CN104402798B - 一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本实发明涉及一种3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑的拆分方法，该方法以L‑酒石酸或D‑酒石酸为拆分剂；醇类溶剂与水的混合溶剂为拆分溶剂；通过调节拆分溶剂中醇类溶剂与水的体积比将3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑进行拆分，分别得到R‑3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑和S‑3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑，该方法的优点是采用廉价的L‑酒石酸作为拆分剂降低了生产成本，同时用一种拆分剂不同的醇水比例实现了两种对映体的拆分是意想不到的效果，更进一步省去了生产中为得到两种对映体需两种手性拆分剂的繁复过程，同时也节省了原料，拆分盐经过进一步的结晶提纯，再与碱液反应除去酒石酸根，分别得到的单一对映体R‑3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑和S‑3‑氨基‑1，2，3，4‑四氢咔唑其e.e.％均大于99％。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种治疗过敏性鼻炎的药物-雷马曲班的关键中间体3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法。
背景技术
雷马曲班(ramatroban)由德国Bayer公司研制，2001年5月首次在日本上市，是高效的选择性TxA2/PGH2受体拮抗剂，可与平滑肌和血小板的TxA2受体特异性结合，用于过敏性鼻炎的治疗。
3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑是雷马曲班的关键中间体的外消旋体，其结构式为：
(R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式II)和(S)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式III)是其一对对映体，其中(R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑是合成雷马曲班原料药的关键中间体，结构式如下所示：
关于(R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的合成方法文献已经广泛报道：
文献“Cutting short the asymmetric synthesis of the ramatrobanprecursor by employing ω-transaminases”(Advanced Synthesis and Catalysis，2014，vol.356，#9，p1937-1942)报道了以1，2，4，9-四氢咔唑-3-酮与(R)-1-苯基-乙基-胺先缩合升成亚胺，还原，再氢解除去苄基，得到(3R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，但该方法反应生成亚胺后，还需经过亚胺的还原与脱苄基两步，得到产品，其中要用到价格昂贵的还原剂，脱苄基时需氢气加压，给工业化带来困难，且根据这种诱导反应得到的手性胺，手性纯度不会很高，不适用作药物合成的中间体，还需以拆分的形式进一步精制提纯。
美国专利US4988820报道了以(+)-扁桃酸作为拆分剂，将外消旋的3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑拆分，得到(R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，但该方法涉及到的拆分剂只能相应的拆分得到一种对映体，且其拆分收率偏低只有10％，另外(+)-扁桃酸价格较贵，提高了生产成本，不适合工业化生产。
PCT专利WO2010/078250A与中国专利公开号CN102271505A报道了以DBTA、樟脑磺酸和2，2，5，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸为拆分剂，将外消旋的3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑拆分，得到式(3R)-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，该方法涉及到的拆分剂只能相应的拆分得到一种对映体，且2，2，5，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸价格昂贵，提高了生产成本，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种利用价格低廉的拆分试剂，只需通过调节醇与水的比例可以对3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑进行拆分能分别得到R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，解决了一种拆分剂就能得到两种对映体，且拆分剂价格低廉，适合大规模工业化生产，更具有商业应用价值。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式I)的拆分方法，用于制备R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式II)与S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式III)，包括：
1)以L-酒石酸或D-酒石酸作为拆分剂；
2)以醇与水混合溶剂作为拆分溶剂；
作为优选，所述的拆分溶剂是甲醇与水；
当以L-酒石酸作为拆分剂时，拆分体系中水与甲醇的体积比为2.5～5.0∶1时，析出富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4～0.8∶1时，析晶出富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐；
当以D-酒石酸作为拆分剂，拆分体系中水与甲醇的体积比为2.5～5.0∶1时，析出富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4～0.8∶1时，析晶出富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐。
作为优选，拆分体系中加入酸性化合物助溶，所述的酸性化合物为乙酸；所述的拆分剂L-酒石酸或D-酒石酸的摩尔用量是3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑摩尔量的50％～70％。
本发明的涉及的具体技术方案为：
一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法，包括如下步骤：
1)将3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，L-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析晶S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐；
