstemperatur nicht über 75ºC stieg. Nach ca. 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 20ºC abgekühlt, und die dunkle Lösung dann sorgfältig mit Lauge (wässrig, 40%) auf pH 10 neutralisiert, wobei die Temperatur zwischen 15-20 ºC gehalten wurde, woraufhin sich ein dickes Fällungsprodukt bildete, um die im Titel angeführte Verbindung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht gerührt, und das Fällungsprodukt wurde abgefiltert und getrocknet (3,88 g, 63%).
¹H NMR (250 MHz, d&sub6;DMS0]δ = 11,21 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,89 (1H, bs), 7,63 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,10 (1H, bs), 3,50-3,15 (2H, m), 2,95-2,70 (3H, m), 2,62 (3H, s), 2,33 (1H, m), 1,97 (1H, m).

Zubereitung 8

4-Methylaminocyclohexanon(2'2'-Dimethyltrimethylen)ketalhydrochlorid

1,4-Cyclohexandionmono-2,2-dimethyltrimethylenketal (20,0 g, 0,101 Mol) wurde in Ethanol (200 ml), das Methylamin (8,0 g, 0,258 Mol) enthielt, aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde über einem 10% Pd/C Katalysator (2,0 g) bei Raumtemperatur und bei 30 psi 4 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Pad gefiltert, und das Filtrat verdampfte unter reduziertem Druck, um ein Öl (21,4 g) zu ergeben.
Das Öl wurde in Tetrahydrofuran (210 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, während konzentrierte HCl (10,5 ml) zur gerührten Lösung in zwei Portionen hinzugefügt wurde, so dass die Temperatur nicht über 15ºC stieg und dann gefiltert. Der Feststoff wurde mit THF (50 ml) gewaschen und über Nacht luftgetrocknet, um die im Titel angeführte Verbindung (22,80 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 245,1ºC (EtOH).
¹H NMR (250 MHz, d&sub6;DMSO)δ 0,9 (s, 6H), 1,3 (q, 2H), 1,45 (q, 2H), 1,9 (brd, 2H), 2,25 (brd, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (d, 4H).

Beispiel 1

(+) und (-)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4 tetrahydrocarbazolhydrochlorid

(a) Einer gerührten Lösung von (±)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochlorid (0,3 g) in Propan-2-ol/gesättigtem wässrigen Kaliumwasserstoffcarbonat (20 : 1 21 ml) wurde Di-tertbutyldicarbonat (0,425 g) hinzugefügt, wobei das Rühren 1 Stunde lang fortgeführt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, um (±) 3-N-Tertbutoxycarbonyl-N-methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,36 g) zu ergeben. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,47 (s, 9H), 1,84-2,08 (m, 2H), 2,71-2,94 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 7,02 (br.s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,76 (br.s, 1H), 7,97 (s, 1H) und 10,96 (s, 1H).
(b) Das (+) und das (-) Enantiomer von (+)-3-N-Tertbutoxycarbonyl-N- methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,3 g) wurden durch chirale HPLC: (Chiralpak AD 20 mm Säule, Hexan : Ethanol 9 : 1 Eluant) getrennt.
Behandlung des ersten eluierenden Enantiomers (0,02 g) mit 3 N wässriger Salzsäure/Methanol 1 : 1 (4 ml) über einen Zeitraum von 16 Stunden, Filtrierung und Entfernung des Lösungsmittels ergab nach der Rekristallisierung aus Methanol/Diethylether das (+) Enantiomer der im Titel angeführten Verbindung (0,009 g), Schmelzpunkt 219-225ºC, [α]25ºCD = +25,4 (Methanol 0,063 Gew.-Vol. %).
Die Behandlung des zweiten eluierenden Enantiomers (0,03 g) unter ähnlichen Bedingungen ergab das (-) Enantiomer der im Titel angeführten Verbindung (0,02 g), Schmelzpunkt 219-225ºC [α]25ºCD = -23,3 (Methanol 0,116 Gew.-Vol. %).

