CN102977077A - 一种达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种制备3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐(式I)的新方法，其特征在于，将式II化合物溶解于有机溶剂中，同时加入无机酸和对甲苯磺酸，在无机酸催化和对甲苯磺酸促进下进行醇解反应，得到式III化合物，不经分离，直接加入氨化物氨解反应转化成式I化合物。本发明通过改变合成方法，其不需要分离或浓缩，直接成盐的工艺，合成了中间体式I化合物，不仅大大提高了反应收率，而且易于结晶提纯，从而使得合成甲磺酸达比加群酯的工艺过程简化，且改善了生产环境，更有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体是一种达比加群酯中间体的制备方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯( dabigatran etexilate mesylate) 为达比加群的前药，化学名为3-［2-［［4-［［［( 己氧基) 羰基］氨基］亚氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯甲磺酸盐，系德国Boehringer Ingelheim公司研制开发，于2008年4 月首次在德国和英国上市，商品名Pradaxa。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，2008年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。2010年10月，FDA又批准甲磺酸达比加群酯胶囊用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。与华法林等维生素K 拮抗剂相比，甲磺酸达比加群酯不但具有有效、可预测且一致的抗凝作用以及良好的卒中预防作用，而且具有出血风险较低，无需常规监测等优点，药物间相互作用的可能性较低，且不与食物发生相互作用。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。
甲磺酸达比加群酯的合成工艺，首次公开于国际专利WO98/37075中，已有许多的文献和专利报道，其中间体3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐的合成是制备甲磺酸达比加群酯的关键步骤，该中间体的盐主要有三种：1) 3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐；2）3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯醋酸盐；3）3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，但是由于其中间体盐酸盐和醋酸盐具有很强的吸湿性，难以结晶提纯，不利于规模化生产，而中间体的对甲苯磺酸盐，其吸湿性不强，同时具有良好的化学稳定性和热稳定性，易于结晶提纯，从而使得合成甲磺酸达比加群酯的工艺过程简化，且改善了生产环境，更有利于规模化生产。
式I化合物：3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐的制备主要有以下两种方法：
第一种方法；WO2008/095928公开了首先由相应的式III化合物通过pinner法合成相应的脒式IV化合物，过滤，除去不溶物，滤液减压浓缩至干后再加入对甲苯磺酸乙醇溶液成盐生成式I化合物。该方法生成的式IV化合物，难以浓缩干燥，不易分离提纯，不利于式I化合物的规模化生产。
第二种方法：WO2006/000353，WO2007/071742和WO2012/004396中，公开了首先由相应的式V化合物通过Pd/C还原合成相应的脒，过滤，除去不溶物，滤液减压浓缩至干后再加入对甲基苯磺酸的乙醇溶液成盐生成式I化合物。该方法式V化合物的合成相对于式III化合物要复杂，而且需要高压加氢还原，同样生成的脒难以浓缩干燥，不易分离提纯，不利于式I化合物的规模化生产。
上述两种工艺路线都是先合成脒化合物（式IV），然后再与对甲苯磺酸成盐，但是脒化合物在合成过程中不稳定，且工业上分离纯化难度大，工艺繁琐，需要耗费大量的试剂及能源，成本较高的问题；而若将式VI化合物不需要浓缩至干，直接成盐，则会导致产物质量不高、收率低等问题。
发明内容
本发明目的是提供一种以改良方式大规模合成式I化合物，其中式VI化合物的合成不需要分离或浓缩至干，可避免上述缺点的方法。
一种制备3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐的新方法，其特征在于：将式II化合物溶解于有机溶剂中，同时加入无机酸和对甲苯磺酸，在无机酸催化和对甲苯磺酸促进下进行醇解反应，得到式III化合物，不经分离，直接加入氨化物氨解反应转化成式I化合物，其中，式I化合物为
，式II化合物为
，式III化合物为
。
反应式如下：
II III
I
所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇，优选甲醇、乙醇，最优选乙醇。
所述的合成方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸或醋酸，优选盐酸，盐酸的加入方法为通入过量的氯化氢气体。
所述的合成方法，其特征在于，所述的氨化物试剂为碳酸铵、氯化铵、氨水或者液氨，优选碳酸铵和液氨。
所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物与对甲苯磺酸的摩尔投料比为1：1~10，优选摩尔投料比为1：1~5，尤其优选1：1~2。
所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量与式II化合物的用量比为5.0-10.0ml/g，优选用量比为5.0-7.5ml/g。
所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物与氨化物的摩尔投料比为1：1~10，优选摩尔投料比为1：1~5。
所述的合成方法，其特征在于，醇解反应是在-10-30℃温度范围内进行的，优选-5-25℃，尤其优选0-10℃。
所述的合成方法，其特征在于，氨解反应是在0-40℃温度范围内进行的，优选5-25℃，尤其优选20-25℃。
所述的合成方法，其特征在于，醇解反应时间是12-72小时，优选24-48小时，尤其优选24小时，氨解反应时间是12-72小时，优选24-48小时，尤其优选24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优点：