2)将1)步所得的滤液加L-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐。
所述的拆分溶剂的体积：3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的重量比为4～10∶1；
所述的乙酸的摩尔量是3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的摩尔量的90％～100％；
所述的升温溶清温度为50～55℃；降温析晶的温度为30～32℃；
进一步的将1)和2)两步所得的盐加水，升温溶解，再用碱溶液调PH值至12以上，降温分别析出S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。
本发明的设计的另一种具体技术方案为：
一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法，包括如下步骤：
1)将3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，D-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析晶S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑O-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑D-酒石酸盐；
2)将1)步所得的滤液加D-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑D-酒石酸盐。
所述的拆分溶剂的体积：3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的重量比为4～10∶1；
所述的乙酸的摩尔量是3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的摩尔量的90％～100％；
所述的升温溶清温度为50～55℃；降温析晶的温度为30～32℃。
进一步的将1)和2)两步所得的盐加水，升温溶解，再用碱溶液调PH值至12以上，降温分别析出S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。
本发明还涉及到另一个发明，制备过程中得到了如下化合物：
1)R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐；
2)或R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐；
3)S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐；
4)S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐。
按本发明方法制备所得式R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，可用于中间体合成制备的雷马曲班原料药或雷马曲班对映异构体；进一步，按本发明的方法制备得到的雷马曲班的制剂。
由R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑合成雷马曲班文献CN101434571B、CN87100773A已报道。
由雷马曲班原料药做成制剂的方法已由文献CN200510023228.3、CN200510024704.3、CN03132165.8、CN03113086.0中已广泛报道。
本发明的优点是用价格便宜的L-酒石酸作为拆分剂拆分3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑降低了生产成本，同时用一种拆分剂不同的醇水比例实现了两种对映体的拆分是意想不到的效果，更进一步省去了生产中为得到两种对映体需两种手性拆分剂的繁复过程，使一批消旋3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑在一个流程中拆分出两种对映体，节省了原料，更进一步降低了生产成本，这是显著的进步，拆分盐经过进一步的提纯，再与碱液反应除去酒石酸根，分别得到的单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑其e.e.％均大于99％。
以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
在1000L反应釜加入水500L、甲醇250L、乙酸29Kg，投入3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑100Kg，升温至45～50℃之间搅拌溶清，加入6Kg活性炭，搅拌脱色30min，过滤。滤液中加入L-酒石酸44Kg，升温至50～55℃搅拌溶清，再缓慢降温至30～32℃，过滤。滤饼富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。滤液富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑备用。
富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的滤饼用水500L、甲醇180L，再次重结晶得到单一的对映体。拆分收率35％。把此盐加到15倍重量的水中，升温至75℃，搅拌溶清，用30％氢氧化钠水溶液调PH值至12以上，析出白色粉末沉淀，降温至40度以下，过滤，适量水洗滤饼，滤干，烘干，得单一对映体S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，e.e.％大于99％。
实施例2
将实施例1中富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的滤液，加入到2000L反应釜中，开启搅拌，加入375升甲醇，3Kg活性炭，升温至40～45℃之间搅拌30min，过滤。滤液温度调整至45～48℃之间加入拆分剂L-酒石酸28Kg，搅拌溶清，缓慢降温至20～25℃，过滤。滤饼富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，将滤饼加到2000L反应釜中，加入500L水、700L甲醇、6Kg活性炭，搅拌升温至65℃左右保持30min，降温至50℃过滤，缓慢降温至28～30℃，过滤。滤饼是单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，拆分收率42％。把此盐加到30倍重量的水中，升温至65℃，搅拌溶清，用30％氢氧化钾水溶液调PH值至12以上，析出白色粉末沉淀，降温至40度以下，过滤，适量水洗滤饼，抽滤干，烘干，得单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，e.e.％大于99％。
实施例3
在1000L反应釜加入水500L、甲醇100L、乙酸31Kg，投入3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑100Kg，升温至45～50℃之间搅拌溶清，加入6Kg活性炭，搅拌脱色30min，过滤。滤液中加入D-酒石酸40.3Kg，升温至50～55℃搅拌溶清，再缓慢降温至30～32℃，过滤。滤饼富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。滤液富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑备用。