Beispiel 2

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

(a) Einer Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,77 g) in Dimethylformamid (70 ml) wurden Triethylamin (0,62 g) und Benzylchlorformiat (0,47 g) hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, weiteres Triethylamin (0,27 g) und Benzylchlorformiat (0,26 g) wurden hinzugefügt und die Mischung 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (500 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser rekristallisiert, um (±)-3-N-Benzyloxycarbonyl-6- carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,62 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 103-110ºC.
(b) Das (+) und das (+) Enantiomer von (+)-3-N-Benzyloxycarbonyl-6- carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurden durch chirale HPLC (OD Säule, Eluant Hexan/Ethanol 4 : 1) getrennt.
Das erste eluierende Enantiomer (0,23 g) Schmelzpunkt 105-106ºC, [α]25ºCD = +157,2 (Ethanol, 0,39 Gew.-Vol. %).
Das zweite eluierende Enantiomer (0,23 g) Schmelzpunkt 105-106ºC, [α]25ºCD = -163,1 (Ethanol, 0,23 Gew.-Vol. %).
(c) Eine Lösung von (+)-3-N-benzyloxycarbonyl-6-carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,23 g) in Ethanol (20 ml), die 10% Palladium/Holzkohle (0,23 g) enthält, wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtrierung entfernt, und das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, um das (+) Enantiomer der im Titel angeführten Verbindung (freie Base) als Schaum zu erhalten, Schmelzpunkt 98-102ºC, [α]25ºCD = + 61,2.

Beispiel 3

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolcamphersulfonat

Einer Lösung von (±)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (3 g) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von (1S)-(+)-10- Camphersulfonsäure (2,86 g) in Methanol hinzugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand zehnmal rekristallisiert, um das (+) Enantiomer der im Titel angeführten Verbindung als das Camphersulfonatsalz Schmelzpunkt 177-180ºC zu ergeben. Dieses wurde mit 2 Äquivalenten von Triethylamin und 10 Äquivalenten von 2,3,4,6-Tetra-o-acetyl-beta-D- glucopyranosylisothiocyanat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 30 Minuten lang behandelt. Aliquote Teile der Reaktionsmischung wurden aus der Mischung für eine HPLC-Analyse entfernt. Die analytische HPLC von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-beta-D- glucopyranosylthioureaderivat (C18 Novapak, Eluant Methanol/50mMNaH&sub2;PO&sub4; pH 2,9) ergab dieselbe Retentionszeit wie dasselbe Derivat, das aus dem (+) Enantiomer von Beispiel 1 hergestellt wurde, und zeigte, dass das Material 99% ee war.

Beispiel 4

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinat(1 : 1)

(a) Benzaldehyd (10,6 g) wurde einer Suspension von (+)-3-Amino-6- Carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (12,35 g) in Methanol (100 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, Cyanborhydrid (9,3 g) wurde 1 Stunde lang beigemengt, und die klare Lösung wurde 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde gekühlt (Eisbad) und Formaldehyd (37% wässrige methanolische 9 : 1 Lösung, 5,5 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) hinzugefügt, wobei das Rühren 30 Minuten lang fortgeführt wurde, gefolgt von Extrahieren mit Dichlormethan (3 · 150 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), gefiltert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (Silicagel, Dichlormethan-10% Ethanol/Dichlormethan), um 3- N-Benzyl-6-carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (9,4 g) als Schaum zu ergeben. Das Succinatsalz (1 : 1) wurde aus Methanol Schmelzpunkt 175-182 ºC rekristallisiert.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,81-1,96 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 4H), 2,66-3,11 (m, 5H), 3,76 (q, 2H), 7,05 (br.s, 1H), 7,22-7,43 (M, 6H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (br.s., 1H), 8,03 (s, 1H) und 10,94 (s, 1H).
(b) Einer Lösung von 3-N-Benzyl-6-carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (1,0 g) in Ethanol (100 ml), das Succinsäure (0,39 g) enthält, wurde ein Pearlmans-Katalysator (1,0 g) beigemengt, und die Mischung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff bei 45 psi und 50ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde gefiltert (Celite-Pad) und das Pad gründlich mit Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden zu Trockenheit verdampft, mit Ethanol (3 · 100 ml) co-verdampft und aus Methanol rekristallisiert, um die im Titel angeführte Verbindung [(1 : 1) Succinsalz] Schmelzpunkt 148-155ºC zu erhalten.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,84 (m, 1H), 2,15-2,34 (m, 1H), 2,28 (s, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 7,08 (brs, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (brs, 1H), 8,01 (d, 1h) und 11,08 (s, 1H).

Beispiel 5

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

(a) Einer Lösung von (+)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (5 g) in Pyridin (150 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (4,13 g) beigemengt, gefolgt von Kohlenstoffdisulfid (1,67 g). Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Toluol (3 · 100 ml) co-verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol rekristallisiert, um 6-Carboxamido-3- isothiocyanato-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (5,06 g) Schmelzpunkt 245-248ºC zu ergeben.
(b) Eine Lösung von 6-Carboxamido-3-isothiocyanato-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,25 g) in Ethanol (40 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,17 g) in einer Portion behandelt und 18 Stunden lang gerührt. Aceton (5 ml) wurde beigemengt, die Mischung eine weitere Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (basisches Aluminiumoxid, 5% Methanol/Dichlormethan-Eluant), um die im Titel angeführte Verbindung (0,11 g) zu ergeben, welche dieselben physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 2 aufweist.

