CN104529871A - 一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。以4-氰基苯肼盐酸盐为起始原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得成品琥珀酸呋罗曲坦。该方法弥补了现有技术不足，合成工艺简单，收率稳定且纯度高，适合用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。
背景技术
琥珀酸呋罗曲坦，中文化学名：R-(+)3-甲基氨基-6-碳酰胺-1,2,3,4-四氢咔唑单琥珀酸盐一水合物，结构式如下：
分子式：C14H17N3O·C4H6O4·H2O
分子量：379.4
呋罗曲坦由爱尔兰Elan Pharm acutieallne公司研制开发，于2001年11月由美国FDA批准以其琥珀酸盐（1:1）形式上市，用于有或无先兆偏头痛的急性治疗，商品名为Frova。目前该产品未在中国注册上市销售。
呋罗曲坦是一种新型抗偏头痛药，属于选择性5-HT1B/1D受体激动药。它克服了第一代5-HT1B/1D受体激动药口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点，是成人中度或重度偏头痛发作的有效治疗药物，并且对预防月经性偏头痛就显著疗效，且比其他药物副作用更少，可以预见该药在国内具有良好的市场前景，因此呋罗曲坦的工业开发具有非常意义。
偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1:2-3，人群中患病率为5%~10%，常有遗传背景。偏头痛的发病机制目前尚不完全清楚。本品主要通过抑制脑外和颅内动脉的过度舒张而缓解头痛。
专利CN103421855提到一种琥珀酸呋罗曲坦中间体的合成方法，但反应步骤复杂，周期较长；CN1034072是利用高效液相手性色谱柱分离，得到单一构型的呋罗曲坦，但该手性分离方法只能在实验室制备少量的科研用品，在工业化生产中无法实现；CN1039491中制得的最终产物为呋罗曲坦的消旋体，而药用原料是单一构型的呋罗曲坦；CN1200931中利用手性拆分的方法获得单一构型的化合物，手性拆分在工业上应用广泛，操作简单，且成本较低，但该路线中需要催化加压氢化，对设备要求较高；张立君，呋罗曲坦及苯并咪唑衍生物的合成，吉林大学硕士论文，其中提到的方法经发明者验证，结果证明该方法并不能得到单一构型的呋罗曲坦，其方法不可行。
综上所述，现有方法都存在一定的局限性，使产量低，纯度低，周期长等。目前急需一种工艺简单、纯度高、适合工业化放大生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术不足，提供一种合成工艺简单，收率稳定且产物纯度高，适合用于工业化生产的呋罗曲坦合成方法。
为实现上述目的，本发明以4-氰基苯肼盐酸盐（化合物1）为起始原料，与N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐（化合物2）在盐酸中环合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸络合物催化水解，再用琥珀酸成盐得成品琥珀酸呋罗曲坦。
本发明涉及的化合物1为4-氰基苯肼盐酸盐；化合物2为N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺基盐酸盐；化合物3为（±）-6-氰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑；化合物4为（＋）-6-氰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑-L焦谷氨酸盐；化合物5为R-（＋）-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑。
本发明的具体制备工艺过程是：
1、将化合物1溶于水中，加入反应釜中，再加入化合物2和浓盐酸，搅拌，升温至70-90℃反应10h，反应结束后，将反应液冷至5-10℃，搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH5-7，抽滤，将所得滤饼加入水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12，30-50℃减压浓缩，剩余物保持5℃搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH＜9，抽滤，固体30-50℃真空干燥15-20h，再用乙酸乙酯洗涤，抽滤，固体30-50℃真空干燥10h，得到淡黄色固体，为中间体化合物3；
2、将L-焦谷氨酸和MeOH投入反应釜中，搅拌升温至30-40℃，备用；将中间体化合物3和MeOH投入另一反应釜中，搅拌升温至30-40℃，保温1h，滤去不溶物，将滤液倒入上述保温备用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升温回流反应1h。降温至10-20℃，滴加醋酸，结束后降温至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体。将所得固体用甲醇和水混合溶剂加热回流，溶液澄清后保持0.5h，冷却至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体30-40℃真空干燥，得白色固体，为中间体化合物4；
3、将中间体化合物4溶于醋酸，投入反应釜中，加入水和三氟化硼乙酸络合物，搅拌升温至80-90℃，7h后向反应釜中滴入冰水和正丁醇，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12。静置分液，水相用正丁醇分两次萃取，合并有机层，用碳酸钠溶液洗涤后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠碱化的活性炭，加热回流15min，冷至室温，抽滤，滤液减压浓缩干，残余物中加入乙酸乙酯，冷至5-10℃，打浆洗涤1h，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体，为中间体化合物5；
4、将中间体化合物5、正丁醇和乙醇投入反应瓶中，升温至70-90℃搅拌溶解，趁热滤去不溶物，滤液保持温度50-70℃，备用；将琥珀酸、乙醇和水投入反应釜中，升温至30-40℃，搅拌溶清。将上述备用溶液，滴入琥珀酸溶液中，滴加结束，将反应液温度升温至50-70℃，反应2h，冷却至10-20℃，加入正丁醇，继续冷却至5-10℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦粗品；