实施例4
将实施例3中富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的滤液，加入到2000L反应釜中，开启搅拌，加入1150升甲醇，3Kg活性炭，升温到40～45℃之间搅拌30mi n，过滤。滤液温度调整至45～48℃之间加入拆分剂D-酒石酸28Kg，搅拌溶清，缓慢降温至20～25℃，过滤。滤饼富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，将滤饼加到2000L反应釜中，加入500L水、700L甲醇、6Kg活性炭，搅拌升温至65℃左右保持30mi n，降温至50℃过滤，缓慢降温至28～30℃，过滤。滤饼是单一对映体S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐。把此盐加到20倍重量的水中，升温至65℃，搅拌溶清，用30％氢氧化钠水溶液调PH值至12以上，析出白色粉末沉淀，降温至40度以下，过滤，适量水洗滤饼，滤干，烘干，得单一对映体S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，e.e.％大于99％。
实施例5
在1000L反应釜加入水500L、甲醇180L、乙酸32.2Kg，投入3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑100Kg，升温至45～50℃之间搅拌溶清，加入6Kg活性炭，搅拌脱色30min，过滤。滤液中加入L-酒石酸44Kg，升温至50～55℃搅拌溶清，再缓慢降温至30～32℃，过滤。滤饼富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。滤液富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑备用。
富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的滤饼用水500L、甲醇180L，再次重结晶得到单一的对映体。拆分收率35％。把此盐加到15倍重量的水中，升温至75℃，搅拌溶清，用30％氢氧化钠水溶液调PH值至12以上，析出白色粉末沉淀，降温至40度以下，过滤，适量水洗滤饼，滤干，烘干，得单一对映体S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，e.e.％大于99％。
实施例6
将实施例1中富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的滤液，加入到2000L反应釜中，开启搅拌，加入350升甲醇，3Kg活性炭，升温至40～45℃之间搅拌30min，过滤。滤液温度调整至45～48℃之间加入拆分剂L-酒石酸28Kg，搅拌溶清，缓慢降温至20～25℃，过滤。滤饼富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，将滤饼加到2000L反应釜中，加入500L水、700L甲醇、6Kg活性炭，搅拌升温至65℃左右保持30min，降温至50℃过滤，缓慢降温至28～30℃，过滤。滤饼是单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，拆分收率42％。把此盐加到30倍重量的水中，升温至65℃，搅拌溶清，用30％氢氧化钠水溶液调PH值至12以上，析出白色粉末沉淀，降温至40度以下，过滤，适量水洗滤饼，滤干，烘干，得单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，e.e.％大于99％。
Claims (7)
1.一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法，用于制备R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式II)与S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(式III)，其特征在于：
1)以L-酒石酸或D-酒石酸作为拆分剂；
2)以甲醇与水混合溶剂作为拆分溶剂；
当以L-酒石酸作为拆分剂，拆分体系中水与甲醇的体积比为2.5～5.0∶1时，析出富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4～0.8∶1时，析晶出富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐；
当以D-酒石酸作为拆分剂，拆分体系中水与甲醇的体积比为2.5～5.0∶1时，析出富集R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4～0.8∶1时，析晶出富集S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐；
2.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于：在拆分体系中，加入酸性化合物助溶；拆分剂L-酒石酸或D-酒石酸的摩尔用量是3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑摩尔量的50％～70％。
3.根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于：酸性化合物是乙酸。
4.根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，L-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析晶S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐；
2)将1)步所得的滤液加L-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑L-酒石酸盐。
5.根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，D-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析晶R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑D-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑D-酒石酸盐；
2)将1)步所得的滤液加D-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑D-酒石酸盐。
6.根据权利要求4或5所述的拆分方法，其特征在于：将1)和2)两步所得的盐分别加水，升温溶解，再用碱溶液调pH值至12以上，降温分别析出S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑。
7.根据权利要求4或5所述的拆分方法，其特征在于：
1)拆分溶剂的体积：3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的重量比为4～10∶1；
2)乙酸的摩尔量是3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的摩尔量的90％～100％；
3)升温溶清温度为50～55℃；降温析晶的温度为30～32℃。
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