（1）将式II化合物溶于有机溶剂中，然后同时加入无机酸和对甲苯磺酸进行醇解反应，其对甲苯磺酸对醇解反应有促进作用。
（2）本发明在制备的开始阶段就加入对甲苯磺酸，避免了合成脒化合物（式IV）在工业上分离纯化难度大，工艺繁琐，需要耗费大量的试剂及能源，成本较高的问题，可以不需要分离或浓缩，直接成盐的工艺制得式I化合物，不仅大大提高了反应收率，而且易于结晶提纯，从而使得合成甲磺酸达比加群酯的工艺过程简化，且改善了生产环境，更有利于规模化生产。
（3）本发明在制备的开始阶段就加入对甲苯磺酸，它先与式II化合物形成对甲苯磺酸盐，从而避免了式II化合物在有机溶剂中通入氯化氢气体后容易结块的现象。
具体实施方式
实施例1
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品172.2克，收率94%，纯度（HPLC）：99.8%。
实施例2
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，加入碳酸铵28.8克（0.30mol），于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品175.8克，收率96%，纯度（HPLC）：99.8%。
实施例3
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌48小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品166.6克，收率91%，纯度（HPLC）：99.6%。
实施例4
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌48小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品164.8克，收率90%，纯度（HPLC）：99.5%。
实施例5
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水甲醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌48小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品168.5克，收率92%，纯度（HPLC）：99.3%。
实施例6
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750毫升无水乙醇，加入对甲苯磺酸102.4克（0.60mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品168.5克，收率92%，纯度（HPLC）：99.3%。
实施例7
取式II化合物 130克（0.27mol），加入975ml无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于0度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入的液氨，于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品170.7克，收率93%，纯度（HPLC）：99.8%。
实施例8
取式II化合物130克（0.27mol），加入750ml无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于10度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌24小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品168.5克，收率92%，纯度（HPLC）：99.8%。
实施例9
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750ml无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于10度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于20~25度下，通入液氨，于20~25度下搅拌48小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品164.8克，收率90%，纯度（HPLC）：99.6%。
实施例10
取式II化合物 130克（0.27mol），加入750ml无水乙醇，加入对甲苯磺酸51.2克（0.30mol），于10度下，通入干燥的氯化氢气体，直至饱和后，自然升温至20~25度搅拌24小时，于10~15度下，通入的液氨，于10~15度下搅拌48小时，过滤得到白色固体，再以1升乙醇室温下打浆，过滤得产品159.3克，收率87%，纯度（HPLC）：99.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐的新方法，其特征在于：将式II化合物溶解于有机溶剂中，同时加入无机酸和对甲苯磺酸，在无机酸催化和对甲苯磺酸促进下进行醇解反应，得到式III化合物，不经分离，直接加入氨化物氨解反应转化成式I化合物，其中，式I化合物为 ，式II化合物为
，式III化合物为
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸或醋酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氨化物试剂为碳酸铵、氯化铵、氨水或者液氨。
5.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物与对甲苯磺酸的摩尔投料比为1：1~10。
6.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量与式II化合物的用量比为5.0-10.0ml/g。
7.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物与氨化物的摩尔投料比为1：1~10。
8.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，醇解反应是在-10-30℃温度范围内进行的。
9.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，氨解反应是在0-40℃温度范围内进行的。
10.根据权利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，醇解反应时间是12-72小时，氨解反应时间是12-72小时。
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