5、将琥珀酸呋罗曲坦投入80%的乙醇中，加热回流，溶解澄清，趁热滤去不溶物，滤液自然冷却至室温后，继续冷却至5-10℃，搅拌析晶4h，抽滤，固体用70-90%乙醇洗涤，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦成品；
本发明涉及的化学反应式为：
本发明与现有技术相比，方法选择合理，工艺路线简单易行，分离所得琥珀酸呋罗曲坦纯度高达99.9%，克服了现有技术问题，适用于工业化大生产。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步详细阐述。
实施例：
本实施例涉及的工艺主过程与发明内容中的相同，其中化合物4、化合物5的具体工艺过程如下：
1、化合物4的制备：
将L-焦谷氨酸和MeOH投入50L反应釜中，搅拌升温至50℃，备用；将中间体化合物3和MeOH投入另一50L反应釜中，搅拌升温至50-55℃，保温1h，趁热滤去不溶物，将滤液倒入上述保温备用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升温回流反应1h。自然降温至20℃，滴加醋酸，滴加结束后缓慢降温至0℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用少量5℃的甲醇洗涤，固体40℃真空干燥10h，得类白色固体。将所得固体用甲醇和水（MeOH/H2O=10:1）的混合溶剂加热回流，溶液澄清后保持0.5h，冷却至5℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体40℃真空干燥10h，得白色固体，为中间体化合物4，收率：45%；
2、化合物5的制备：
将化合物4溶于醋酸，投入反应釜中，加入水和三氟化硼乙酸络合物，搅拌升温至90℃，7h后反应结束，向反应釜中滴入冰水，再加入正丁醇，搅拌，用6mol/L的NaOH水溶液调节溶液pH=12-13，控制溶液温度不高于30℃。静置分液，水相用正丁醇分两次萃取，合并有机层，用10%碳酸钠溶液洗涤后减压浓缩至一半体积，加入饱和碳酸氢钠碱化的活性炭，加热回流15min，冷至室温，抽滤，滤液减压浓缩干，残余物中加入乙酸乙酯，冷至5℃打浆洗涤1h，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，固体40℃真空干燥10h，得类白色固体，为中间体化合物5，收率98%。
琥珀酸呋罗曲坦样品检验结果
Claims (2)
1.一种琥珀酸呋罗曲坦的制备方法，其特征在于工艺过程是：
a.将化合物1溶于水中，加入反应釜中，再加入化合物2和浓盐酸，搅拌，升温至70-90℃反应10h，反应结束后，将反应液冷至5-10℃，搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH5-7，抽滤，将所得滤饼加入水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12，30-50℃减压浓缩，剩余物保持5℃搅拌2h，抽滤，用水洗涤至滤液pH＜9，抽滤，固体30-50℃真空干燥15-20h，再用乙酸乙酯洗涤，抽滤，固体30-50℃真空干燥10h，得到淡黄色固体，为中间体化合物3；
b.将L-焦谷氨酸和MeOH投入反应釜中，搅拌升温至30-40℃，备用；将中间体化合物3和MeOH投入另一反应釜中，搅拌升温至30-40℃，保温1h，滤去不溶物，将滤液倒入上述保温备用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升温回流反应1h；降温至10-20℃，滴加醋酸，结束后降温至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体；将所得固体用甲醇和水混合溶剂加热回流，溶液澄清后保持0.5h，冷却至5-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，固体30-40℃真空干燥，得白色固体，为中间体化合物4；
c.将中间体化合物4溶于醋酸，投入反应釜中，加入水和三氟化硼乙酸络合物，搅拌升温至80-90℃，7h后向反应釜中滴入冰水和正丁醇，搅拌，用NaOH水溶液调节溶液pH≥12；静置分液，水相用正丁醇分两次萃取，合并有机层，用碳酸钠溶液洗涤后减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠碱化的活性炭，加热回流15min，冷至室温，抽滤，滤液减压浓缩干，残余物中加入乙酸乙酯，冷至5-10℃，打浆洗涤1h，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，固体30-40℃真空干燥10h，得类白色固体，为中间体化合物5；
d.将中间体化合物5、正丁醇和乙醇投入反应瓶中，升温至70-90℃搅拌溶解，趁热滤去不溶物，滤液保持温度50-70℃，备用；将琥珀酸、乙醇和水投入反应釜中，升温至30-40℃，搅拌溶清；将上述备用溶液，滴入琥珀酸溶液中，滴加结束，将反应液温度升温至50-70℃，反应2h，冷却至10-20℃，加入正丁醇，继续冷却至5-10℃，搅拌4h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦粗品；
e.将琥珀酸呋罗曲坦投入80%的乙醇中，加热回流，溶解澄清，趁热滤去不溶物，滤液自然冷却至室温后，继续冷却至5-10℃，搅拌析晶4h，抽滤，固体用70-90%乙醇洗涤，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋罗曲坦成品。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦的制备方法，其特征在于涉及的化学反应式为：
。
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| CN117402103A (zh) * | 2023-10-17 | 2024-01-16 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法 |
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