Beispiel 6

(+)-und (-)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4 tetrahydrocarbazol hydrochlorid

(a) Aus (±)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,26 g) wurde (±)-3-N-tertbutoxycarbonyl-N-ethylamino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,27 g), als Öl isoliert, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,1 (t, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 4H), 3,21-3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 7,04 (br.s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (br.s, 1H), 7,99 (s, 1H) und 10,99 (s, 1H).
(b) Aus (+)-3-N-tertbutoxycarbonyl-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,25 g) wurden die (+)- und die (-)-Enantiomere von 3-N-tertbutoxycarbonyl-3-N- ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol durch chirale HPLC (Chiralcel OD 4,67 mm, Eluant Hexan/Ethanol 92/8) hergestellt.
Behandlung des zuerst eluierenden Enantiomers (0,06 g) [α]25ºCD = +108,2 (Ethanol 0,9 Gew.-Vol. %) mit Salzsäure/Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 ergab (+)-6-Carboxamido-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid (0,04 g) Schmelzpunkt 211-221ºC [α]25ºCD = + 37,2 (Methanol, 0,12% Gew.-Vol. %).
Behandlung des zweiten eluierenden Enantiomers (80 mg) [α]25ºCD = -103,5 (Ethanol, 0,19 Gew.-Vol. %) mit Salzsäure/Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 ergab (-)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid (0,05 g) Schmelzpunkt 211-221ºC nach Rekristallisierung aus Methanol/Diethylether [α]25ºCD -33,6 (Methanol, 0,11 Gew.-Vol. %).

Beispiel 7

(+)-6-Carboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinat (1 : 1)

(a) Aus (+)-3-Amino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (1,15 g), wurde (+)-3-N-Benzyl-N-ethylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (1,26 g) gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 erhalten, wobei Formaldehyd durch Acetaldehyd (0,44 g) ersetzt wurde. Das Succinatsalz (1 : 1) wurde durch Beimengen von Bernsteinsäure (0,4 g) zur freien Base (1,08 g) und Rekristallisierung aus Propan-2-ol Schmelzpunkt 130- 140ºC hergestellt.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,05 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (s, 4H), 2,58- 2,91 (m, 5H), 3,06 (m, 1H), 3,77 (q, 2H), 7,03 (br.s, 1H), 7,17-7,47 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (br.s, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) und 12,28 (br.s, 2H).
(b) Rekristallisierung von (+)-3-N-Benzyl-N-ethylamino-6-carboxamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolsuccinat (1,36 g) aus Methanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 ergab die im Titel angeführte Verbindung (1,04 g) Schmelzpunkt 165-167ºC.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,19 (t, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,30 (s, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,02 (q, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 7,08 (br.s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,80 (br.s, 1H), 8,00 (s, 1H) und 11,08 (s, 1H).

Beispiel 8

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 1(+)-tartratsalz (1 : 1)

Einer heißen Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,25 g) in Methanol/Wasser (11 : 1, 24 ml) wurde L (+)-Weinsäure (0,15 g) beigemengt, und die Lösung wurde dann 3 Stunden lang stehen gelassen. Die kristalline, im Titel angeführte Verbindung (0,30 g) wurde durch Filtrierung isoliert, Schmelzpunkt 195-197ºC.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,92 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 7,07 (br.s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,82 (br. s, 1H), 8,01 (s, 1H) und 11,11 (s, 1H).

Beispiel 9

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol D(-)-tartratsalz (1 : 1)

Einer heißen Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,25 g) in Methanol (9 ml) wurde D(-)-Weinsäure (0,15 g) beigemengt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang stehen gelassen. Die kristalline, im Titel angeführte Verbindung (0,32 g) wurde durch Filtrierung isoliert, Schmelzpunkt erweicht oberhalb von 147ºC.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,92 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 7,07 (br.s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,02 (s, 1H) und 11,09 (s, 1H).

Beispiel 10

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhemisuccinat (2 : 1)

Einer heißen Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,30 g) in Propan-2-ol wurde Bernsteinsäure (0,07 g) beigemengt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang stehen gelassen. Die im Titel angeführte Verbindung (0,21 g) wurde durch Filtration isoliert, Schmelzpunkt 220-235ºC.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,77 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 7,06 (br.s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,82 (br. s, 1H), 7,99 (s, 1H) und 11,01 (s, 1H).

Beispiel 11

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolmethansulfonat

Einer heißen Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (0,30 g) in Propan-2-ol/Ethylacetat wurde Methansulfonsäure (0,12 g) beigemengt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang stehen gelassen. Die im Titel angeführte Verbindung (0,33 g) wurde als ein Gummi isoliert.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,93 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H), 7,11 (br.s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (br.s, 2H) und 11,12 (s, 1H).

Beispiel 12

(+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrobromid

Wasserstoffbromidgas wurde durch eine Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (0,30 g) in Ethanol (50 ml) 15 Sekunden lang durchgeführt. Nach 30 Minuten wurde die im Titel angeführte Verbindung (0,03 g) Schmelzpunkt 205-208ºC durch Filtrierung getrennt und mit Ethanol gewaschen.
¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 1,94 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 7,10 (br.s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,67 (br.s, 2H) und 11,01 (s, 1H).

Beispiel 13

a) (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-R-2-Pyrrolidon- 5-carbonsäuresalz

Einer Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol (6,96 g, die ungefähr 46 Gew.-Gew.-% Butan-1-ol enthalten, hergestellt wie in Zubereitung 5) in Ethanol (50 ml), bei Umgebungstemperatur gerührt, wurde eine Lösung von R-2-Pyrrolidon-S-carbonsäure (1,00 g, e.e. > 99%) in heißem Ethanol (33 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 40 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wurde unter Stickstoff abgefiltert, mit einem kleinen Volumen an Ethanol gewaschen, danach in Vakuum bei 60ºC getrocknet (Ausbeute = 2,63 g).
Dieses Produkt wurde in Wasser (2,6 ml) aufgelöst, und die Lösung dann mit Ethanol (130 ml) verdünnt und bei Umgebungstemperatur 40 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wurde abgefiltert, gewaschen und getrocknet, so wie zuvor. (Ertrag = 1,72 g).
Dieses Produkt wurde aus Ethanol (90 ml)/Wasser (1,8 ml) wie oben beschrieben rekristallisiert, um die im Titel angeführte Verbindung (1,44 g; e.e. => 99%) zu ergeben.
¹H NMR [250 MHz, d&sub6;-DMSO]δ 1,90 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,62 (1H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,80 (1H, dd), 7,07 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,00 (1H, s) 11,10 (1H, s) + Spitzen auf Grund von Ethanol.

b) (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinatsalz, Monohydrat

Eine Lösung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol R-2-pyrrolidon-S-carbonsäuresalz (1,34 g) in Wasser (5,4 ml) wurde mit 5 M wässrigem Natriumhydroxid auf pH 13,2 basisch gemacht. Die resultierende Mischung wurde mit Butan-1-ol (5,4 ml) extrahiert. Dieser Extrakt wurde eingedampft, um (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol als Öl/Feststoff (735 mg) mit ca. 2 Gew.-Gew.-% Butan-1-ol zu ergeben.
Ein Teil dieses Produktes (232 mg) wurde in Ethanol (1,45 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde gefiltert und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Bernsteinsäure (110 mg) in Ethanol (1,45 ml)/Wasser (0,48 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde vor dem Abschluss der Beimengung geimpft. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, danach 30 Minuten bei 0ºC, fortgeführt. Das kristalline Produkt wurde abgefiltert, mit einem kleinen Volumen an Ethanol gewaschen, danach in Vakuum bei 60ºC getrocknet. Ausbeute = 233 mg.
¹H NMR [250 MHz, d&sub6;-DMSO]δ 1,87 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,29 (4H, s), 2,62 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,15 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 8,02 (1H, s), 11,10 (1H, s).

Claims

1. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

2. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol L (+)- tartratsalz (1 : 1) oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

3. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol D(-)- tartratsalz (1 : 1) oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

4. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhemissucinat (2 : 1) oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

5. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolmethansulfonat oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

6. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolsuccinat (1 : 1) oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

7. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrochlorid oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

8. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolhydrobromid oder ein Solvat oder Hydrat davon, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

9. (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazolsuccinatmonohydrat, im Wesentlichen frei vom entsprechenden (-) Enantiomer.

10. Verfahren zur Erzeugung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder einem Salz, Solvat oder Hydrat davon, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:

(a) Trennung einer enantiomeren Mischung von 6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder eines Derivats davon durch Chromatographie z. B. auf einer chiralen HPLC-Säule,

(b) Trennung von Diastereoisomeren eines chiralen Derivats von 6- Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, z. B. durch Kristallisierung oder Chromatographie oder

(c) Methylierung des (+) Enantiometers von 3-Amino-6-carboxamido- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder einem Salz davon;

wenn erforderlich oder gewünscht, gefolgt von Entfernung jeglicher N-Schutz- Gruppen, Umwandlung eines Salzes in eine freie Base und/oder Salzbildung.

11. Verwendung von (+)-6-Carboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol oder eines physiologisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Leidens, bei dem ein 5-HT&sub1;-ähnlicher Agonist indiziert ist.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Leiden Migräne ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die (+)-6-Carboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol oder ein physiologisches akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen physiologisch akzeptablen Träger enthält.